Élexacaftor 50 mg + ivacaftor 37,5 mg + tezacaftor 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32
Mécanisme d'action
L'ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné de l'ELX, du TEZ et de l'IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.
Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée
La réponse de la protéine CFTR mutée à l'IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d'électrophysiologie en chambre d'Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L'IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.
Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l'augmentation nette d'au moins 10 % de l'activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu'il peut être raisonnablement attendu qu'elle soit prédictive d'une réponse clinique. Pour chaque mutation, l'amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu'observée in vitro n'est pas corrélée à l'amplitude de la réponse clinique.
Dans la mucoviscidose, la présence d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX
in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l'obtention d'une réponse clinique.
Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l'indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

Tableau 5 : Mutations du gène CFTR ayant été identifiées comme répondant à l'IVA/TEZ/ELX d'après les données cliniques et/ou les données in vitro
293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V	E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E	H620Q H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336K I336L I444S I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V	N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R	S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1 244V‡ S912T S945L*† S955P S977F S977F;R1 438W‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N
A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*†	G178R G194R G194V G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P	I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L	Q1313K Q1352H R31L R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270 N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q	S1255P T338I T351I T351S T351S;R8 51L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1 006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S

D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K		M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S	R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N	Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H
Certains patients sont porteurs de deux mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 5. Sous réserve qu'ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens ; mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu'ils répondent au traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l'appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les patients de même génotype. ⁎ Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. † Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. ‡ Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont observées indépendamment de la présence de mutations sur l'autre allèle. Les mutations non annotées sont mentionnées compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant une réponse positive évocatrice d'une possible réponse clinique.

Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l'IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l'IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)^*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.
Dans l'étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu'à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo était
de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001).
Dans l'étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
À des doses allant jusqu'à 2 fois la dose maximale recommandée d'ELX et jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d'IVA, il n'a pas été observé d'allongement de
l'intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.
Fréquence cardiaque
Dans l'étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par
l'IVA/TEZ/ELX.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation à fonction minimale (MF), d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L'étude 445-124 a été menée chez des patients porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles).
L'étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d'un site d'épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l'IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l'étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et
plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %).
L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA soit le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %).
L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l'IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l'IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de
4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à
113,5 %).
L'étude 445-106 était une étude en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 % (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %).
L'étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion :
9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP_2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l'ICP_2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg.
L'étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l'IVA/TEZ/ELX)

Tableau 6 : Mutations du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX éligibles dans l'étude 445-124
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l'âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion (n = 31) recevaient l'ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l'IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de l'inclusion recevaient l'ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l'IVA
150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l'inclusion recevaient l'ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l'IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à
108,7 %).
Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
L'étude CFD-016 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d'au moins une mutation répondant à l'IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l'IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %.
Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105).
Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116 et 445-124 étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert séparées.
Étude 445-102
Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique.
Un total de 18 patients recevant l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA avaient un VEMS initial < 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3).
Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.

Tableau 7 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse	Statistique	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 200
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -0,4 (0,5)	14,3 (12,7 ; 15,8) P < 0,0001 13,9 (0,6)
Principaux critères secondaires
Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -0,2 (0,6)	13,7 (12,0 ; 15,3) P < 0,0001 13,5 (0,6)
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale*	Nombre d'événements (taux d'événements annuel†) Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) Valeur de P	113 (0,98) S/O S/O	41 (0,37) 0,37 (0,25 ; 0,55) P < 0,0001
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES))	S/O S/O -0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4 ; -39,3) P < 0,0001 -42,2 (0,9)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0 ; -38,5) P < 0,0001 -41,2 (1,0)
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -2,7 (1,0)	20,2 (17,5 ; 23,0) P < 0,0001 17,5 (1,0)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -1,9 (1,1)	20,1 (16,9 ; 23,2) P < 0,0001 18,1 (1,1)
IMC initial (kg/m2)	Moyenne (ET)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)
Tableau 7 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse	Statistique	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 200
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m2)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,09 (0,07)	1,04 (0,85 ; 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. † Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-103
Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l'IVA, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique.
Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l'étude.
Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n'en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

