Évérolimus 0,75 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA18.

Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d'allogreffes dans les modèles d'allotransplantation de rongeurs et de primates non humains. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l'expansion clonale des cellules T activées par un antigène médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence de l'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.

L'évérolimus possède donc un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association de l'évérolimus et de la ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.

L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néointima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte du rat.

Efficacité et sécurité clinique

Transplantation rénale

CERTICAN a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients adultes transplantés rénaux de novo. Au cours de ces essais, CERTICAN a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour et de 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, CERTICAN a globalement démontré une efficacité non-inférieure à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 était respectivement de 21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN 3 mg/jour et MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient respectivement de 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN 3 mg/jour et MMF.

Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que CERTICAN potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Une analyse de la relation concentration médicamenteuse/ pharmacodynamie a montré qu'avec une exposition réduite à la ciclosporine, l'efficacité était maintenue sans altération de la fonction rénale dès lors que la concentration sanguine résiduelle de l'évérolimus était maintenue au-dessus de 3 ng/mL. Cette relation a été confirmée dans deux autres études de phase III (A2306 et A2307, qui ont inclus respectivement 237 et 256 patients) évaluant l'efficacité et la sécurité de CERTICAN 1,5 et 3 mg par jour (posologie initiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration résiduelle cible ≥ 3 ng/mL) en association avec une exposition réduite à la ciclosporine. Dans les deux études, la fonction rénale a été préservée sans compromettre l'efficacité. Cependant, ces études n'incluaient pas de groupe comparateur sans CERTICAN. Dans l'étude A2309, étude de phase III, multicentrique, en ouvert, contrôlée ,833 patients transplantés rénaux de novo ont été traités pendant 12 mois et randomisés dans l'un des trois groupes suivants : un des deux groupes CERTICAN associant des doses différentes de CERTICAN à des doses réduites de ciclosporine ou dans le groupe contrôle associant des doses standard de mycophénolate sodique (MPA) et de ciclosporine. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par le basiliximab avant la transplantation et 4 jours après. Des corticoïdes étaient administrés si nécessaire après la transplantation.

Dans les deux groupes recevant CERTICAN, les posologies initiales étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour en deux prises quotidiennes et étaient modifiées à partir du 5 jour pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus dans les fourchettes cibles de 3‑8 ng/mL et 6‑12 ng/mL respectivement. La posologie du mycophénolate sodique était de 1,44 g/jour. Les doses de ciclosporine ont été adaptées pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les fourchettes cibles présentées dans le tableau 6. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines de l'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont présentées dans le tableau 7.

Bien que le traitement par CERTICAN à la dose la plus élevée ait été aussi efficace qu'avec la dose plus faible, la sécurité globale a été moins bonne. Le traitement à la dose la plus élevée n'est donc pas recommandé.

La dose recommandée de CERTICAN est la dose la plus faible (voir rubrique 4.2).

Tableau 6 Etude A2309 : Valeurs cibles pour les concentrations sanguines résiduelles de la ciclosporine

<table> <tbody><tr> <td> Valeurs cibles de ciclosporine C0 (ng/mL) </td> <td> M 1 </td> <td> M 2-3 </td> <td> M 4-5 </td> <td> M 6-12 </td> </tr> <tr> <td> Groupes CERTICAN </td> <td> 100-200 </td> <td> 75-150 </td> <td> 50-100 </td> <td> 25-50 </td> </tr> <tr> <td> Groupe MPA </td> <td> 200-300 </td> <td> 100-250 </td> <td> 100-250 </td> <td> 100-250 </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 7 Etude A2309 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine et de l'évérolimus

