Élexacaftor 50 mg + ivacaftor 37,5 mg + tezacaftor 25 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La prescription de Kaftrio est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'au moins une mutation du gène <i>CFTR </i>répondant au traitement par l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor selon les données cliniques et/ou <i>in vitro </i>(voir rubrique 5.1). Kaftrio ne doit être utilisé que chez les patients ayant un diagnostic confirmé de mucoviscidose. Le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l'appréciation clinique.

Le nombre de patients porteurs de mutations non répertoriées dans le tableau 5 susceptibles de répondre au traitement par Kaftrio est limité. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Cela exclut les patients porteurs de deux mutations de classe I (non-sens-mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), qui, de ce fait, ne devraient pas répondre au traitement modulateur (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1).

Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases (voir rubrique 4.4).

Posologie

La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée conformément au tableau 1.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Tableau 1 : Recommandations posologiques pour les patients âgés de 6 ans et plus</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à &lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor <br/>75 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à &lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor <br/>150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor <br/>150 mg</td> </tr> </table>

Les doses du matin et du soir doivent être prises régulièrement à environ 12 heures d'intervalle avec un repas riche en graisses (voir Mode d'administration).

<i>Oubli d'une prise </i>

S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis :

• l'heure de prise de la dose du matin oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible et ne doit pas prendre la dose du soir. La dose du matin suivante doit être prise à l'heure habituelle ;

<b>OU </b>

• l'heure de prise de la dose du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose du matin suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Les doses du matin et du soir ne doivent pas être prises en même temps.

<i>Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A </i>

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine, vérapamil) ou avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite selon les recommandations conformément au tableau 2 ci-dessous (voir également

rubriques 4.4 et 4.5).

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Tableau 2 : Schéma posologique en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs </b><br/><b>modérés ou puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du </b><br/><b>CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à <br/>&lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>• Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin le <br/>premier jour. <br/>• Un comprimé d'ivacaftor 75 mg le <br/>lendemain matin. <br/>Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le <br/>soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin <br/>deux fois par semaine, à environ <br/>3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise de comprimé <br/>d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à <br/>&lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>• Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin le <br/>premier jour. <br/>• Un comprimé d'ivacaftor 150 mg le <br/>lendemain matin. <br/>Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le <br/>soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>deux fois par semaine, à environ <br/>3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise de comprimé <br/>d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>• Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin le <br/>premier jour. <br/>• Un comprimé d'ivacaftor 150 mg le <br/>lendemain matin. <br/>Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le <br/>soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>deux fois par semaine, à environ <br/>3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise de comprimé <br/>d'ivacaftor le soir.</td> </tr> </table>

Populations particulières

<i>Population âgée </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est à prévoir chez les patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Kaftrio ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3).

Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaftrio.

Aucune adaptation de la posologie n'est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) (voir tableau 2) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Tableau 3 : Recommandations en cas d'utilisation chez les patients âgés de 6 ans et plus </b><br/><b>présentant une insuffisance hépatique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Légère </b><br/><b>(Child-Pugh de </b><br/><b>classe A)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de </b><br/><b>classe B)<sup>*</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère </b><br/><b>(Child-Pugh </b><br/><b>de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à <br/>&lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas d'adaptation de <br/>la posologie.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Utilisation non recommandée</b>. <br/>Chez les patients présentant une <br/>insuffisance hépatique modérée, le <br/>traitement ne doit être envisagé <br/>qu'en cas de nécessité médicale <br/>absolue, et uniquement si les <br/>bénéfices escomptés prédominent <br/>sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, Kaftrio doit être <br/>utilisé avec précaution à une dose <br/>réduite, comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexa<br/>caftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le <br/>matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexa<br/>caftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le <br/>matin <br/>Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>La dose du soir d'ivacaftor <br/>comprimé ne doit pas être prise.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être <br/>utilisé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à <br/>&lt; 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas d'adaptation de <br/>la posologie.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Utilisation non recommandée</b>. <br/>Chez les patients présentant une <br/>insuffisance hépatique modérée, le <br/>traitement ne doit être envisagé <br/>qu'en cas de nécessité médicale <br/>absolue, et uniquement si les <br/>bénéfices escomptés prédominent <br/>sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, Kaftrio doit être <br/>utilisé avec précaution à une dose <br/>réduite, comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le <br/>matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le <br/>matin</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être <br/>utilisé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Tableau 3 : Recommandations en cas d'utilisation chez les patients âgés de 6 ans et plus </b><br/><b>présentant une insuffisance hépatique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Légère </b><br/><b>(Child-Pugh de </b><br/><b>classe A)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de </b><br/><b>classe B)<sup>*</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère </b><br/><b>(Child-Pugh </b><br/><b>de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>La dose du soir d'ivacaftor <br/>comprimé ne doit pas être prise.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pas d'adaptation de <br/>la posologie.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Utilisation non recommandée</b>. <br/>Chez les patients présentant une <br/>insuffisance hépatique modérée, le <br/>traitement ne doit être envisagé <br/>qu'en cas de nécessité médicale <br/>absolue, et uniquement si les <br/>bénéfices escomptés prédominent <br/>sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, Kaftrio doit être <br/>utilisé avec précaution à une dose <br/>réduite, comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le <br/>matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ <br/>elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le <br/>matin <br/>Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>La dose du soir d'ivacaftor <br/>comprimé ne doit pas être prise.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être <br/>utilisé.</td> </tr> </table>

