Farydak (panobinostat)

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Informations générales

Illustration indications

Indications - Quand utiliser farydak ?

  • Polychimiotherapie

  • Traitement de troisieme intention

  • Associer a d'autres therapeutiques

  • Dans les formes refractaires

  • Chez l'adulte

  • En cas de rechute

Illustration consindications

Quelles sont les contre-indications de farydak ?

  • Adulte jeune (15-17 ans)

  • Allaitement

  • Enfant

  • Hypersensibilite

    • Hypersensibilite a l'un des excipients
    • Hypersensibilite croisee
    • Hypersensibilite panobinostat
    • Hypersensibilite propyleneglycol derives
  • Infection

    • Infection severe
  • Insuffisance hepatique

    • Insuffisance hepatique severe maladie
  • Nourrisson

  • Nouveau-ne

  • Grossesse

  • Angor

    • Angor instable
  • Arythmie cardiaque

    • Espace qt allonge
    • Espace qt allonge antecedent familial
  • Atteinte cardiovasculaire

    • Atteinte cardiovasculaire non controlee
  • Autre traitement en cours

    • Trt par anticoagulant
    • Trt par carbamazepine
    • Trt par inducteur puissant du cyp3a4
    • Trt par inhibiteur puissant du cyp3a4
    • Trt par laxatif
    • Trt par med augmentant intervalle qt
    • Trt par millepertuis
    • Trt par phenobarbital
    • Trt par phenytoine
    • Trt par rifabutine
    • Trt par rifampicine
  • Bradycardie

    • Bradycardie severe
  • Dialyse

  • Diarrhee

  • Douleur

    • Douleur abdominale
  • Femme en age de procreer

  • Homme

  • Infarctus du myocarde

    • Infarctus du myocarde recent
  • Infection

    • Infection benigne
  • Insuffisance cardiaque

    • Insuff cardiaque congestive
  • Insuffisance hepatique

    • Insuffisance hepatique legere maladie
    • Insuffisance hepatique moderee maladie
  • Insuffisance renale chronique

    • Insuffisance renale au stade terminal
  • Interaction d'origine alimentaire

    • Apport de millepertuis
  • Quel que soit le terrain

  • Sujet age

    • Sujet age de moins de 75 ans
    • Sujet age de plus de 75 ans
  • Thrombopenie

    • Thrombopenie severe
  • Trouble de l'hemostase

  • Trouble de la coagulation

  • Angor

    • Angor instable
  • Arythmie cardiaque

    • Espace qt allonge
    • Espace qt allonge antecedent familial
  • Atteinte cardiovasculaire

    • Atteinte cardiovasculaire non controlee
  • Autre traitement en cours

    • Trt par anticoagulant
    • Trt par carbamazepine
    • Trt par inducteur puissant du cyp3a4
    • Trt par inhibiteur puissant du cyp3a4
    • Trt par laxatif
    • Trt par med augmentant intervalle qt
    • Trt par millepertuis
    • Trt par phenobarbital
    • Trt par phenytoine
    • Trt par rifabutine
    • Trt par rifampicine
  • Bradycardie

    • Bradycardie severe
  • Dialyse

  • Diarrhee

  • Douleur

    • Douleur abdominale
  • Femme en age de procreer

  • Homme

  • Infarctus du myocarde

    • Infarctus du myocarde recent
  • Infection

    • Infection benigne
  • Insuffisance cardiaque

    • Insuff cardiaque congestive
  • Insuffisance hepatique

    • Insuffisance hepatique legere maladie
    • Insuffisance hepatique moderee maladie
  • Insuffisance renale chronique

    • Insuffisance renale au stade terminal
  • Interaction d'origine alimentaire

    • Apport de millepertuis
  • Quel que soit le terrain

  • Sujet age

    • Sujet age de moins de 75 ans
    • Sujet age de plus de 75 ans
  • Thrombopenie

    • Thrombopenie severe
  • Trouble de l'hemostase

  • Trouble de la coagulation

Illustration side-effect

Quels sont les effets indésirables de farydak ?