<table> <tbody><tr> <td> Concentrations résiduelles (ng/mL) </td> <td colspan="4"> Groupes CERTICAN (ciclosporine à faible dose) </td> <td colspan="2"> MPA (ciclosporine à dose standard) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> CERTICAN 1,5 mg </td> <td colspan="2"> CERTICAN 3,0 mg </td> <td colspan="2"> Myfortic 1,44 g </td> </tr> <tr> <td> Ciclosporine </td> <td> C0 </td> <td> C2 </td> <td> C0 </td> <td> C2 </td> <td> C0 </td> <td> C2 </td> </tr> <tr> <td> Jour 7 </td> <td> 195 ± 106 </td> <td> 847 ± 412 </td> <td> 192 ± 104 </td> <td> 718 ± 319 </td> <td> 239 ± 130 </td> <td> 934 ± 438 </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td> 173 ± 84 </td> <td> 770 ± 364 </td> <td> 177 ± 99 </td> <td> 762 ± 378 </td> <td> 250 ± 119 </td> <td> 992 ± 482 </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td> 122 ± 53 </td> <td> 580 ± 322 </td> <td> 123 ± 75 </td> <td> 548 ± 272 </td> <td> 182 ± 65 </td> <td> 821 ± 273 </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td> 88 ± 55 </td> <td> 408 ± 226 </td> <td> 80 ± 40 </td> <td> 426 ± 225 </td> <td> 163 ± 103 </td> <td> 751 ± 269 </td> </tr> <tr> <td> Mois 9 </td> <td> 55 ± 24 </td> <td> 319 ± 172 </td> <td> 51 ± 30 </td> <td> 296 ± 183 </td> <td> 149 ± 69 </td> <td> 648 ± 265 </td> </tr> <tr> <td> Mois 12 </td> <td> 55 ± 38 </td> <td> 291 ± 155 </td> <td> 49 ± 27 </td> <td> 281 ± 198 </td> <td> 137 ± 55 </td> <td> 587 ± 241 </td> </tr> <tr> <td> Evérolimus </td> <td colspan="2"> Valeurs C0 (cible 3-8) </td> <td colspan="2"> Valeurs C0 (cible 6-12) </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Jour 7 </td> <td colspan="2"> 4,5 ± 2,3 </td> <td colspan="2"> 8,3 ± 4,8 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td colspan="2"> 5,3 ± 2,2 </td> <td colspan="2"> 8,6 ± 3,9 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td colspan="2"> 6,0 ± 2,7 </td> <td colspan="2"> 8,8 ± 3,6 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td colspan="2"> 5,3 ± 1,9 </td> <td colspan="2"> 8,0 ± 3,1 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Mois 9 </td> <td colspan="2"> 5,3 ± 1,9 </td> <td colspan="2"> 7,7 ± 2,6 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td> Mois 12 </td> <td colspan="2"> 5,3 ± 2,3 </td> <td colspan="2"> 7,9 ± 3,5 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> </tbody></table>

Les chiffres sont des moyennes ± ET des valeurs mesurées avec C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après la prise.

Le critère principal d'efficacité était un critère composite d'échec de traitement (rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou patient perdu de vue). Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 Etude A2309 : Critères d'efficacité composite et individuels à 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> CERTICAN 1,5 mg </td> <td colspan="2"> CERTICAN 3,0 mg </td> <td colspan="2"> MPA 1,44 g </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> N=277 </td> <td colspan="2"> N=279 </td> <td colspan="2"> N=277 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> % (n) </td> <td colspan="2"> % (n) </td> <td colspan="2"> % (n) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> M 6 </td> <td> M 12 </td> <td> M 6 </td> <td> M 12 </td> <td> M 6 </td> <td> M 12 </td> </tr> <tr> <td> Critères composite (critère principal) </td> <td> 19,1 (53) </td> <td> 25,3 (70) </td> <td> 16,8 (47) </td> <td> 21,5 (60) </td> <td> 18,8 (52) </td> <td> 24,2 (67) </td> </tr> <tr> <td> Différence en % (CERTICAN - MPA) </td> <td> 0,4 % </td> <td> 1,1 % </td> <td> -1,9 % </td> <td> -2,7 % </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % </td> <td> (-6,2 ; 6,9) </td> <td> (-6,1 ; 8,3) </td> <td> (-8,3 ; 4,4) </td> <td> (-9,7 ; 4,3) </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Critères individuels (critères secondaires) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Rejets aigus prouvés par biopsie et traités </td> <td> 10,8 (30) </td> <td> 16,2 (45) </td> <td> 10,0 (28) </td> <td> 13,3 (37) </td> <td> 13,7 (38) </td> <td> 17,0 (47) </td> </tr> <tr> <td> Pertes du greffon </td> <td> 4,0 (11) </td> <td> 4,3 (12) </td> <td> 3,9 (11) </td> <td> 4,7 (13) </td> <td> 2,9 (8) </td> <td> 3,2 (9) </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 2,2 (6) </td> <td> 2,5 (7) </td> <td> 1,8 (5) </td> <td> 3,2 (9) </td> <td> 1,1 (3) </td> <td> 2,2 (6) </td> </tr> <tr> <td> Perdus de vue </td> <td> 3,6 (10) </td> <td> 4,3 (12) </td> <td> 2,5 (7) </td> <td> 2,5 (7) </td> <td> 1,8 (5) </td> <td> 3,2 (9) </td> </tr> <tr> <td> Critères combinés (critères secondaires) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Pertes du greffon / Décès </td> <td> 5,8 (16) </td> <td> 6,5 (18) </td> <td> 5,7 (16) </td> <td> 7,5 (21) </td> <td> 4,0 (11) </td> <td> 5,4 (15) </td> </tr> <tr> <td> Pertes du greffon / Décès / Perdus de vue </td> <td> 9,4 (26) </td> <td> 10,8 (30) </td> <td> 8,2 (23) </td> <td> 10,0 (28) </td> <td> 5,8 (16) </td> <td> 8,7 (24) </td> </tr> </tbody></table>

M = mois. IC = intervalle de confiance, la marge de non-infériorité était de 10 %. Critère composite : rejet aigu prouvé par biopsie et traité (RAPBt), perte du greffon, décès ou patient perdu de vue.