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Kaftrio en association avec l'ivacaftor (IVA) n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale. Il convient de préciser aux patients qu'ils doivent avaler les comprimés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ou fractionnés dans la mesure où il n'existe pas actuellement de données cliniques documentant ces modalités d'emploi.

Kaftrio doit être pris avec un repas ou une collation riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui contiennent du beurre ou de l'huile ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir rubrique 5.2).

La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kaftrio (voir rubrique 4.5).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Insuffisance hépatique

interactions

Interactions

ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivacaftor par le jus de pamplemousse.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ELX, du TEZ ou de l'IVA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'IVA/TEZ/ELX pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent que l'ELX, le TEZ et l'IVA sont excrétés dans le lait maternel et ils ont été détectés dans le plasma de nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes traitées. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'IVA/TEZ/ELX chez les nouveau-nés/nourrissons. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'IVA/TEZ/ELX en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ELX, du TEZ et de l'IVA sur la fertilité humaine. Le TEZ n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, l'ELX et l'IVA ont eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32
Mécanisme d'action
L'ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné de l'ELX, du TEZ et de l'IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.
Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée
La réponse de la protéine CFTR mutée à l'IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d'électrophysiologie en chambre d'Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L'IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.
Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l'augmentation nette d'au moins 10 % de l'activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu'il peut être raisonnablement attendu qu'elle soit prédictive d'une réponse clinique. Pour chaque mutation, l'amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu'observée in vitro n'est pas corrélée à l'amplitude de la réponse clinique.
Dans la mucoviscidose, la présence d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX
in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l'obtention d'une réponse clinique.
Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l'indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.
Tableau 5 : Mutations du gène CFTR ayant été identifiées comme répondant à l'IVA/TEZ/ELX
d'après les données cliniques et/ou les données in vitro
293A→G
314del9
546insCTA
548insTAC
711+3A→G*
1140-1151dup
1461insGAT
1507_1515del9
2055del9
2183A→G
2789+5G→A*
2851A/G
3007del6
3132T→G
