Alimta (pémétrexed)

Ce médicament doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

• Pemetrexed en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

• Pemetrexed en monothérapie

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

• Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pemetrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les sept jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pemetrexed.

• Surveillance

Avant chaque administration de pemetrexed, une numération formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes et du nombre de leucocytes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100000 cellules/mm3. La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min. Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate transaminase (ASAT ou SGOT) et d'alanine transaminase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à trois fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à cinq fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

• Ajustements de la dose

Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observées au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations données ci-dessous, qui concernent ce médicament utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

-> Modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques

• Au nadir : PNN < 500/mm3 et plaquettes > ou = 50000/mm3 : 75% de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

• Au nadir : plaquettes < 50000/mm3 quel que soit le taux de PNN : 75% de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

• Au nadir : plaquettes < 50000/mm3 avec saignement (a), quel que soit le taux de PNN : 50% de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

(a) Ces critères répondent à la définition des saignements > ou = Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques > ou = grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par pemetrexed doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations ci-dessous.

-> Modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques (a, b)

• Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté mucite : . Dose de pemetrexed (mg/m2) : 75 % de la dose précédente . Dose de cisplatine (mg/m2) : 75 % de la dose précédente

• Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4 : . Dose de pemetrexed (mg/m2) : 75 % de la dose précédente . Dose de cisplatine (mg/m2) : 75 % de la dose précédente

• Mucite de grade 3 ou 4 : . Dose de pemetrexed (mg/m2) : 50 % de la dose précédente . Dose de cisplatine (mg/m2) : 100 % de la dose précédente

(a) Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998) (b) A l'exclusion d'une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de pemetrexed et de cisplatine comme précisé ci-dessous. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

-> Modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité

• Grade CTC (a) : 0 - 1 . Dose de pemetrexed (mg/m2) : 100 % de la dose précédente . Dose de cisplatine (mg/m2) : 100 % de la dose précédente

• Grade CTC (a) : 2 . Dose de pemetrexed (mg/m2) : 100 % de la dose précédente . Dose de cisplatine (mg/m2) : 50 % de la dose précédente

(a) Critères Communs de Toxicité (CTC) (v2.0 ; NCI 1998)

Le traitement par le pemetrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

• Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

• Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

• Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)

Le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était > ou = 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation du pemetrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

• Insuffisants hépatiques

Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).