Le tableau 9 présente les modifications de la fonction rénale évaluées par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD.

La protéinurie a été évaluée lors des visites programmées par détermination du rapport protéine/créatinine urinaires sur spot urinaire (voir tableau 10). Un effet dose a été observé, avec une relation entre les niveaux de protéinurie et les concentrations résiduelles de l'évérolimus, en particulier pour des valeurs de concentrations résiduelles Cmin supérieures à 8 ng/mL.

Les événements indésirables rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant CERTICAN à la dose recommandée (dose la plus faible) par rapport au groupe contrôle MPA sont présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence des infections virales a été rapportée chez les patients traités par CERTICAN, avec essentiellement des taux plus faibles d'infections à CMV (0,7 % versus 5,95 %) et d'infections à virus BK (1,5 % versus 4,8 %).

Tableau 9 Etude A2309 : Fonction rénale (DFG estimé selon la formule MDRD) au mois 12 (population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CERTICAN 1,5 mg N = 277 </td> <td> CERTICAN 3,0 mg N = 279 </td> <td> MPA 1,44 g N = 277 </td> </tr> <tr> <td> DFG moyen au mois 12 (mL/min/1,73 m) </td> <td> 54,6 </td> <td> 51,3 </td> <td> 52,2 </td> </tr> <tr> <td> Différence des moyennes (évérolimus - MPA) </td> <td> 2,37 </td> <td> -0,89 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % </td> <td> (-1,7 ; 6,4) </td> <td> (-5,0 ; 3,2) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Imputation des valeurs manquantes de DFG au mois 12 : perte du greffon = 0, décès ou patient perdu de vue pour l'évaluation de la fonction rénale = LOCF1 (dernière observation reportée, approche 1 = fin du traitement (jusqu'au mois 12)). MDRD: modification of diet in renal disease </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 10 Etude A2309 : Rapport protéine/créatinine urinaires

<table> <tbody><tr> <td rowspan="4"> </td> <td rowspan="4"> Traitement </td> <td colspan="4"> Niveau de la protéinurie (mg/mmol) </td> </tr> <tr> <td> normale </td> <td> légère </td> <td> sub-néphrotique </td> <td> néphrotique </td> </tr> <tr> <td> %(n) </td> <td> %(n) </td> <td> %(n) </td> <td> % (n) </td> </tr> <tr> <td> (&lt; 3,39) </td> <td> (3,39-&lt; 33,9) </td> <td> (33,9-&lt; 339) </td> <td> (&gt; 339) </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Mois 12 (FT) </td> <td> CERTICAN 1,5 mg </td> <td> 0,4 (1) </td> <td> 64,2 (174) </td> <td> 32,5 (88) </td> <td> 3,0 (8) </td> </tr> <tr> <td> CERTICAN 3 mg </td> <td> 0,7 (2) </td> <td> 59,2 (164) </td> <td> 33,9 (94) </td> <td> 5,8 (16) </td> </tr> <tr> <td> MPA 1,44 g </td> <td> 1,8 (5) </td> <td> 73,1 (198) </td> <td> 20,7 (56) </td> <td> 4,1 (11) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 1 mg/mmol = 8,84 mg/g FT : fin du traitement (valeur au mois 12 ou dernière observation reportée) </td> </tr> </tbody></table>

Dans une étude randomisée, multicentrique, ouverte, à deux bras (A2433), d'une durée de 24 mois, 2 037 receveurs adultes ayant un faible risque immunologique ont été randomisés dans les 24 heures suivant la transplantation rénale pour recevoir soit de l'évérolimus et un ICN à dose réduite (EVR+ICNr), soit du MPA et un ICN à dose standard (MPA+ICNs). Dans le groupe EVR+ICNr, la dose initiale d'évérolimus était de 3 mg/jour sous forme de 1,5 mg deux fois par jour (en cas d'administration avec du tacrolimus) ou de 1,5 mg/jour sous forme de 0,75 mg deux fois par jour (en cas d'administration avec de la ciclosporine). Les taux d'incidence de tous les critères d'efficacité au mois 12 et au mois 24 sont résumés dans le tableau 11. Les résultats de sécurité sont cohérents avec les profils de sécurité connus de l'évérolimus, du MPA, de la ciclosporine et du tacrolimus. L'incidence des infections virales telles que les infections à CMV et à BKV était respectivement de 28 (2,8 %) et 59 (5,8 %) dans le groupe EVR+ICNr, et de 137 (13,5 %) et 104 (10,3 %) dans le groupe MPA+ICNs.