3141del9
3143del9
3272-26A→G*†
3331del6
3410T→C
3523A→G
3601A→C
3761T→G
3791C/T
3849+10kbC→T*†
3850G→A
3978G→C
A46D
A62P
A107G
A120T
A141D
A155P
A234D
A234V
A238V
E217G
E264V
E282D
E292K
E384K
E403D
E474K
E527G
E588V
E822K
E831X
E1104K
E1104V
E1126K
E1221V
E1228K
E1409K
E1433K
F87L
F191V
F200I
F311del
F311L
F312del
F433L
F508C;S1251 N
F508del*
F508del;R1438W
F575Y
F587I
F587L
F693L(TTG)
F932S
F1016S
F1052V
F1074L
F1078S
F1099L
F1107L
G27E
G27R
G126D
G178E
H620Q
H939R
H939R;H949L‡
H954P
H1054D
H1079P
H1085P
H1085R
H1375N
H1375P
I86M
I105N
I125T
I148L
I148N
I175V
I331N
I336K
I336L
I444S
I497S
I502T
I506L
I506V
I506V;D1168G
I521S
I530N
I556V
I586V
I601F
I618N
I618T
I980K
I1023R
I1139V
I1203V
N900K
N1088D
N1195T
N1303I
N1303K*
P5L
P67L*
P111L
P140S
P205S
P439S
P499A
P574H
P750L
P798S
P988R
P1013H
P1013L
P1021L
P1021T
P1372T
Q30P
Q98P
Q98R
Q151K
Q179K
Q237E
Q237H
Q237P
Q359K;T360K
Q359R
Q372H
Q493L
Q493R
Q552P
Q1012P
Q1209P
Q1291H
Q1291R
S50P
S108F
S158N
S182R
S308P
S341P
S364P
S434P
S492F
S519G
S531P
S549I
S549N
S549R*
S557F
S589I
S589N
S624R
S686Y
S737F
S821G
S898R
S912L
S912L;G1
244V
S912T
S945L*†
S955P
S977F
S977F;R1
438W
S1045Y
S1118F
S1159F
S1159P
S1188L
S1251N
A309D
A349V
A357T
A455E*†
A455V
A457T
A462P
A534E
A554E
A566D
A872E
A1006E
A1025D
A1067P
A1067T
A1067V
A1081V
A1087P
A1319E
A1374D
A1466S
C225R
C491R
C590Y
C866Y
c.1367_1369dupTTG
D58H
D58V
D110E
D110H
D110N
D192G
D192N
D373N
D426N
D443Y
D443Y;G576A;R668C
D529G
D565G
D567N
D579G
D614G
D651H
D651N
D806G
D924N
D979A
D979V
D985H
D985Y
D993A
D993G
D993Y
D1152A
D1152H*†
G178R
G194R
G194V
G213E
G213E;R668C
G213V
G226R
G239R
G253R
G314E
G314R
G424S
G437D
G461R
G461V
G463V
G480C
G480D
G480S
G500D
G545R
G551A
G551D*
G551R
G551S
G576A;R668C
G576A;S1359Y
G622D
G622V
G628A
G628R
G85E*†
G930E
G970D
G970S
G970V
G1047D
G1047R
G1061R
G1069R
G1123R
G1173S
G1237V
G1244E
G1244R
G1247R
G1249E
G1249R
G1265V
G1298V
G1349D
G149R;G576A;R668C
H139L
H139R
H146R
H199Q
H199Y
H609L
H620P
I1234L
I1234V
I1269N
I1366N
I1366T
K162E
K464E
K464N
K522E
K522Q
K951E
K1060T
L15P
L15P;L1253F
L32P
L88S
L102R;F1016S
L137P
L159S
L165S
L167R
L206W*†
L210P
L293P
L327P
L333F
L333H
L346P
L441P
L453S
L467F
L558F
L619S
L633P
L636P
L927P
L967F;L1096R
L973F
L1011S
L1065R
L1077P*†
L1227S
L1324P
L1335P
L1388P
L1480P
M150K
M150R
M152L
M152V
M265R
M348K
M394L
Q1313K
Q1352H
R31L
R74Q
R74Q;R297Q
R74Q;V201M;D1270N
R74W
R74W;D1270N
R74W;R1070W;D1270
N
R74W;S945L
R74W;V201M
R74W;V201M;D1270N
R74W;V201M;L997F
R75L
R75Q;L1065P
R75Q;N1088D
R75Q;S549N
R117C
R117C;G576A;R668C
R117G
R117H*
R117L
R117L;L997F
R117P
R248K
R258G
R297Q
R334L
R334Q
R334W
R347H*
R347L
R347P
R352Q
R352W
R516S
R553Q
R555G
R600S
R709Q
R751L
R792G
R792Q
R810G
R851L
R933G
R1048G
R1066C
R1066G
R1066H*†
R1070P
R1070Q
R1070W
R1162Q
S1255P
T338I
T351I
T351S
T351S;R8
51L
T388M
T465I
T501A
T582S
T908N
T990I
T1036N*
T1057R
T1086A
T1086I
T1246I
T1299I
T1299K
V11I
V93D
V201M
V232A
V232D
V317A
V322M
V392G
V456A
V456F
V520I
V562I;A1
006E
V562L
V591A
V603F
V920L
V920M
V1008D
V1010D
V1153E
V1240G
V1293G
V1293I
V1415F
W202C
W361R
W496R
W1098C
W1282G
W1282R
Y89C
Y109H
Y109N
Y122C
Y161C
Y161D
Y161S

