Orphacol (acide cholique)

Le traitement doit être instauré et surveillé par un hépatologue expérimenté ou un hépatologue pédiatre dans le cas de patients pédiatriques.

En cas d'absence persistante de réponse thérapeutique à la monothérapie par l'acide cholique, d'autres options de traitement doivent être envisagées (Cf. rubrique "Mise en garde spéciales et précaution d'emploi"). Les patients doivent être suivis comme suit : tous les 3 mois pendant la première année, tous les 6 mois pendant les trois ans qui suivent et annuellement par la suite (voir ci-dessous).

• Posologie

La dose doit être ajustée pour chaque patient dans un service spécialisé en fonction des profils chromatographiques des acides biliaires sanguins et/ou urinaires.

• Déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase La dose quotidienne se situe entre 5 et 15 mg/kg chez les nourrissons, les enfants, les adolescents. Dans tous les groupes d'âge, la dose minimale est de 50 mg et la dose est ajustée par paliers de 50 mg.

• Déficit en delta 4-3-oxostéroide-5 bêta-réductase La dose quotidienne se situe entre 5 et 15 mg/kg chez les nourrissons, les enfants, les adolescents. Dans tous les groupes d'âge, la dose minimale est de 50 mg et la dose est ajustée par paliers de 50 mg.

La dose quotidienne peut être divisée si elle comprend plus d'une gélule, afin de mimer la production continue d'acide cholique dans l'organisme et de réduire le nombre de gélules à prendre à chaque administration. Pendant l'instauration du traitement et l'ajustement de la dose, les taux sériques et/ou urinaires d'acides biliaires doivent être surveillés intensivement (au moins tous les trois mois pendant la première année de traitement, tous les six mois pendant la seconde année), en utilisant la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CG-SM) ou une technique équivalente couplée à la spectrométrie de masse. Les concentrations des métabolites anormaux des acides biliaires synthétisés dans le déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase (acides 3 bêta, 7 alpha-dihydroxy- et 3 bêta, 7 alpha, 12 alpha-trihydroxy-5-cholénoïques) ou dans le déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase (acides 3-oxo-7 alpha-hydroxy- et 3-oxo-7 alpha, l2 alpha-dihydroxy-4-cholénoïques) doivent être déterminées. À chaque examen, il convient d'évaluer la nécessité d'un ajustement de la dose et de choisir la dose la plus faible d'acide cholique qui réduit efficacement les métabolites des acides biliaires jusqu'à un taux le plus proche possible de zéro.

Les patients qui ont été traités auparavant par d'autres acides biliaires ou d'autres préparations d'acide cholique doivent être étroitement surveillés de la même manière que pendant l'instauration du traitement par ce médicament. La dose doit être ajustée en conséquence, comme décrit ci-dessus.

Les paramètres hépatiques doivent également être surveillés, de préférence plus souvent que les taux sériques et/ou urinaires d'acides biliaires. Une augmentation simultanée de la gamma glutamyltransférase sérique (GGT), de l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou des acides biliaires sériques au-delà des taux normaux peut indiquer un surdosage. Des augmentations transitoires des transaminases lors de l'instauration du traitement par l'acide cholique ont été observées et n'indiquent pas de nécessité de réduire la dose, si le taux de GGT n'est pas augmenté et si les taux sériques d'acides biliaires chutent ou se situent dans l'intervalle normal.

Après la phase d'instauration, les acides biliaires sériques et/ou urinaires (à l'aide de la technique de spectrométrie de masse) et les paramètres hépatiques doivent être déterminés au moins une fois par an et la dose ajustée en conséquence. Des analyses complémentaires ou plus fréquentes doivent être réalisées pour surveiller le traitement pendant les périodes de croissance rapide, une maladie concomitante et la grossesse (Cf. rubrique "Fecondité, grossesse et allaitement" ).

• Populations spéciales

• Insuffisance rénale Aucune donnée n'est disponible pour les patients insuffisants rénaux. La dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement.

• Insuffisance hépatique Des données limitées sont disponibles pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique mineure à sévère liée à un déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase ou à un déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase. Les patients sont susceptibles de présenter un certain degré d'insuffisance hépatique au moment du diagnostic, qui s'améliore sous traitement par l'acide cholique. La dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement. Il n'y a aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cause autre qu'un déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase ou un déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase et aucune recommandation de dose ne peut être formulée. Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés.

• Hypertriglycéridémie familiale Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie familiale nouvellement diagnostiquée ou des antécédents familiaux de cette maladie, l'absorption intestinale de l'acide cholique est susceptible d'être faible. La dose d'acide cholique chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie familiale devra être déterminée et ajustée comme décrit, mais une dose élevée, notamment supérieure à la limite de 500 mg par jour chez les patients adultes, peut s'avérer nécessaire et sans danger.

• Population pédiatrique

Le traitement par l'acide cholique est utilisé chez les nourrissons à partir de l'âge d'un mois, ainsi que chez les enfants et les adolescents. Les recommandations de doses traduisent l'utilisation dans cette population. La dose quotidienne chez les nourrissons âgés de un mois à deux ans et chez les enfants et les adolescents se situe entre 5 et 15 mg/kg et doit être ajustée individuellement pour chaque patient.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un hépatologue expérimenté ou un hépatologue pédiatre dans le cas de patients pédiatriques.