Tableau 11 Etude clinique A2433 : Comparaison entre les traitements pour les taux d'incidence des critères d'évaluation composites (ensemble d'analyses complet)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Critères d'efficacité </td> <td> EVR+ ICNr N = 1022 </td> <td> MPA+ICNs N = 1015 </td> <td> Différence (IC 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> <td> EVR+ ICNr N = 1022 </td> <td> MPA+ICNs N = 1015 </td> <td> Différence (IC 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Mois 12 </td> <td colspan="4"> Mois 24 </td> </tr> <tr> <td> DGFe &lt; 50 mL/min/1,73 mou RAPBt </td> <td> 489 (47,9) </td> <td> 456 (44,9) </td> <td> 3,0 (-1,4; 7,3) </td> <td> 0,187 </td> <td> 489 (47,9) </td> <td> 443 (43,7) </td> <td> 4,2 (-0,3; 8,7) </td> <td> 0,067 </td> </tr> <tr> <td> RAPBt, perte du greffon ou décès </td> <td> 146 (14,4) </td> <td> 131 (13,0) </td> <td> 1,4 (−1,6; 4,4) </td> <td> 0,353 </td> <td> 169 (18,0) </td> <td> 147 (17,3) </td> <td> 0,8 (−4,6; 6,1) </td> <td> 0,782 </td> </tr> <tr> <td> RAPBt </td> <td> 107 (10,8) </td> <td> 91 (9,2) </td> <td> 1,6 (−1,1; 4,2) </td> <td> 0,243 </td> <td> 118 (12,8) </td> <td> 98 (12,1) </td> <td> 0,7 (−4,4; 5,8) </td> <td> 0,794 </td> </tr> <tr> <td> Perte du greffon </td> <td> 33 (3,3) </td> <td> 28 (2,8) </td> <td> 0,5 (−1,0; 2,0) </td> <td> 0,542 </td> <td> 37 (3,7) </td> <td> 32 (3,2) </td> <td> 0,5 (−1,1; 2,1) </td> <td> 0,572 </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 20 (2,0) </td> <td> 28 (2,8) </td> <td> -0,8 (−2,2; 0,5) </td> <td> 0,234 </td> <td> 32 (3,7) </td> <td> 36 (4,2) </td> <td> −0,5 (−2,7; 1,6) </td> <td> 0,634 </td> </tr> <tr> <td> Perte du greffon ou décès </td> <td> 51 (5) </td> <td> 54 (5,4) </td> <td> -0,3 (-2,3;1,6) </td> <td> 0,732 </td> <td> 67 (7,1) </td> <td> 65 (7,1) </td> <td> 0,0 (-2,5; 2,6) </td> <td> 0,970 </td> </tr> <tr> <td> DGFe &lt; 50 mL/min/1,73 m# </td> <td> 456 (44,6) </td> <td> 424 (41,8) </td> <td> 2,9 (-1,5; 7,2) </td> <td> 0,201 </td> <td> 474 (46,4) </td> <td> 423 (41,6) </td> <td> 4,7 (0,2; 9,2) </td> <td> 0,040 </td> </tr> </tbody></table>

IC à 95 % et valeur de p pour tester l'absence de différence ([EVR+ICNr] - [MPA+ICNs] = 0) ; le critère d'évaluation mis en évidence par un # est comparé en utilisant les taux d'incidence bruts, les autres critères d'évaluation sont comparés en utilisant les taux d'incidence de Kaplan-Meier;
RAPBt : rejet aigu confirmé par biopsie traité; IC : intervalle de confiance; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; EVR : évérolimus; MPA : acide mycophénolique; ICNr : inhibiteur de la calcineurine à dose réduite; ICNs : inhibiteur de la calcineurine à dose standard

Transplantation cardiaque

Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), CERTICAN 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudié comparativement à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu (³ grade 3A de la classification ISHLT), le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. Les deux doses de CERTICAN ont démontré une supériorité comparativement à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (³ grade 3A de la classification ISHLT) au 6 mois était respectivement de 27,8 % pour le groupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupe AZA (p = 0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p < 0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).

Sur la base des données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude, les deux doses de CERTICAN étaient statistiquement significativement plus efficaces que l'AZA dans la prévention de la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation ³ 0,5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.

Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous azathioprine. Ces résultats montrent que CERTICAN potentialise la néphrotoxicité induite par la ciclosporine.

L'étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d'une durée de 12 mois, comparant CERTICAN administré en association avec des doses réduites de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes au mycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantés cardiaques de novo. Le traitement par CERTICAN était initié à la dose de 1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus entre 3 et 8 ng/mL. Le traitement par MMF était initié à la dose de 1 500 mg deux fois par jour. Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustées pour atteindre les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/mL) :

Tableau 12 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

<table> <tbody><tr> <td> Concentrations cibles de ciclosporine C0 </td> <td> Mois 1 </td> <td> Mois 2 </td> <td> Mois 3-4 </td> <td> Mois 5-6 </td> <td> Mois 7-12 </td> </tr> <tr> <td> Groupe CERTICAN </td> <td> 200-350 </td> <td> 150-250 </td> <td> 100-200 </td> <td> 75-150 </td> <td> 50-100 </td> </tr> <tr> <td> Groupe MMF </td> <td> 200-350 </td> <td> 200-350 </td> <td> 200-300 </td> <td> 150-250 </td> <td> 100-250 </td> </tr> </tbody></table>

Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans le tableau 13.

