Methotrexate (METHOTREXATE)

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Doses conventionnelles Dans le traitement du choriocarcinome placentaire, la posologie est de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Doses conventionnelles Dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Hautes doses L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

Dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant, le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Hautes doses Dans le traitement des ostéosarcomes : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en post-opératoire.

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Hautes doses Dans le traitement du lymphone malin non hodgkinien, le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intra-atérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs en fonction de leur localisation anatomique. La dose usuelle est de 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

• Voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

• Doses conventionnelles Dans le traitement des autres tumeurs solides (à l'exception du choriocarcinome placentaire), la posologie est de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

• Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Une administration unique par voie IM à la dose de 1 mg/kg. Une deuxième injection pourra être envisagée dans certaines conditions.

Pour les localisations interstitielles, cervicales ou sur cicatrice de césarienne, l'administration du MTX peut se faire également in situ en administration unique à la même dose de 1 mg/kg.

Après administration du traitement, la surveillance comprend un interrogatoire sur les symptômes cliniques et une surveillance hebdomadaire des taux plasmatiques d'hCG. Un examen clinique et une échographie peuvent être réalisés à tout moment en cas de survenue de signes fonctionnels faisant évoquer une complication hémorragique de la GEU. Une deuxième injection de MTX doit être envisagée si la décroissance du taux d'hCG Plasmatique à J7 n'est pas satisfaisante par rapport au taux initial (en pratique le taux d'hCG à J7 devrait être strictement inférieur au taux à J0 OU strictement inférieur à 85% du taux d'hCG à J4 si celuici est disponible).

La guérison correspond à l'obtention d'un taux plasmatique d'hCG non détectable. Celle-ci est généralement obtenue au bout d'un mois.

• MISES EN GARDE

La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement de maladies tumorales.

Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration de doses incorrectement calculées. Les professionnels de santé et les patients doivent être pleinement informés des effets toxiques.

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intrathécale. La posologie est généralement calculée par m2 de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (Cf. " Supplémentation par le folinate de calcium").

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuellement être décrite comme traitement standard. Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration. Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement conventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose et par voie intrathécale.

• Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m2 de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m2 de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

• Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m2 et 1000 mg/m2 de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m2 peuvent être utilisées. (Cf. "Supplémentation par le folinate de calcium").

• Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m2 de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. L'administration d'acide folinique doit commencer avec 10 à 15 mg (6 à 12 mg/m2) à administrer 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate (Référez-vous aux protocoles thérapeutiques, Cf. "Supplémentation par le folinate de calcium").

• Supplémentation par le folinate de calcium Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie et le mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement de supplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

• Adultes

• Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales se situent dans l'intervalle de 20 à 40 mg/m2 de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m2 une ou deux fois par semaine.

Autres exemples : · 3,3 mg/m2 en association à d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines ; · 2,5 mg/kg chaque semaine ; · Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m2 (en I.V. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines ; · 20 mg/m2 en association à d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

• Cancer du sein

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m2 par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 60 mg/m2, pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.

• Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate de calcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une association de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m2) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10 puissance -3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m2 pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate de calcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé en monothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

• Sujets âgés

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et de l'appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

• Patients avec atteinte de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

· Si la clairance de la créatinine (ml/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ; · Si la clairance de la créatinine (ml/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ; · Si la clairance de la créatinine (ml/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

• Patients avec atteinte de la fonction hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 micromol/l).

• Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").