D1270N*
D1270Y
D1312G
D1377H
D1445N
E56K
E60K
E92K
E116K
E116Q
E193K
M469V
M498I
M952I
M952T
M961L
M1101K*†
M1137R
M1137V
M1210K
N186K
N187K
N396Y
N418S
R1239S
R1283G
R1283M
R1283S
R1438W
S13F
S13P
S18I
S18N
Y301C
Y563N
Y913S
Y919C
Y1014C
Y1032C
Y1032N
Y1073C
Y1092H
Y1381H
Certains patients sont porteurs de deux mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans
le tableau 5. Sous réserve qu'ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens ; mutations
connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu'ils répondent au
traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le
médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels.
Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations
diagnostiques et suivant l'appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les
patients de même génotype. Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont
observées indépendamment de la présence de mutations sur l'autre allèle.
Les mutations non annotées sont mentionnées compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT,
montrant une réponse positive évocatrice d'une possible réponse clinique.

Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l'IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l'IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.
Dans l'étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu'à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA et le groupe placebo était
de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001).
Dans l'étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
À des doses allant jusqu'à 2 fois la dose maximale recommandée d'ELX et jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d'IVA, il n'a pas été observé d'allongement de
l'intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.
Fréquence cardiaque
Dans l'étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par
l'IVA/TEZ/ELX.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation à fonction minimale (MF), d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L'étude 445-124 a été menée chez des patients porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles).
L'étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d'un site d'épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l'IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l'étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et
plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %).
L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA soit le TEZ/IVA en association avec l'IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %).
L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l'IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l'IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de
4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à
113,5 %).
L'étude 445-106 était une étude en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés
d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 % (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %).
L'étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion :
9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d'IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion recevaient deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d'IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l'ICP2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg.
L'étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d'une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l'IVA/TEZ/ELX)
Tableau 6 : Mutations du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX éligibles dans l'étude
445-124
2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I
3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D
3849+10kbC>T L1077P P5L R347P
A455E L206W R1066H S945L

Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l'âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion (n = 31) recevaient l'ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l'IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de l'inclusion recevaient l'ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l'IVA
150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l'inclusion recevaient l'ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l'IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à
108,7 %).
Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
L'étude CFD-016 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d'au moins une mutation répondant à l'IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l'IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %.
Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105).
Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116 et 445-124 étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert séparées.
Étude 445-102
Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique.
Un total de 18 patients recevant l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA avaient un VEMS initial < 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3).
Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
Tableau 7 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse Statistique Placebo
N = 203
IVA/TEZ/ELX
en association
avec l'IVA
N = 200
Critère principal
VEMS initial Moyenne (ET) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Variation absolue du VEMS
jusqu'à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale
(%)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-0,4 (0,5)
14,3 (12,7 ; 15,8)
P < 0,0001
13,9 (0,6)
Principaux critères secondaires
Variation absolue du VEMS
à la semaine 4 par rapport à
la valeur initiale (%)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-0,2 (0,6)
13,7 (12,0 ; 15,3)
P < 0,0001
13,5 (0,6)
Nombre d'exacerbations
pulmonaires jusqu'à la
semaine 24 par rapport à la
valeur initiale*
Nombre d'événements (taux
d'événements annuel)
Rapport des taux (RR) (IC à 95 %)
Valeur de P
113 (0,98)
S/O
S/O
41 (0,37)
0,37 (0,25 ; 0,55)
P < 0,0001
Taux de chlorures dans la
sueur initial (mmol/l)
Moyenne (ET) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
jusqu'à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale
(mmol/l)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES))
S/O
S/O
-0,4 (0,9)
-41,8
(-44,4 ; -39,3)
P < 0,0001
-42,2 (0,9)
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur à la
semaine 4 par rapport à la
valeur initiale (mmol/l)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
0,1 (1,0)
-41,2
(-44,0 ; -38,5)
P < 0,0001
-41,2 (1,0)
Score initial du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Moyenne (ET) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Variation absolue du score
du domaine respiratoire
CFQ-R jusqu'à la
semaine 24 par rapport au
score initial (points)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-2,7 (1,0)
20,2 (17,5 ; 23,0)
P < 0,0001
17,5 (1,0)
Variation absolue du score
du domaine respiratoire
CFQ-R à la semaine 4 par
rapport au score initial
(points)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-1,9 (1,1)
20,1 (16,9 ; 23,2)
P < 0,0001
18,1 (1,1)
IMC initial (kg/m2) Moyenne (ET) 21,31
(3,14)
21,49 (3,07)
Tableau 7 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 445-102)
Analyse Statistique Placebo
N = 203
IVA/TEZ/ELX
en association
avec l'IVA
N = 200
Variation absolue de l'IMC
à la semaine 24 par rapport à
la valeur initiale (kg/m2)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
0,09 (0,07)
1,04 (0,85 ; 1,23)
P < 0,0001
1,13 (0,07)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC :
intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse,
inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-103
Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l'IVA, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique.
Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l'étude.
Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n'en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).
Tableau 8 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 445-103)
Analyse* Statistique TEZ/IVA en
association
avec l'IVA
N = 52
IVA/TEZ/ELX
en association
avec l'IVA
N = 55
Critère principal
VEMS initial Moyenne (ET) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Variation absolue du
VEMS à la semaine 4 par
rapport à la valeur initiale
(%)
Différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
0,4 (0,9)
10,0 (7,4 ; 12,6)
P < 0,0001
10,4 (0,9)
Principaux critères secondaires
Taux de chlorures dans la
sueur initial (mmol/l)
Moyenne (ET) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Variation absolue du taux
de chlorures dans la sueur
à la semaine 4 par rapport
à la valeur initiale
(mmol/l)
Différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
1,7 (1,8)
-45,1
(-50,1 ; -40,1)
P < 0,0001
-43,4 (1,7)
Tableau 8 : Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires,
population complète d'analyse (étude 445-103)
Analyse* Statistique TEZ/IVA en
association
avec l'IVA
N = 52
IVA/TEZ/ELX
en association
avec l'IVA
N = 55
Score initial du domaine
respiratoire du
questionnaire CFQ-R
(points)
Moyenne (ET) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Variation absolue du
score du domaine
respiratoire CFQ-R à la
semaine 4 par rapport au
score initial (points)
Différence entre les
traitements (IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-1,4 (2,0)
17,4 (11,8 ; 23,0)
P < 0,0001
16,0 (2,0)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC :
intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la
valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-104
Dans l'étude 445-104, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF).
Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d'amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l'étude.
Tableau 9 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population
complète d'analyse (étude 445-104)
Analyse* Statistique Groupe
contrôle
N = 126
IVA/TEZ/ELX en
association avec
l'IVA
N = 132
Critère principal
VEMS initial Moyenne (ET) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Variation absolue du VEMS
jusqu'à la semaine 8 par
rapport à la valeur initiale (%)
Variation intragroupe
(IC à 95 %)
Valeur de P
0,2 (-0,7 ; 1,1)
S/O
3,7 (2,8 ; 4,6)
P < 0,0001
Principaux critères secondaires et autres critères secondaires
Variation absolue du VEMS
jusqu'à la semaine 8 par
rapport à la valeur initiale
comparativement au groupe
contrôle (%)
Différence entre les
traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
S/O
S/O
3,5 (2,2 ; 4,7)
P < 0,0001
Taux de chlorures dans la
sueur initial (mmol/l)
Moyenne (ET) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
jusqu'à la semaine 8 par
rapport à la valeur initiale
(mmol/l)
Variation intragroupe
(IC à 95 %)
Valeur de P
0,7 (-1,4 ; 2,8)
S/O
-22,3
(-24,5 ; -20,2)
P < 0,0001
Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur de
jusqu'à la semaine 8 par
rapport à la valeur initiale
comparativement au groupe
contrôle (mmol/l)
Différence entre les
traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
S/O
S/O
-23,1
(-26,1 ; -20,1)
P < 0,0001
Score initial du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Moyenne (ET) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)
Variation absolue du score du
domaine respiratoire CFQ-R à
la semaine 8 par rapport au
score initial (points)
Variation intragroupe
(IC à 95 %)
1,6 (-0,8 ; 4,1) 10,3 (8,0 ; 12,7)
Variation absolue du score du
domaine respiratoire CFQ-R à
la semaine 8 par rapport au
score initial comparativement
au groupe contrôle (points)
Différence entre les
traitements
(IC à 95 %)
S/O 8,7 (5,3 ; 12,1)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC :
intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de
la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l'IVA. Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l'IVA.