Tableau 13 Etude A2411 : Résumé des concentrations sanguines de ciclosporine* (moyenne ±DS)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Groupe CERTICAN </td> <td> Groupe MMF </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> (N= 91) </td> <td> (N= 83) </td> </tr> <tr> <td> Visite </td> <td> C0 </td> <td> C0 </td> </tr> <tr> <td> Jour 4 </td> <td> 154 ± 71 </td> <td> 155 ± 96 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=79 </td> <td> n=74 </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td> 245 ± 99 </td> <td> 308 ± 96 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=76 </td> <td> n=71 </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td> 199 ± 96 </td> <td> 256 ± 73 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=70 </td> <td> n=70 </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td> 157 ± 61 </td> <td> 219 ± 83 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=73 </td> <td> n=67 </td> </tr> <tr> <td> Mois 9 </td> <td> 133 ± 67 </td> <td> 187 ± 58 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=72 </td> <td> n=64 </td> </tr> <tr> <td> Mois 12 </td> <td> 110 ± 50 </td> <td> 180 ± 55 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n=68 </td> <td> n=64 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> \* Concentration résiduelle dans le sang total (C0) </td> </tr> </tbody></table>

Les modifications de la fonction rénale au cours de l'étude sont présentées dans le tableau 14. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 15.

Tableau 14 Etude A2411 : Modifications de la clairance de la créatinine au cours de l'étude (patients avec valeurs appariées)

<table> <tbody><tr> <td colspan="2" rowspan="2"> </td> <td colspan="3"> Clairance de la créatinine estimée </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> (Cockcroft-Gault)\* mL/mn </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> Valeur initiale Moyenne (± DS) </td> <td> Valeur aux différents temps d'évaluation Moyenne (± DS) </td> <td> Différence entre les groupes Moyenne (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Mois 1 </td> <td> CERTICAN (n=87) </td> <td> 73,8 (± 27,8) </td> <td> 68,5 (± 31,5) </td> <td> -7,3 </td> </tr> <tr> <td> MMF (n=78) </td> <td> 77,4 (± 32,6) </td> <td> 79,4 (± 36,0) </td> <td> (-18,1 ; 3,4) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Mois 6 </td> <td> CERTICAN (n=83) </td> <td> 74,4 (± 28,2) </td> <td> 65,4 (± 24,7) </td> <td> -5,0 </td> </tr> <tr> <td> MMF (n=72) </td> <td> 76,0 (± 31,8) </td> <td> 72,4 (± 26,4) </td> <td> (-13,6 ; 2,9) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Mois 12 </td> <td> CERTICAN (n=71) </td> <td> 74,8 (± 28,3) </td> <td> 68,7 (± 27,7) </td> <td> -1,8 </td> </tr> <tr> <td> MMF (n=71) </td> <td> 76,2 (± 32,1) </td> <td> 71,9 (± 30,0) </td> <td> (-11,2 ; 7,5) </td> </tr> </tbody></table>

* comprend les patients ayant des valeurs à l'inclusion et à la visite concernée

Tableau 15 Etude A2411 : Efficacité - taux d'événements (population en ITT)

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'efficacité </td> <td> CERTICAN </td> <td> MMF </td> <td> Différence des taux de survenue des événements </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n= 92 </td> <td> n= 84 </td> <td> Moyenne (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A 6 mois </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥3A selon la classification de l'ISHLT </td> <td> 18 (19,6 %) </td> <td> 23 (27,4 %) </td> <td> -7.8 (-20.3 ; 4,7) </td> </tr> <tr> <td> Critère composite d'échec d'efficacité\* </td> <td> 26 (28,3 %) </td> <td> 31 (36,9 %) </td> <td> -8.6 (-22.5 ; 5,2) </td> </tr> <tr> <td> A 12 mois </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥3A selon la classification de l'ISHLT </td> <td> 21 (22,8 %) </td> <td> 25 (29,8 %) </td> <td> -6.9 (-19.9 ; 6,1) </td> </tr> <tr> <td> Critère composite d'efficacité\* </td> <td> 30 (32,6 %) </td> <td> 35 (41,7 %) </td> <td> -9.1 (-23.3 ; 5,2) </td> </tr> <tr> <td> Décès ou perte de greffon/retransplantation </td> <td> 10 (10,9 %) </td> <td> 10 (11,9 %) </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

* Critère composite d'efficacité correspondant à la survenue d'un des événements suivants : rejets aigus de grade ≥3A, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou patients perdus de vue.

L'étude A2310 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert, d'une durée de 24 mois, comparant deux protocoles immunosuppresseurs associant CERTICAN et la ciclosporine à dose réduite versus un protocole standard associant du mycophénolate mofétil (MMF) et de la ciclosporine. L'utilisation d'un traitement d'induction était fonction du centre d'étude (pas d'induction ou basiliximab ou thymoglobuline). Tous les patients ont reçu des corticoïdes.

