Étoricoxib 60 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Anti‑inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05

Mécanisme d'action

Aux doses thérapeutiques, l'étoricoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase‑2 (COX‑2).

Au cours des études de pharmacologie clinique, l'étoricoxib a entraîné une inhibition dose‑dépendante de la COX‑2 sans inhibition de la COX‑1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX‑1 et la COX‑2, ont été identifiées. La COX‑2 est l'isoforme de l'enzyme qui est induite par des stimuli pro‑inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX‑2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, nociception et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX‑2 a été identifiée dans les tissus entourant les ulcères gastriques chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité clinique

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative de la douleur et une amélioration de l'état de la maladie évalué par le patient. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à 52 semaines. Les études menées avec l'étoricoxib 30 mg une fois par jour ont montré une efficacité supérieure à celle du placebo sur une période de traitement de 12 semaines (critères d'évaluation similaires à ceux des études ci‑dessus). Dans une étude de recherche de dose, l'étoricoxib 60 mg a démontré une amélioration significativement supérieure à celle obtenue avec la dose de 30 mg pour les trois critères d'évaluation principaux pendant les 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été étudiée dans l'arthrose de la main.

Dans une étude clinique évaluant les douleurs dentaires post-opératoires, le délai d'action médian (soulagement perceptible de la douleur) de l'étoricoxib 90 mg a été de 28 minutes après administration de la dose.

Sécurité

Programme MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long‑term)

Le programme MEDAL représente l'évaluation prospective de la tolérance cardiovasculaire (CV) à partir des résultats poolés de trois études randomisées en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, que sont les études MEDAL, EDGE et EDGE II.

L'étude MEDAL était une étude événementielle d'évaluation de la tolérance cardiovasculaire (CV) menée chez 17 804 patients atteints d'arthrose et 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l'étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR) ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables étaient rapportés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro‑intestinale de l'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxib (1,5 fois la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une durée moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL, 34 701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients traités pendant plus de 24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion de nombreux types de facteurs de risques cardiovasculaires et gastro‑intestinaux. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de pontage aorto‑coronarien ou d'intervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédant l'inclusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.

Sécurité globale :

Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques. Les événements indésirables cardio‑rénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose‑dépendant (voir les résultats spécifiques ci‑après). Les événements indésirables gastro‑intestinaux et hépatiques ont été observés avec une fréquence significativement plus élevée avec le diclofénac qu'avec l'étoricoxib. L'incidence d'événements indésirables dans les études EDGE et EDGE II et d'événements indésirables considérés comme graves ou ayant entraîné la sortie de l'étude MEDAL a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire :

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableau ci‑dessous. Il n'a pas été observé de différences statistiquement significatives dans les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous‑groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg considérés séparément.

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Tableau 2 : Taux d'événements CV thrombotiques (données combinées du programme MEDAL) </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Etoricoxib (N = 16 819) 25 836 patient-années </td> <td> Diclofénac (N = 16 483) 24 766 patient-années </td> <td> Comparaison entre traitements </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Taux (IC à 95 %) </td> <td> Taux (IC à 95 %) </td> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Evénements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques objectivés </td> </tr> <tr> <td> Per protocole </td> <td> 1,24 (1,11 ; 1,38) </td> <td> 1,30 (1,17 ; 1,45) </td> <td> 0,95 (0,81 ; 1,11) </td> </tr> <tr> <td> En intention de traiter </td> <td> 1,25 (1,14 ; 1,36) </td> <td> 1,19 (1,08 ; 1,30) </td> <td> 1,05 (0,93 ; 1,19) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Evénements cardiaques objectivés </td> </tr> <tr> <td> Per protocole </td> <td> 0,71 (0,61 ; 0,82) </td> <td> 0,78 (0,68 ; 0,90) </td> <td> 0,90 (0,74 ; 1,10) </td> </tr> <tr> <td> En intention de traiter </td> <td> 0,69 (0,61 ; 0,78) </td> <td> 0,70 (0,62 ; 0,79) </td> <td> 0,99 (0,84 ; 1,17) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Evénements vasculaires cérébraux objectivés </td> </tr> <tr> <td> Per protocole </td> <td> 0,34 (0,28 ; 0,42) </td> <td> 0,32 (0,25 ; 0,40) </td> <td> 1,08 (0,80 ; 1,46) </td> </tr> <tr> <td> En intention de traiter </td> <td> 0,33 (0,28 ; 0,39) </td> <td> 0,29 (0,24 ; 0,35) </td> <td> 1,12 (0,87 ; 1,44) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Evénements vasculaires périphériques objectivés </td> </tr> <tr> <td> Per protocole </td> <td> 0,20 (0,15 ; 0,27) </td> <td> 0,22 (0,17 ; 0,29) </td> <td> 0,92 (0,63 ; 1,35) </td> </tr> <tr> <td> En intention de traiter </td> <td> 0,24 (0,20 ; 0,30) </td> <td> 0,23 (0,18 ; 0,28) </td> <td> 1,08 (0,81 ; 1,44) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Evénements pour 100 patient-années ; IC = intervalle de confiance. N = nombre total de patients inclus dans l'analyse per protocole. Per protocole : tous les événements survenus pendant le traitement ou dans les 14 jours suivant l'arrêt de celui‑ci (ont été exclus les patients qui avaient pris moins de 75 % du traitement à l'étude ou qui avaient pris des AINS non prévus dans le protocole pendant plus de 10 % du temps). En intention de traiter : tous les événements objectivésjusqu'à la fin de l'étude (y compris les patients potentiellement exposés à des interventions non prévues dans l'étude à la suite de l'arrêt du traitement). Nombre total de patients randomisés, n = 17 412 dans le groupe étoricoxib et 17 289 dans le groupe diclofénac. </td> </tr> </tbody></table>