MINEUR(S)
  • alat modification
  • amaigrissement
  • anemie
  • anorexie
  • appetit perte
  • arthrite
  • arythmie
  • asat modification
  • asthenie
  • atteinte hepatique
  • atteinte renale
  • bilirubine modification
  • bradycardie
  • candidose
  • cardiomyopathie
  • cellulite
  • cephalee
  • cheilite
  • colite
  • deshydratation
  • diarrhee
  • distension abdominale
  • douleur abdominale
  • dysgueusie
  • dyspepsie
  • dyspnee
  • electrocardiogramme modification
  • enterite
  • epistaxis
  • eruption cutanee
  • erytheme
  • fibrillation auriculaire
  • fievre
  • flatulence meteorisme
  • frisson
  • gastralgie
  • gastrite
  • hematemese
  • hematome
  • hematurie
  • hemoptysie
  • hemorragie cerebrale
  • hemorragie digestive
  • hemorragie intrapulmonaire
  • hemorragie oculaire
  • hepatite
  • hypercreatininemie
  • hyperglycemie
  • hypertension arterielle
  • hyperuremie hyperazotemie
  • hyperuricemie
  • hypocalcemie
  • hypokaliemie
  • hypomagnesemie
  • hyponatremie
  • hypophosphoremie hypophosphatemie
  • hypotension arterielle
  • hypotension arterielle orthostatique
  • hypothyroidie
  • incontinence urinaire
  • infarctus du myocarde
  • infection a herpes virus
  • infection bacterienne
  • infection des voies respiratoires
  • infection fongique mycose
  • infection pulmonaire
  • infection urinaire
  • infection virale
  • insomnie
  • insuffisance renale chronique
  • insuffisance respiratoire
  • ischemie myocardique
  • leucopenie
  • lymphopenie
  • malaise lipothymie
  • nausee vomissement
  • neutropenie
  • oedeme peripherique
  • otite
  • palpitations
  • pancytopenie
  • petechies
  • phosphatase alcaline modification
  • pneumonie
  • rales bronchiques
  • respiration trouble
  • retention hydrique
  • saignement hemorragie
  • secheresse buccale
  • sepsis choc septique
  • sifflement pulmonaire
  • syncope
  • tachycardie
  • thrombocytopenie
  • toux
  • tremblement
  • trouble cutaneo muqueux
  • vertige etourdissement
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Liste des présentations disponibles

  • Illustration de la forme galénique

    FARYDAK 15 mg, gélule

    1 plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène aluminium de 6 gélule(s)

    • REMBOURSABLE :
    • PRIX :
  • Illustration de la forme galénique

    FARYDAK 10 mg, gélule

    1 plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène aluminium de 6 gélule(s)

    • REMBOURSABLE :
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  • Illustration de la forme galénique

    FARYDAK 20 mg, gélule

    1 plaquette(s) PVC polychlortrifluoroéthylène aluminium de 6 gélule(s)

    • REMBOURSABLE :
    • PRIX :
    Illustration posology

    Quelle est la posologie de farydak ?

    Le traitement par panobinostat doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

    • Posologie

    La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

    Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d'association, afin de déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.

    La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.

    -> Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

    Cycles 1 à 8 (cycles de 3 semaines)

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 ; 4 . Semaine 2 - Jours : 8; 11 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 ; 4 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 ; 11 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)

    Cycles 9 à 16

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 . Semaine 2 - Jours : 8 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 . Semaine 3 : Période de repos

    • Surveillance recommandée
    • Numérations sanguines Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l'initiation du traitement par panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être > ou = 100 x 10 puissance 9/l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) doit être > ou = 1,0 x 10 puissance 9/l. La numération-formule sanguine complète doit être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), notamment afin de détecter une thrombopénie (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Avant le début de tout cycle de traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être au moins > ou = 100 x 10 puissance 9/l (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Des numérations additionnelles de la formule sanguine doivent être envisagées pendant la "période de repos" - par exemple aux jours 15 et/ou 18, particulièrement chez les patients > ou = 65 ans et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 x10 puissance 9/l avant le début du traitement.

    • ECG Le panobinostat peut augmenter l'intervalle QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un ECG doit donc être effectué avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L'intervalle QTcF doit être < 480 msec avant l'initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique relative aux adaptations posologiques et la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Électrolytes sanguins Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau clinique l'indique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction hépatique La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction thyroïdienne Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l'étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.

    • Adaptations posologiques

    Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la tolérance individuelle. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.

    Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg (c'est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

    • Thrombopénie

    Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)" et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)"). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement l'administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter aux recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie). Chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l (compliqué de saignements) ou <25 x 10 puissance 9/l, le traitement par panobistat doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu'à un taux > ou = 50 x 10 puisssance 9/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau clinique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et aux Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie).

    Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie

    Grade de thrombopénie le jour du traitement

    • Grade 3 - Plaquettes <50 x 10 puissance 9/l avec saignements . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Grade 3 - Grade 4 - Plaquettes <25 x 10 puissance 9/l . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Toxicité gastro-intestinale

    La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans les recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 2 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à la même dose .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure ou passer à une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 3 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1: Reprendre à une dose inférieure ou à la même dose mais avec une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 4 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Arrêter définitivement .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : - .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Arrêter définitivement .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : -

    Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d'apparition de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).

    En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure lors du retour à un grade 1.

    Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l'avis du médecin et conformément aux pratiques médicales locales (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Neutropénie

    En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont fournies dans les recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 10 puissance 9/l) . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 10 puissance 9/l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 10 puissance 9/l et fièvre > ou = 38,5°C . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l'administration de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou malgré l'instauration d'un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires sévères.

    • Allongement de l'intervalle QTc

    En cas d'intervalle QT long avant l'initiation du panobinostat (QTcF > ou = 480 msec avant le début du traitement), l'initiation du traitement doit être retardée jusqu'à ce que l'intervalle QTcF moyen prédose soit revenu à < 480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium, magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par panobinostat (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). En cas d'allongement de l'intervalle QT au cours du traitement : . La dose doit être omise, si QTcF est > ou = 480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale. . Si l'allongement de l'intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d'allongement récurrent de l'intervalle QT. . Si l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté. . Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par panobinostat doit être arrêté définitivement.

    • Autres effets indésirables

    Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu'une thrombopénie, une toxicité gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l'intervalle QTc, les recommandations sont les suivantes :

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou 4 : omettre la dose jusqu'au retour à un grade CTC < ou = 1 et reprendre le traitement à une dose inférieure.

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose peut être envisagée une fois que l'événement indésirable est revenu à un grade CTC <1.

    • Populations particulières
    • Patients insuffisants rénaux L'exposition plasmatique au panobinostat n'est pas modifiée chez les patients atteints d'un cancer ayant une insuffisance rénale légère à sévère. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale. Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou chez les patients dialysés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
    • Population âgée

    Chez les patients de plus de 65 ans, la fréquence de certains événements indésirables et des arrêts du traitement dus à des événements indésirables étaient plus élevés. Il est recommandé de surveiller les patients âgés de plus de 65 ans plus fréquemment, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

    • Population pédiatrique

    Il n'existe pas d'utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans l'indication myélome multiple (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

    • Inhibiteurs puissants du CYP3A4

    Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (Cf. rubrique "Interactions"). Si un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.

    Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d'effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqués (Cf. rubrique "Interactions").

    Le traitement par panobinostat doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

    • Posologie

    La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

    Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d'association, afin de déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.

    La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.

    -> Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

    Cycles 1 à 8 (cycles de 3 semaines)

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 ; 4 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 11 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 ; 4 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 ; 11 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)

    Cycles 9 à 16

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 . Semaine 2 - Jours : 8 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 . Semaine 3 : Période de repos

    • Surveillance recommandée
    • Numérations sanguines Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l'initiation du traitement par panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être > ou = 100 x 10 puissance 9/l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) doit être > ou = 1,0 x 10 puissance 9/l. La numération-formule sanguine complète doit être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), notamment afin de détecter une thrombopénie (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Avant le début de tout cycle de traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être au moins > ou = 100 x 10 puissance 9/l (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Des numérations additionnelles de la formule sanguine doivent être envisagées pendant la "période de repos" - par exemple aux jours 15 et/ou 18, particulièrement chez les patients > ou = 65 ans et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 x10 puissance 9/l avant le début du traitement.

    • ECG Le panobinostat peut augmenter l'intervalle QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un ECG doit donc être effectué avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L'intervalle QTcF doit être < 480 msec avant l'initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique relative aux adaptations posologiques et la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Électrolytes sanguins Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau clinique l'indique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction hépatique La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction thyroïdienne Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l'étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.