Les posologies initiales dans les groupes recevant CERTICAN étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour puis étaient ajustées pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/mL et 6-12 ng/mL respectivement. La posologie de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ciblaient les mêmes concentrations sanguines résiduelles que dans l'étude A2411. Les concentrations sanguines de l'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 16.

Le recrutement dans le groupe recevant CERTICAN à la posologie la plus élevée a été arrêté prématurément en raison d'un taux accru de décès, de causes infectieuses et cardiovasculaires survenant dans les 90 premiers jours après la randomisation.

Tableau 16 Etude A2310 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine (CsA) et de l'évérolimus

<table> <tbody><tr> <td> Visite </td> <td colspan="2"> CERTICAN 1,5 mg/CsA à dose réduite </td> <td> MMF 3 g/CsA à dose standard </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> N = 279 </td> <td> N = 268 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> évérolimus (C0 ng/mL) </td> <td> ciclosporine (C0 ng/mL) </td> <td> ciclosporine (C0 ng/mL) </td> </tr> <tr> <td> Jour 4 </td> <td> 5,7 (4,6) </td> <td> 153 (103) </td> <td> 151 (101) </td> </tr> <tr> <td> Mois 1 </td> <td> 5,2 (2,4) </td> <td> 247 (91) </td> <td> 269 (99) </td> </tr> <tr> <td> Mois 3 </td> <td> 5,4 (2,6) </td> <td> 209 (86) </td> <td> 245 (90) </td> </tr> <tr> <td> Mois 6 </td> <td> 5,7 (2,3) </td> <td> 151 (76) </td> <td> 202 (72) </td> </tr> <tr> <td> Mois 9 </td> <td> 5,5 (2,2) </td> <td> 117 (77) </td> <td> 176 (64) </td> </tr> <tr> <td> Mois 12 </td> <td> 5,4 (2,0) </td> <td> 102 (48) </td> <td> 167 (66) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Les chiffres sont des moyennes (Ecart Type) des valeurs mesurées des C0 = concentration résiduelle </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats d'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 17 Etude A2310 : taux d'incidence des critères d'efficacité par groupe de traitement (population ITT - analyse à 12 mois)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CERTICAN 1,5 mg </td> <td> MMF </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N = 279 </td> <td> N = 271 </td> </tr> <tr> <td> Critères d'efficacité </td> <td> n (%) </td> <td> n (%) </td> </tr> <tr> <td> Principal : critère composite d'efficacité </td> <td> 99 (35,1) </td> <td> 91 (33,6) </td> </tr> <tr> <td> Rejet aigu avec retentissement hémodynamique </td> <td> 11 (3,9) </td> <td> 7 (2,6) </td> </tr> <tr> <td> Rejet aigu confirmé par biopsie de grade ³ 3A selon la classification de l'ISHLT </td> <td> 63 (22,3) </td> <td> 67 (24,7) </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 22 (7,8) </td> <td> 13 (4,8) </td> </tr> <tr> <td> Perte de greffon / retransplantation </td> <td> 4 (1,4) </td> <td> 5 (1,8) </td> </tr> <tr> <td> Perdus de vue </td> <td> 9 (3,2) </td> <td> 10 (3,7) </td> </tr> </tbody></table>

Critère composite d'efficacité : épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (RAPB) de grade ³ 3A selon la classification de l'ISHLT, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, perte de greffon / retransplantation, décès ou patients perdus de vue.

Le taux de mortalité plus élevé dans le groupe CERTICAN par rapport au groupe MMF est principalement dû à l'augmentation de la mortalité par infection au cours des 3 premiers mois chez les patients du groupe CERTICAN recevant un traitement d'induction par thymoglobuline. Le déséquilibre de mortalité dans le sous-groupe thymoglobuline a été particulièrement marqué chez les patients hospitalisés sous assistance ventriculaire gauche avant la transplantation (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale au cours de l'étude A2310, évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD, a été inférieure de 5,5 mL/min/1,73 m² (IC 97,5 % : -10,9 ; -0,2) dans le groupe recevant de l'évérolimus à la dose de 1,5 mg au mois 12.