Étude 445-105
L'étude 445-105 était une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA. Des patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA.
Dans l'étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d'évaluation de l'efficacité concordant avec
celles observées chez les patients qui recevaient l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité est présentée dans le tableau 10.
Tableau 10 : Analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse
(patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105)
Analyse Statistique À la semaine 192 de l'étude 445-105
Placebo
dans l'étude
445-102
N = 203
IVA/TEZ/EL
X dans
l'étude
445-102
N = 196
TEZ/IVA
dans l'étude
445-103
N = 52
IVA/TEZ/EL
X dans l'étude
445-103
N = 55
Variation absolue
du VEMS par
rapport à la
valeur initiale*
(%)
n
Moyenne
des MC
(IC à 95 %)
136
15,3
(13,7 ; 16,8)
133
13,8
(12,3 ; 15,4)
32
10,9
(8,2 ; 13,6)
36
10,7
(8,1 ; 13,3)
Variation absolue
du taux de
chlorures dans la
sueur par rapport
à la valeur
initiale* (mmol/l)
n
Moyenne
des MC
(IC à 95 %)
133
-47,0
(-50,1 ; -43,9
)
128
-45,3
(-48,5 ; -42,2)
31
-48,2
(-55,8 ; -40,7
)
38
-48,2
(-55,1 ; -41,3)
Nombre
d'exacerbations
pulmonaires
pendant la
période
d'évaluation de
l'efficacité
cumulée de la
triple association
Nombre
d'événemen
ts
Taux annuel
d'événemen
ts estimé
(IC à 95 %)
385
0,21 (0,17 ; 0,25)
71
0,18 (0,12 ; 0,25)
Variation absolue
de l'IMC par
rapport à la
valeur initiale*
(kg/m2)
n
Moyenne
des MC
(IC à 95 %)
144
1,81
(1,50 ; 2,12)
139
1,74
(1,43 ; 2,05)
32
1,72
(1,25 ; 2,19)
42
1,85
(1,41 ; 2,28)
Variation absolue
du poids par
rapport à la
valeur initiale*
(kg)
n
Moyenne
des MC
(IC à 95 %)
144
6,6
(5,5 ; 7,6)
139
6,0
(4,9 ; 7,0)
32
6,1
(4,6 ; 7,6)
42
6,3
(4,9 ; 7,6)
Tableau 10 : Analyse des critères d'efficacité secondaires, population complète d'analyse
(patients porteurs du génotype F/MF ou F/F) (étude 445-105)
Analyse Statistique À la semaine 192 de l'étude 445-105
Placebo
dans l'étude
445-102
N = 203
IVA/TEZ/EL
X dans
l'étude
445-102
N = 196
TEZ/IVA
dans l'étude
445-103
N = 52
IVA/TEZ/EL
X dans l'étude
445-103
N = 55
Variation absolue
du score du
domaine
respiratoire
CFQ-R par
rapport au score
initial* (points)
n
Moyenne
des MC
(IC à 95 %)
148
15,3
(12,3 ; 18,3)
147
18,3
(15,3 ; 21,3)
33
14,8
(9,7 ; 20,0)
42
17,6
(12,8 ; 22,4)
VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ;
IMC = indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; MC = moindres carrés ;
IC = intervalle de confiance. * Valeur initiale = valeur initiale dans l'étude principale. Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe IVA/TEZ/ELX, la période d'évaluation de
l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu'à
la semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans
l'étude d'extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA,
la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu'à la
semaine 192 de traitement dans l'étude 445-105 uniquement (N = 255).