    • Adaptations posologiques

    Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la tolérance individuelle. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.

    Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg (c'est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

    • Thrombopénie

    Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)" et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)"). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement l'administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter aux recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie). Chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l (compliqué de saignements) ou <25 x 10 puissance 9/l, le traitement par panobistat doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu'à un taux > ou = 50 x 10 puisssance 9/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau clinique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et aux Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie).

    Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie

    Grade de thrombopénie le jour du traitement

    • Grade 3 - Plaquettes <50 x 10 puissance 9/l avec saignements . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Grade 3 - Grade 4 - Plaquettes <25 x 10 puissance 9/l . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Toxicité gastro-intestinale

    La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans les recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 2 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à la même dose .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure ou passer à une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 3 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1: Reprendre à une dose inférieure ou à la même dose mais avec une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 4 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Arrêter définitivement .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : - .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Arrêter définitivement .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : -

    Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d'apparition de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).

    En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure lors du retour à un grade 1.

    Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l'avis du médecin et conformément aux pratiques médicales locales (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Neutropénie

    En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont fournies dans les recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 10 puissance 9/l) . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 10 puissance 9/l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 10 puissance 9/l et fièvre > ou = 38,5°C . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l'administration de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou malgré l'instauration d'un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires sévères.

    • Allongement de l'intervalle QTc

    En cas d'intervalle QT long avant l'initiation du panobinostat (QTcF > ou = 480 msec avant le début du traitement), l'initiation du traitement doit être retardée jusqu'à ce que l'intervalle QTcF moyen prédose soit revenu à < 480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium, magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par panobinostat (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). En cas d'allongement de l'intervalle QT au cours du traitement : . La dose doit être omise, si QTcF est > ou = 480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale. . Si l'allongement de l'intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d'allongement récurrent de l'intervalle QT. . Si l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté. . Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par panobinostat doit être arrêté définitivement.

    • Autres effets indésirables

    Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu'une thrombopénie, une toxicité gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l'intervalle QTc, les recommandations sont les suivantes :

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou 4 : omettre la dose jusqu'au retour à un grade CTC < ou = 1 et reprendre le traitement à une dose inférieure.

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose peut être envisagée une fois que l'événement indésirable est revenu à un grade CTC <1.

    • Populations particulières
    • Patients insuffisants hépatiques Une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer et ayant une insuffisance hépatique a montré une augmentation de l'exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % (facteur 1,4) et 105 % (facteur 2) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 15 mg à 20 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. La fréquence de surveillance de ces patients doit être augmentée durant le traitement par panobinostat, en particulier pendant la phase d'augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et aux recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique).

    Recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : < ou = 1,0 x LSN . Taux d'ASAT : >LSN . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : >1,0 x LSN et < ou = 1,5 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Modérée . Taux de bilirubine : >1,5 x LSN et < ou = 3,0 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 10 mg lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 15 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg/m2 lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 1,0 mg/m2 ou une nouvelle réduction à 0,5 mg/m2 au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.

    ASAT = aspartate aminotransférase LSN = limite supérieure de la normale (*) Selon la classification NCI-CTEP

    • Population âgée

    Chez les patients de plus de 65 ans, la fréquence de certains événements indésirables et des arrêts du traitement dus à des événements indésirables étaient plus élevés. Il est recommandé de surveiller les patients âgés de plus de 65 ans plus fréquemment, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

    Chez les patients âgés de >75 ans, selon l'état de santé général du patient et de ses pathologies concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d'administration des différents composants du traitement d'association peut être envisagée. Le panobinostat peut être démarré à une dose de 15 mg et, s'il est bien toléré lors du premier cycle, la dose de panobinostat peut être augmentée à 20 mg au second cycle. Le bortézomib peut être démarré à 1,3 mg/m2 une fois par semaine aux jours 1 et 8, et la dexaméthasone à 20 mg aux jours 1 et 8.

    • Population pédiatrique

    Il n'existe pas d'utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans l'indication myélome multiple (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

    • Inhibiteurs puissants du CYP3A4

    Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (Cf. rubrique "Interactions"). Si un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.

    Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d'effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqués (Cf. rubrique "Interactions").

    Le traitement par panobinostat doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

    • Posologie

    La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

    Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d'association, afin de déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.