Tableau 8 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-103)
Analyse*	Statistique	TEZ/IVA en association avec l'IVA N = 52	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 55
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,4 (0,9)	10,0 (7,4 ; 12,6) P < 0,0001 10,4 (0,9)
Principaux critères secondaires
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 1,7 (1,8)	-45,1 (-50,1 ; -40,1) P < 0,0001 -43,4 (1,7)
Tableau 8 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-103)
Analyse*	Statistique	TEZ/IVA en association avec l'IVA N = 52	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 55
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -1,4 (2,0)	17,4 (11,8 ; 23,0) P < 0,0001 16,0 (2,0)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-104
Dans l'étude 445-104, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF).
Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d'amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l'étude.

Tableau 9 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
Analyse*	Statistique	Groupe contrôle† N = 126	IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA N = 132
Critère principal
VEMS initial	Moyenne (ET)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (%)	Variation intragroupe (IC à 95 %) Valeur de P	0,2 (-0,7 ; 1,1) S/O	3,7 (2,8 ; 4,6) P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres critères secondaires
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	3,5 (2,2 ; 4,7) P < 0,0001
Taux de chlorures dans la sueur initial (mmol/l)	Moyenne (ET)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Variation intragroupe (IC à 95 %) Valeur de P	0,7 (-1,4 ; 2,8) S/O	-22,3 (-24,5 ; -20,2) P < 0,0001
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P	S/O S/O	-23,1 (-26,1 ; -20,1) P < 0,0001
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	Moyenne (ET)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 8 par rapport au score initial (points)	Variation intragroupe (IC à 95 %)	1,6 (-0,8 ; 4,1)	10,3 (8,0 ; 12,7)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 8 par rapport au score initial comparativement au groupe contrôle (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %)	S/O	8,7 (5,3 ; 12,1)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l'IVA. † Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-105
L'étude 445-105 était une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Des patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA.
Dans l'étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d'évaluation de l'efficacité concordant avec
celles observées chez les patients qui recevaient l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité est présentée dans le tableau 10.

Tableau 10 : Analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105)
Analyse	Statistique	À la semaine 192 de l'étude 445-105
		Placebo dans l'étude 445-102 N = 203	IVA/TEZ/EL X dans l'étude 445-102 N = 196	TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52	IVA/TEZ/EL X dans l'étude 445-103 N = 55
Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale* (%)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	136 15,3 (13,7 ; 16,8)	133 13,8 (12,3 ; 15,4)	32 10,9 (8,2 ; 13,6)	36 10,7 (8,1 ; 13,3)
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale* (mmol/l)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	133 -47,0 (-50,1 ; -43,9 )	128 -45,3 (-48,5 ; -42,2)	31 -48,2 (-55,8 ; -40,7 )	38 -48,2 (-55,1 ; -41,3)
Nombre d'exacerbations pulmonaires pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association†	Nombre d'événemen ts Taux annuel d'événemen ts estimé (IC à 95 %)	385 0,21 (0,17 ; 0,25)		71 0,18 (0,12 ; 0,25)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale* (kg/m2)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	144 1,81 (1,50 ; 2,12)	139 1,74 (1,43 ; 2,05)	32 1,72 (1,25 ; 2,19)	42 1,85 (1,41 ; 2,28)
Variation absolue du poids par rapport à la valeur initiale* (kg)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	144 6,6 (5,5 ; 7,6)	139 6,0 (4,9 ; 7,0)	32 6,1 (4,6 ; 7,6)	42 6,3 (4,9 ; 7,6)
Tableau 10 : Analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105)
Analyse	Statistique	À la semaine 192 de l'étude 445-105
		Placebo dans l'étude 445-102 N = 203	IVA/TEZ/EL X dans l'étude 445-102 N = 196	TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52	IVA/TEZ/EL X dans l'étude 445-103 N = 55
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R par rapport au score initial* (points)	n Moyenne des MC (IC à 95 %)	148 15,3 (12,3 ; 18,3)	147 18,3 (15,3 ; 21,3)	33 14,8 (9,7 ; 20,0)	42 17,6 (12,8 ; 22,4)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IMC = indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance. * Valeur initiale = valeur initiale dans l'étude principale. † Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe IVA/TEZ/ELX, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l'étude d'extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu'à la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 uniquement (N = 255).

