Éplérénone 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste de l'aldostérone, Code ATC : C03DA04.

Mécanisme d'action

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies CV.

Effets pharmacodynamiques

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant ne compense pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l'éplérénone a provoqué une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralcorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans, menée chez 6 632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L.

Pendant l'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ; 14,4 % des sujets recevant l'éplérénone et 16,7 % des sujets recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7 % des patients recevant l'éplérénone et 30,0% recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75-0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79-0,95 ; p=0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité ou d'hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée de sujets traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo. L'incidence de l'hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 % dans le groupe placebo (p<0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo (p<0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF l'effet sur les signes cliniques, de l'addition de l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classification NYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d'au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée QRS > 130 msec et ont soit été hospitalisés pour la survenue d'événements CV dans les 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des taux plasmatiques de NT pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes (750 pg/ml chez les femmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/L. De même, si l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) était de 30 à 49 ml/min/1,73 m, l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitement standard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) (78 %), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicaments anti-thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63%) et des glucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec une durée moyenne du QRS d'environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4 %) avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20 % des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décès d'origine CV ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95%, 0,54 à 0,74, p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, 0,62 à 0,93, p = 0,008). Les décès d'origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 185 (13,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, de 0,61 à 0,94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a été rapportée chez 158 (11,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 96 (7,2 %) sujets dans le groupe placebo (p <0,001). La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/L, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9 % pour l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p < 0,0001).

Population pédiatrique

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des sujets pédiatriques souffrant d'hypertension (tranche d'âge 4 à 17 ans, n = 304), l'éplérénone, à des doses produisant une exposition similaire à celle des adultes (de 25 mg à 100 mg par jour), n'a pas abaissé la pression artérielle de manière efficace. Dans cette étude et dans une étude pédiatrique de sécurité d'1 an chez 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité était similaire à celui des adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets hypertendus âgés de moins de 4 ans car l'étude chez les sujets pédiatriques plus âgés a montré une absence d'efficacité (voir rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) sur le statut hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.