    La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.

    -> Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

    Cycles 1 à 8 (cycles de 3 semaines)

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 ; 4 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 11 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 ; 4 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 ; 11 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)

    Cycles 9 à 16

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 . Semaine 2 - Jours : 8 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 . Semaine 3 : Période de repos

    • Surveillance recommandée
    • Numérations sanguines Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l'initiation du traitement par panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être > ou = 100 x 10 puissance 9/l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) doit être > ou = 1,0 x 10 puissance 9/l. La numération-formule sanguine complète doit être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), notamment afin de détecter une thrombopénie (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Avant le début de tout cycle de traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être au moins > ou = 100 x 10 puissance 9/l (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Des numérations additionnelles de la formule sanguine doivent être envisagées pendant la "période de repos" - par exemple aux jours 15 et/ou 18, particulièrement chez les patients > ou = 65 ans et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 x10 puissance 9/l avant le début du traitement.

    • ECG Le panobinostat peut augmenter l'intervalle QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un ECG doit donc être effectué avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L'intervalle QTcF doit être < 480 msec avant l'initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique relative aux adaptations posologiques et la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Électrolytes sanguins Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau clinique l'indique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction hépatique La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction thyroïdienne Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l'étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.

    • Adaptations posologiques

    Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la tolérance individuelle. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.

    Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg (c'est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

    • Thrombopénie

    Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)" et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)"). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement l'administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter aux recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie). Chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l (compliqué de saignements) ou <25 x 10 puissance 9/l, le traitement par panobistat doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu'à un taux > ou = 50 x 10 puisssance 9/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau clinique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et aux Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie).

    Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie

    Grade de thrombopénie le jour du traitement

    • Grade 3 - Plaquettes <50 x 10 puissance 9/l avec saignements . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Grade 3 - Grade 4 - Plaquettes <25 x 10 puissance 9/l . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Toxicité gastro-intestinale

    La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans les recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 2 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à la même dose .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure ou passer à une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 3 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1: Reprendre à une dose inférieure ou à la même dose mais avec une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 4 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Arrêter définitivement .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : - .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Arrêter définitivement .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : -

    Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d'apparition de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).

    En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure lors du retour à un grade 1.

    Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l'avis du médecin et conformément aux pratiques médicales locales (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Neutropénie

    En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont fournies dans les recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 10 puissance 9/l) . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 10 puissance 9/l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 10 puissance 9/l et fièvre > ou = 38,5°C . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l'administration de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou malgré l'instauration d'un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires sévères.

    • Allongement de l'intervalle QTc

    En cas d'intervalle QT long avant l'initiation du panobinostat (QTcF > ou = 480 msec avant le début du traitement), l'initiation du traitement doit être retardée jusqu'à ce que l'intervalle QTcF moyen prédose soit revenu à < 480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium, magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par panobinostat (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). En cas d'allongement de l'intervalle QT au cours du traitement : . La dose doit être omise, si QTcF est > ou = 480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale. . Si l'allongement de l'intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d'allongement récurrent de l'intervalle QT. . Si l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté. . Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par panobinostat doit être arrêté définitivement.

    • Autres effets indésirables

    Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu'une thrombopénie, une toxicité gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l'intervalle QTc, les recommandations sont les suivantes :

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou 4 : omettre la dose jusqu'au retour à un grade CTC < ou = 1 et reprendre le traitement à une dose inférieure.

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose peut être envisagée une fois que l'événement indésirable est revenu à un grade CTC <1.

    • Populations particulières
    • Patients insuffisants hépatiques Une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer et ayant une insuffisance hépatique a montré une augmentation de l'exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % (facteur 1,4) et 105 % (facteur 2) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 10 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. La fréquence de surveillance de ces patients doit être augmentée durant le traitement par panobinostat, en particulier pendant la phase d'augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et aux recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique).

    Recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : < ou = 1,0 x LSN . Taux d'ASAT : >LSN . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : >1,0 x LSN et < ou = 1,5 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Modérée . Taux de bilirubine : >1,5 x LSN et < ou = 3,0 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 10 mg lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 15 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg/m2 lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 1,0 mg/m2 ou une nouvelle réduction à 0,5 mg/m2 au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.