En cas d'absence persistante de réponse thérapeutique à la monothérapie par l'acide cholique, d'autres options de traitement doivent être envisagées (Cf. rubrique "Mise en garde spéciales et précaution d'emploi"). Les patients doivent être suivis comme suit : tous les 3 mois pendant la première année, tous les 6 mois pendant les trois ans qui suivent et annuellement par la suite (voir ci-dessous).

• Posologie

La dose doit être ajustée pour chaque patient dans un service spécialisé en fonction des profils chromatographiques des acides biliaires sanguins et/ou urinaires.

• Déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase La dose quotidienne se situe entre 5 et 15 mg/kg chez les nourrissons, les enfants, les adolescents. Dans tous les groupes d'âge, la dose minimale est de 50 mg et la dose est ajustée par paliers de 50 mg. Chez les adultes, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 500 mg.

• Déficit en delta 4-3-oxostéroide-5 bêta-réductase La dose quotidienne se situe entre 5 et 15 mg/kg chez les nourrissons, les enfants, les adolescents. Dans tous les groupes d'âge, la dose minimale est de 50 mg et la dose est ajustée par paliers de 50 mg. Chez les adultes, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 500 mg.

La dose quotidienne peut être divisée si elle comprend plus d'une gélule, afin de mimer la production continue d'acide cholique dans l'organisme et de réduire le nombre de gélules à prendre à chaque administration. Pendant l'instauration du traitement et l'ajustement de la dose, les taux sériques et/ou urinaires d'acides biliaires doivent être surveillés intensivement (au moins tous les trois mois pendant la première année de traitement, tous les six mois pendant la seconde année), en utilisant la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CG-SM) ou une technique équivalente couplée à la spectrométrie de masse. Les concentrations des métabolites anormaux des acides biliaires synthétisés dans le déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase (acides 3 bêta, 7 alpha-dihydroxy- et 3 bêta, 7 alpha, 12 alpha-trihydroxy-5-cholénoïques) ou dans le déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase (acides 3-oxo-7 alpha-hydroxy- et 3-oxo-7 alpha, l2 alpha-dihydroxy-4-cholénoïques) doivent être déterminées. À chaque examen, il convient d'évaluer la nécessité d'un ajustement de la dose et de choisir la dose la plus faible d'acide cholique qui réduit efficacement les métabolites des acides biliaires jusqu'à un taux le plus proche possible de zéro.

Les patients qui ont été traités auparavant par d'autres acides biliaires ou d'autres préparations d'acide cholique doivent être étroitement surveillés de la même manière que pendant l'instauration du traitement par ce médicament. La dose doit être ajustée en conséquence, comme décrit ci-dessus.

Les paramètres hépatiques doivent également être surveillés, de préférence plus souvent que les taux sériques et/ou urinaires d'acides biliaires. Une augmentation simultanée de la gamma glutamyltransférase sérique (GGT), de l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou des acides biliaires sériques au-delà des taux normaux peut indiquer un surdosage. Des augmentations transitoires des transaminases lors de l'instauration du traitement par l'acide cholique ont été observées et n'indiquent pas de nécessité de réduire la dose, si le taux de GGT n'est pas augmenté et si les taux sériques d'acides biliaires chutent ou se situent dans l'intervalle normal.

Après la phase d'instauration, les acides biliaires sériques et/ou urinaires (à l'aide de la technique de spectrométrie de masse) et les paramètres hépatiques doivent être déterminés au moins une fois par an et la dose ajustée en conséquence. Des analyses complémentaires ou plus fréquentes doivent être réalisées pour surveiller le traitement pendant les périodes de croissance rapide, une maladie concomitante et la grossesse (Cf. rubrique "Fecondité, grossesse et allaitement" ).

• Populations spéciales

• Population des personnes âgées (> ou = 65 ans) Il n'y a aucune expérience chez les personnes âgées. La dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement.

• Insuffisance rénale Aucune donnée n'est disponible pour les patients insuffisants rénaux. La dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement.

• Insuffisance hépatique Des données limitées sont disponibles pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique mineure à sévère liée à un déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase ou à un déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase. Les patients sont susceptibles de présenter un certain degré d'insuffisance hépatique au moment du diagnostic, qui s'améliore sous traitement par l'acide cholique. La dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement. Il n'y a aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cause autre qu'un déficit en 3 bêta-hydroxy-delta 5-C27-stéroïde oxydoréductase ou un déficit en delta 4-3-oxostéroïde-5 bêta-réductase et aucune recommandation de dose ne peut être formulée. Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés.

• Hypertriglycéridémie familiale Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie familiale nouvellement diagnostiquée ou des antécédents familiaux de cette maladie, l'absorption intestinale de l'acide cholique est susceptible d'être faible. La dose d'acide cholique chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie familiale devra être déterminée et ajustée comme décrit, mais une dose élevée, notamment supérieure à la limite de 500 mg par jour chez les patients adultes, peut s'avérer nécessaire et sans danger.