Cette différence a principalement été observée dans les centres dans lesquels les concentrations moyennes de ciclosporine ont été similaires tout au long de l'étude chez les patients recevant CERTICAN et chez les patients randomisés dans le groupe témoin. Ce résultat souligne l'importance de réduire les taux de ciclosporine en cas d'association avec l'évérolimus, comme indiqué dans le tableau 18 (voir également rubrique 4.2) :

Tableau 18 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

<table> <tbody><tr> <td> Valeurs cibles de ciclosporine C0 </td> <td> M 1 </td> <td> M 2 </td> <td> M 3-4 </td> <td> M 5-6 </td> <td> M 7-12 </td> </tr> <tr> <td> Groupe CERTICAN </td> <td> 200-350 </td> <td> 150-250 </td> <td> 100-200 </td> <td> 75-150 </td> <td> 50-100 </td> </tr> <tr> <td> Groupe MMF </td> <td> 200-350 </td> <td> 200-350 </td> <td> 200-300 </td> <td> 150-250 </td> <td> 100-250 </td> </tr> </tbody></table>

Par ailleurs, cette différence est principalement due à la différence développée au cours du premier mois post-transplantation, lorsque les patients sont encore dans un état hémodynamique instable, perturbant potentiellement l'analyse de la fonction rénale. Par la suite, la diminution du DFG moyen entre le mois 1 et le mois 12 a été significativement plus faible dans le groupe évérolimus que dans le groupe témoin (-6,4 mL/min versus -13,7 mL/min, p = 0,002).

La protéinurie, exprimée par le rapport protéine/créatinine urinaires mesuré sur échantillon d'urine, avait tendance à être plus élevée chez les patients traités par CERTICAN. Des valeurs sub-néphrotiques ont été observées chez 22 % des patients recevant CERTICAN comparativement aux patients recevant le MMF (8,6 %). Des taux néphrotiques ont également été rapportés (0,8 %), ce qui correspond à 2 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables observés dans le groupe recevant l'évérolimus à la dose de 1,5 mg dans l'étude A2310 sont cohérents avec les effets indésirables présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence d'infections virales a été rapportée chez les patients traités par CERTICAN comparativement aux patients traités par MMF, avec principalement un taux plus faible d'infections à CMV (7,2 % versus 19,4 %).

Transplantation hépatique

Dans l'étude de phase III (H2304) menée chez des adultes transplantés hépatiques, les patients ont été traités avec du tacrolimus dose réduite et CERTICAN 1,0 mg deux fois par jour initié 4 semaines après la transplantation, et ont été étudiés comparativement à une exposition standard au tacrolimus. La dose de CERTICAN a été ajustée afin de maintenir les concentrations résiduelles sanguines de l'évérolimus dans l'intervalle cible de 3-8 ng/mL pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations résiduelles comprises dans l'intervalle cible de 3-5 ng/mL au cours des 12 mois.

Seulement 2,6 % des participants de l'étude H2304 était de race noire. Ainsi, cette étude ne fournit que des données limitées sur l'efficacité et la sécurité d'emploi dans cette population (voir rubrique 4.2).

Au total, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (RAPB traité, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras CERTICAN + tacrolimus réduit (6,7 %) par rapport au bras contrôle tacrolimus (9,7 %), ce qui a été confirmé par les résultats observés à 24 mois (voir tableau 19).

Les résultats des composants individuels du critère composite sont présentés dans le tableau 20.

Tableau 19 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence du critère primaire d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)

<table> <tbody><tr> <td> Statistiques </td> <td colspan="2"> EVR + TAC réduit </td> <td colspan="2"> TAC contrôle </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> n=245 </td> <td colspan="2"> n=243 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 12 mois </td> <td> 24 mois </td> <td> 12 mois </td> <td> 24 mois </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'échecs de traitement (critère composite d'efficacité : RAPBt\*, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et les 12 et 24mois </td> <td> 16 </td> <td> 24 </td> <td> 23 </td> <td> 29 </td> </tr> <tr> <td> Estimation KM du taux d'incidence d'échecs de traitement (critère composite d'efficacité : RAPBt\*, perte du greffon ou décès) aux 12 et 24mois </td> <td> 6,7 % </td> <td> 10,3 % </td> <td> 9,7 % </td> <td> 12,5 % </td> </tr> <tr> <td> Différence dans les estimations KM (vs. contrôle) </td> <td> -3,0 % </td> <td> -2,2 % </td> <td rowspan="4"> </td> <td rowspan="4"> </td> </tr> <tr> <td> IC 97,5 % de la différence </td> <td> (-8,7 %; 2,6 %) </td> <td> (-8,8 %; 4,4 %) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p du test Z (évérolimus+TAC réduit - contrôle = 0) (Test de non différence) </td> <td> 0,230 </td> <td> 0,452 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p du test Z (évérolimus+TAC réduit - contrôle ≥ 0,12) (Test de non-infériorité) </td> <td> &lt; 0,001 </td> <td> &lt; 0,001 </td> </tr> </tbody></table>

*RAPBt = rejet aigu prouvé par biopsie traité

Tableau 20 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement en termes de taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)