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.

Evénements cardio‑rénaux :

Environ 50 % des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension artérielle lors de l'inclusion. Dans l'étude, l'incidence d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables liés à l'hypertension artérielle a été significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac. L'incidence d'événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive (arrêts du traitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais plus élevée avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec le diclofénac 150 mg (différence statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg versus diclofénac 150 mg dans la cohorte de patients atteints d'arthrose du programme MEDAL). Une incidence plus élevée d'événements indésirables liés à une insuffisance cardiaque congestive objectivée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service des urgences) a été observée avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac 150 mg ; la différence n'était pas statistiquement significative et cet effet était dose‑dépendant. L'incidence d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables d'œdème a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose‑dépendant (différence statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardio‑rénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts du traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle, 1,9 % pour l'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts du traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.

Résultats de tolérance gastro‑intestinale du programme MEDAL :

Un taux significativement plus faible d'arrêts du traitement pour événement indésirable gastro‑intestinal (par exemple dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études composant le programme MEDAL. Les taux d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables gastro‑intestinaux pour 100 patient ‑années sur la période totale de l'étude ont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL, 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de sécurité gastro‑intestinale du Programme MEDAL :

Les événements digestifs hauts globaux étaient définis comme les perforations, ulcères et saignements. Le sous‑groupe des événements digestifs hauts globaux considérés comme compliqués incluait les perforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous‑groupe des événements digestifs hauts considérés comme non compliqués incluait les saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements digestifs hauts globaux a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac.

Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Pour le sous‑groupe des événements digestifs hauts hémorragiques (événements compliqués et non compliqués combinés), il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac. Chez les patients prenant de façon concomitante de l'aspirine à faible dose (environ 33 % des patients), le bénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hauts par rapport au diclofénac n'a pas été statistiquement significatif.

Les taux pour 100 patient-années d'événements indésirables digestifs hauts objectivés et non compliqués (perforations, ulcères et saignements [PUS]) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avec l'étoricoxib et 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de 0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).

Les taux d'événements digestifs hauts objectivés chez les patients âgés ont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chez les patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95 % 0,94 ; 1,87] versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événement(s) pour 100 patient-années avec l'étoricoxib et le diclofénac).

Les taux d'événements indésirables digestifs bas objectivés [perforations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies (POS)] n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Résultats de sécurité hépatique du programme MEDAL :

L'étoricoxib a été associé à un taux significativement plus faible d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables hépatiques que le diclofénac. Dans le programme MEDAL, 0,3 % des patients sous étoricoxib et 2,7 % des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 années‑patients a été de 0,22 pour l'étoricoxib et 1,84 pour le diclofénac (valeur de P < 0,001 pour l'étoricoxib versus diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques survenus dans le programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données supplémentaires de sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques, à l'exception des études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par l'étoricoxib à une dose ≥ 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence d'événements cardiovasculaires thrombotiques graves objectivés entre les patients recevant de l'étoricoxib à une dose ≥ 60 mg, un placebo ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX‑1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peut avoir une conséquence clinique chez les patients ayant un risque d'événements thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter la synthèse de thromboxane par les plaquettes. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires de sécurité gastro‑intestinale

Dans deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée d'ulcères gastro‑duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par le naproxène 500 mg deux fois par jour ou l'ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'incidence d'ulcères a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le placebo.

Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours par l'étoricoxib (90 mg), le célécoxib (200 mg 2 fois par jour), le naproxène (500 mg 2 fois par jour) et le placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle et d'autres paramètres de la fonction rénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans placés sous un régime apportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les deux semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant, l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14e jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).