    ASAT = aspartate aminotransférase LSN = limite supérieure de la normale (*) Selon la classification NCI-CTEP

    • Population âgée

    Chez les patients de plus de 65 ans, la fréquence de certains événements indésirables et des arrêts du traitement dus à des événements indésirables étaient plus élevés. Il est recommandé de surveiller les patients âgés de plus de 65 ans plus fréquemment, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

    Chez les patients âgés de >75 ans, selon l'état de santé général du patient et de ses pathologies concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d'administration des différents composants du traitement d'association peut être envisagée. Le panobinostat peut être démarré à une dose de 15 mg et, s'il est bien toléré lors du premier cycle, la dose de panobinostat peut être augmentée à 20 mg au second cycle. Le bortézomib peut être démarré à 1,3 mg/m2 une fois par semaine aux jours 1 et 8, et la dexaméthasone à 20 mg aux jours 1 et 8.

    • Population pédiatrique

    Il n'existe pas d'utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans l'indication myélome multiple (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

    • Inhibiteurs puissants du CYP3A4

    Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (Cf. rubrique "Interactions"). Si un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.

    Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d'effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqués (Cf. rubrique "Interactions").

    Le traitement par panobinostat doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

    • Posologie

    La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

    Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d'association, afin de déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.

    La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.

    -> Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

    Cycles 1 à 8 (cycles de 3 semaines)

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 ; 4 . Semaine 2 - Jours : 8 ;11 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 ; 4 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 ; 11 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)

    Cycles 9 à 16

    • Panobinostat . Semaine 1 - Jours : 1 ; 3 ; 5 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 10 ; 12 . Semaine 3 : Période de repos

    • Bortézomib . Semaine 1 - Jours : 1 . Semaine 2 - Jours : 8 . Semaine 3 : Période de repos

    • Dexaméthasone . Semaine 1 - Jours : 1 ; 2 . Semaine 2 - Jours : 8 ; 9 . Semaine 3 : Période de repos

    • Surveillance recommandée
    • Numérations sanguines Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l'initiation du traitement par panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être > ou = 100 x 10 puissance 9/l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) doit être > ou = 1,0 x 10 puissance 9/l. La numération-formule sanguine complète doit être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), notamment afin de détecter une thrombopénie (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Avant le début de tout cycle de traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être au moins > ou = 100 x 10 puissance 9/l (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Des numérations additionnelles de la formule sanguine doivent être envisagées pendant la "période de repos" - par exemple aux jours 15 et/ou 18, particulièrement chez les patients > ou = 65 ans et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 x10 puissance 9/l avant le début du traitement.

    • ECG Le panobinostat peut augmenter l'intervalle QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Un ECG doit donc être effectué avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L'intervalle QTcF doit être < 480 msec avant l'initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique relative aux adaptations posologiques et la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Électrolytes sanguins Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau clinique l'indique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction hépatique La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Tests de la fonction thyroïdienne Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l'étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.

    • Adaptations posologiques

    Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la tolérance individuelle. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.

    Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg (c'est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

    • Thrombopénie

    Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c'est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)" et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, Cf. "Calendrier recommandé pour l'administration du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)"). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement l'administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter aux recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie). Chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l (compliqué de saignements) ou <25 x 10 puissance 9/l, le traitement par panobistat doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu'à un taux > ou = 50 x 10 puisssance 9/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau clinique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et aux Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie).

    Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie

    Grade de thrombopénie le jour du traitement

    • Grade 3 - Plaquettes <50 x 10 puissance 9/l avec saignements . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Grade 3 - Grade 4 - Plaquettes <25 x 10 puissance 9/l . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une thrombopénie de grade 2 (> ou = 50 x 10 puissance 9/l) .. 1 dose omise : Reprendre à la même dose .. Plus de 1 dose omise : Reprendre à une dose inférieure

    • Toxicité gastro-intestinale

    La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans les recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 2 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à la même dose .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure ou passer à une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 3 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : Reprendre à une dose inférieure .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1: Reprendre à une dose inférieure ou à la même dose mais avec une administration par semaine

    • Effet indésirable : Diarrhée . Grade le jour du traitement : Grade 4 malgré un médicament antidiarrhéique .. Modification de la dose initiale de panobinostat : Arrêter définitivement .. Dose de panobinostat lors du retour à un grade < ou = 1 : - .. Modification de la dose initiale de bortézomib : Arrêter définitivement .. Dose de bortézomib lors du retour à un grade < ou = 1 : -

    Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d'apparition de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).