Étude 445-124
La sécurité et l'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d'une mutation F508del mais porteurs d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124).
Dans l'étude 445-124, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d'exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires.

Tableau 11 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-124)
Analyse	Statistique	Placebo N = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Critère principal
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (%)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -0,4 (0,8)	9,2 (7,2 ; 11,3) P < 0,0001 8,9 (0,6)
Tableau 11 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-124)
Analyse	Statistique	Placebo N = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Critères secondaires
Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,5 (1,6)	-28,3 (-32,1 ; -24,5) P < 0,0001 -27,8 (1,1)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial (points)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O -2,0 (1,6)	19,5 (15,5 ; 23,5) P < 0,0001 17,5 (1,2)
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m2)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 0,35 (0,09)	0,47 (0,24 ; 0,69) P < 0,0001 0,81 (0,07)
Variation absolue du poids à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg)	Différence entre les traitements (IC à 95 %) Valeur de P Variation intragroupe (ES)	S/O S/O 1,2 (0,3)	1,3 (0,6 ; 1,9) P < 0,0001 2,4 (0,2)
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24	Rapport des taux (IC à 95 %) Valeur de P Nombre d'événements Taux d'événements annuel estimé	S/O S/O 40 0,63	0,28 (0,15 ; 0,51) P < 0,0001 21 0,17
IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IV : intraveineuse ; IVA : ivacaftor ; MS : moindres carrés ; n : taille du sous-groupe ; N : taille de l'échantillon total ; P : probabilité ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; TEZ : tezacaftor.

Étude CFD-016
L'étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l'IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant
≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l'exception du sous-groupe porteur de la mutation R74W. Ces sous-groupes non porteurs de la mutation F508del du gène CFTR sont indiqués en gras dans le tableau 5.
Population pédiatrique
Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
Étude 445-106
Dans l'étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et de l'efficacité.
Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.

Tableau 12 : Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (N = 66) (étude 445-106)
Analyse	Valeur initiale, moyenne (ET)	Variation absolue jusqu'à la semaine 12 Variation intragroupe (IC à 95 %)	Variation absolue jusqu'à la semaine 24 Variation intragroupe (IC à 95 %)*
VEMS (%)	n = 62 88,8 (17,7)	n = 59 9,6 (7,3 ; 11,9)	n = 59 10,2 (7,9 ; 12,6)
Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)	n = 65 80,3 (15,2)	n = 65 5,6 (2,9 ; 8,2)	n = 65 7,0 (4,7 ; 9,2)
Z-score de l'IMC pour l'âge	n = 66 -0,16 (0,74)	n = 58 0,22 (0,13 ; 0,30)†	n = 33 0,37 (0,26 ; 0,48)‡
Z-score du poids pour l'âge	n = 66 -0,22 (0,76)	n = 58 0,13 (0,07 ; 0,18)†	n = 33 0,25 (0,16 ; 0,33)‡
Z-score de la taille pour l'âge	n = 66 -0,11 (0,98)	n = 58 -0,03 (-0,06 ; 0,00)†	n = 33 -0,05 (-0,12 ; 0,01)‡
Nombre d'exacerbations pulmonaires††	S/O	S/O	n = 66 4 (0,12)§
ICP2,5	n = 53 9,77 (2,68)	n = 48 -1,83 (-2,18 ; -1,19)	n = 50 -1,71 (-2,11 ; -1,30)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire. * Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12. † Évaluation à la semaine 12. ‡ Évaluation à la semaine 24 †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires prédéfinis. § Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-107
L'étude 445-107 était une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de
192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l'étude 445-106. Les critères d'efficacité étaient évalués en tant que critères d'évaluation secondaires. L'analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l'ICP_2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l'étude 445-106.
Étude 445-116
Dans l'étude 445-116, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'ICP_2,5 (critère d'évaluation principal) jusqu'à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l'ICP_2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001).
Étude 445-124
Dans l'étude 445-124, la sécurité et l'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d'une mutation F508del. Une analyse post hoc de l'efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l'IVA/TEZ/ELX. Les
variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).