Étude 445-124
La sécurité et l'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d'une mutation F508del mais porteurs d'une mutation du gène CFTR répondant à l'IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124).
Dans l'étude 445-124, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d'exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires.
Tableau 11 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population
complète d'analyse (étude 445-124)
Analyse Statistique Placebo
N = 102
IVA/TEZ/ELX
N = 205
Critère principal
Variation absolue du
VEMS jusqu'à la
semaine 24 par rapport à
la valeur initiale (%)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-0,4 (0,8)
9,2 (7,2 ; 11,3)
P < 0,0001
8,9 (0,6)
Tableau 11 : Analyses du critère d'efficacité principal et des critères secondaires, population
complète d'analyse (étude 445-124)
Analyse Statistique Placebo
N = 102
IVA/TEZ/ELX
N = 205
Critères secondaires
Variation absolue du
taux de chlorures dans la
sueur jusqu'à la
semaine 24 par rapport à
la valeur initiale
(mmol/l)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
0,5 (1,6)
-28,3
(-32,1 ; -24,5)
P < 0,0001
-27,8 (1,1)
Variation absolue du
score du domaine
respiratoire CFQ-R
jusqu'à la semaine 24
par rapport au score
initial (points)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
-2,0 (1,6)
19,5
(15,5 ; 23,5)
P < 0,0001
17,5 (1,2)
Variation absolue de
l'IMC à la semaine 24
par rapport à la valeur
initiale (kg/m2)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
0,35 (0,09)
0,47
(0,24 ; 0,69)
P < 0,0001
0,81 (0,07)
Variation absolue du
poids à la semaine 24
par rapport à la valeur
initiale (kg)
Différence entre les traitements
(IC à 95 %)
Valeur de P
Variation intragroupe (ES)
S/O
S/O
1,2 (0,3)
1,3
(0,6 ; 1,9)
P < 0,0001
2,4 (0,2)
Nombre d'exacerbations
pulmonaires jusqu'à la
semaine 24
Rapport des taux (IC à 95 %)
Valeur de P
Nombre d'événements
Taux d'événements annuel
estimé
S/O
S/O
40
0,63
0,28 (0,15 ; 0,51)
P < 0,0001
21
0,17
IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IV : intraveineuse ;
IVA : ivacaftor ; MS : moindres carrés ; n : taille du sous-groupe ; N : taille de l'échantillon total ;
P : probabilité ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique ; TEZ : tezacaftor.

Étude CFD-016
L'étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d'au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l'IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant
≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l'exception du sous-groupe porteur de la mutation R74W. Ces sous-groupes non porteurs de la mutation F508del du gène CFTR sont indiqués en gras dans le tableau 5.
Population pédiatrique
Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans
Étude 445-106
Dans l'étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de la pharmacocinétique et de l'efficacité.
Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
Tableau 12 : Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population
complète d'analyse (N = 66) (étude 445-106)
Analyse Valeur
initiale,
moyenne
(ET)
Variation absolue
jusqu'à la
semaine 12
Variation
intragroupe
(IC à 95 %)
Variation absolue
jusqu'à la semaine
24
Variation
intragroupe
(IC à 95 %)*
VEMS (%) n = 62
88,8 (17,7)
n = 59
9,6 (7,3 ; 11,9)
n = 59
10,2 (7,9 ; 12,6)
Score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R (points)
n = 65
80,3 (15,2)
n = 65
5,6 (2,9 ; 8,2)
n = 65
7,0 (4,7 ; 9,2)
Z-score de l'IMC pour l'âge n = 66
-0,16 (0,74)
n = 58
0,22 (0,13 ; 0,30)
n = 33
0,37 (0,26 ; 0,48)
Z-score du poids pour l'âge n = 66
-0,22 (0,76)
n = 58
0,13 (0,07 ; 0,18)
n = 33
0,25 (0,16 ; 0,33)
Z-score de la taille pour l'âge n = 66
-0,11 (0,98)
n = 58
-0,03 (-0,06 ; 0,00)
n = 33
-0,05 (-0,12 ; 0,01)
Nombre d'exacerbations pulmonaires†† S/O S/O n = 66
4 (0,12)§
ICP2,5 n = 53
9,77 (2,68)
n = 48
-1,83 (-2,18 ; -1,19)
n = 50
-1,71 (-2,11 ; -1,30)
ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en
pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse
corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire. * Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les
analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été
restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12. Évaluation à la semaine 12. Évaluation à la semaine 24 †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse,
inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires
prédéfinis. § Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.

Étude 445-107
L'étude 445-107 était une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de
192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l'étude 445-106. Les critères d'efficacité étaient évalués en tant que critères d'évaluation secondaires. L'analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l'ICP2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l'étude 445-106.
Étude 445-116
Dans l'étude 445-116, le traitement par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'ICP2,5 (critère d'évaluation principal) jusqu'à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001).
Étude 445-124
Dans l'étude 445-124, la sécurité et l'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d'une mutation F508del. Une analyse post hoc de l'efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l'IVA/TEZ/ELX. Les
variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation de la créatine kinase sanguine (CK)

  • augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)

  • augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)

  • augmentation du taux de transaminases

  • congestion nasale

  • contamination bactérienne de l'expectoration

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur oropharyngée

  • infection des voies aériennes supérieures

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

  • éruption cutanée

  • éruption cutanée prurigineuse

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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