    En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure lors du retour à un grade 1.

    Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l'avis du médecin et conformément aux pratiques médicales locales (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

    • Neutropénie

    En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont fournies dans les recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 10 puissance 9/l) . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    • Grade de neutropénie le jour du traitement : Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 10 puissance 9/l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 10 puissance 9/l et fièvre > ou = 38,5°C . Modification de la dose initiale de panobinostat : Omettre la dose . Dose de panobinostat lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5 - 1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre une dose inférieure . Modification de la dose initiale de bortézomib : Omettre la dose . Dose de bortézomib lors du retour à une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 puissance 9/l) : Reprendre à la même dose

    En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l'administration de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou malgré l'instauration d'un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires sévères.

    • Allongement de l'intervalle QTc

    En cas d'intervalle QT long avant l'initiation du panobinostat (QTcF > ou = 480 msec avant le début du traitement), l'initiation du traitement doit être retardée jusqu'à ce que l'intervalle QTcF moyen prédose soit revenu à < 480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium, magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par panobinostat (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). En cas d'allongement de l'intervalle QT au cours du traitement : . La dose doit être omise, si QTcF est > ou = 480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale. . Si l'allongement de l'intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d'allongement récurrent de l'intervalle QT. . Si l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté. . Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par panobinostat doit être arrêté définitivement.

    • Autres effets indésirables

    Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu'une thrombopénie, une toxicité gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l'intervalle QTc, les recommandations sont les suivantes :

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou 4 : omettre la dose jusqu'au retour à un grade CTC < ou = 1 et reprendre le traitement à une dose inférieure.

    En cas de réapparition d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose peut être envisagée une fois que l'événement indésirable est revenu à un grade CTC <1.

    • Populations particulières
    • Patients insuffisants rénaux L'exposition plasmatique au panobinostat n'est pas modifiée chez les patients atteints d'un cancer ayant une insuffisance rénale légère à sévère. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale. Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou chez les patients dialysés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

    • Patients insuffisants hépatiques Une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer et ayant une insuffisance hépatique a montré une augmentation de l'exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % (facteur 1,4) et 105 % (facteur 2) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 15 mg à 20 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent débuter le traitement par panobinostat à une dose réduite à 10 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. La fréquence de surveillance de ces patients doit être augmentée durant le traitement par panobinostat, en particulier pendant la phase d'augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et aux recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique).

    Recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : < ou = 1,0 x LSN . Taux d'ASAT : >LSN . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Légère . Taux de bilirubine : >1,0 x LSN et < ou = 1,5 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 20 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Aucune

    • Grade d'insuffisance hépatique (*) : Modérée . Taux de bilirubine : >1,5 x LSN et < ou = 3,0 x LSN . Taux d'ASAT : Quel qu'il soit . Modification de la dose initiale de panobinostat : Réduire la dose de panobinostat à 10 mg lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 15 mg au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient. . Modification de la dose initiale de bortézomib : Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg/m2 lors du premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu'à 1,0 mg/m2 ou une nouvelle réduction à 0,5 mg/m2 au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance du patient.

    ASAT = aspartate aminotransférase LSN = limite supérieure de la normale (*) Selon la classification NCI-CTEP

    • Population âgée

    Chez les patients âgés de >75 ans, selon l'état de santé général du patient et de ses pathologies concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d'administration des différents composants du traitement d'association peut être envisagée. Le panobinostat peut être démarré à une dose de 15 mg et, s'il est bien toléré lors du premier cycle, la dose de panobinostat peut être augmentée à 20 mg au second cycle. Le bortézomib peut être démarré à 1,3 mg/m2 une fois par semaine aux jours 1 et 8, et la dexaméthasone à 20 mg aux jours 1 et 8.

    • Population pédiatrique

    Il n'existe pas d'utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans l'indication myélome multiple (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

    • Inhibiteurs puissants du CYP3A4

    Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (Cf. rubrique "Interactions"). Si un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison du manque d'expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.

    Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d'effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqués (Cf. rubrique "Interactions").