<table> <tbody><tr> <td> Critères </td> <td> EVR/ </td> <td> TAC </td> <td> Différence de </td> <td> Valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td> secondaires </td> <td> TAC réduit </td> <td> contrôle </td> <td> risque (IC 95%) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> d'efficacité </td> <td> N=245 </td> <td> N=243 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n (%) </td> <td> n (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Perte du greffon </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 6 (2,4) </td> <td> 3 (1,2) </td> <td> 1,2 (-7,8 ; 10,2) </td> <td> 0,5038 </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 9 (3,9) </td> <td> 7 (3,2) </td> <td> 0,8 % (-3,2 ; 4,7) </td> <td> 0,661 </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 9 (3,7) </td> <td> 6 (2,5) </td> <td> 1,2 (-7,8 ; 10,1) </td> <td> 0,6015 </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 12 (5,2) </td> <td> 10 (4,4) </td> <td> 0,8 % (-3,7 ; 5,2) </td> <td> 0,701 </td> </tr> <tr> <td> RAPB </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 10 (4,1) </td> <td> 26 (10,7) </td> <td> -6,6 (-11,2 ; -2,0) </td> <td> 0,0052 </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 14 (6,1) </td> <td> 30 (13,3) </td> <td> - 7,2 % (-13,5 ; -0,9) </td> <td> 0,010 </td> </tr> <tr> <td> RAPBt </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 7 (2,9) </td> <td> 17 (7,0) </td> <td> -4,1 (-8,0 ; -0,3) </td> <td> 0,0345 </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 11 (4,8) </td> <td> 18 (7,7) </td> <td> - 2,9 % (-7,9 ; -2,2) </td> <td> 0,203 </td> </tr> </tbody></table>

1. RAPB = Rejet aigu confirmé par biopsie ; 2. RAPBt = Rejet aigu confirmé par biopsie traité.

*Toutes les valeurs de p issues de tests bilatéraux ont été comparées au seuil de significativité de 0,05.

La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du DFG estimé (MDRD4) [mL/min/1,73 m²] depuis la randomisation (30 jour) jusqu'au 12 et 24 mois a montré une supériorité sur la fonction rénale pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit (voir tableau 21).

Tableau 21 Etude H2304 : Comparaison entre les groupes de traitement en termes de DFG estimé (MDRD 4) à 12 mois (population ITT - analyse à 12 et 24 mois)

<table> <tbody><tr> <td colspan="7"> Différence par rapport au bras standard </td> </tr> <tr> <td> Traitement </td> <td> </td> <td> Moyenne des </td> <td> Différence des </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> moindres </td> <td> moyennes des moindres </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> carrés </td> <td> carrés </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N </td> <td> (Erreur standard) </td> <td> (Erreur standard) </td> <td> IC 97.5 % </td> <td> Valeur de p (1) </td> <td> Valeur de p (2) </td> </tr> <tr> <td> EVR + TAC réduit </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 244 </td> <td> -2,23 (1,54) </td> <td> 8,50 (2,12) </td> <td> (3,74 ; 13,27) </td> <td> &lt; 0,001 </td> <td> &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 245 </td> <td> -7,94 (1,53) </td> <td> 6,66 (2,12) </td> <td> (1,9 ; 11,42) </td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td> 0,0018 </td> </tr> <tr> <td> TAC contrôle </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="4"> </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 243 </td> <td> -10,73 (1,54) </td> <td colspan="4"> </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 243 </td> <td> -14,60 (1,54) </td> <td colspan="4"> </td> </tr> </tbody></table>

La moyenne des moindres carrés, l'intervalle de confiance de 97,5 %, et les valeurs de p sont issus d'un modèle ANCOVA incluant les traitements et le statut VHC comme facteurs, et le DFG estimé à la baseline en covariable.

Valeur de p (1): Test de non-infériorité avec marge NI = -6 mL/min/1,73 m, au seuil de significativité unilatéral de 0,0125.

Valeur de p (2): Test de supériorité au seuil de significativité bilatéral de 0,025.

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée de 24 mois (H2307), a été menée chez des adultes ayant reçu une transplantation hépatique à partir d'un donneur vivant (LDLT) avec l'évérolimus en association à une dose réduite de tacrolimus (EVR+TACr) par rapport à une dose standard de tacrolimus (TACs) afin de démontrer une efficacité comparable mesurée par l'échec du critère composite d'efficacité (RAPBt, perte du greffon ou décès) et un DFGe au moins comparable. La concentration recommandée dans le sang total avant la dose du matin (C-0h) avec une exposition résiduelle (3 à 8 ng/mL) pour le groupe EVR+TACr a été maintenue pendant l'étude. L'intervalle cible de tacrolimus de 3 à 5 ng/mL en association avec l'évérolimus a été choisie pour le bras TACs. Cette approche a été soutenue par les données à 12 mois de l'étude H2304. Dans cette étude, la majorité des patients (N = 223, 78,5 %) étaient d'origine asiatique. 284 patients ont été randomisés dans le groupe EVR+TACr (N = 142) ou dans le groupe TACs (N = 142). Les estimations KM pour l'incidence des événements d'échec d'efficacité mesuré d'après le critère composite principal (RAPBt, perte du greffon ou décès) au mois 12 et au mois 24 étaient comparables pour les bras EVR+TACr et TACs de contrôle. Le DFGe a été amélioré au mois 12 et maintenu de manière constante jusqu'au mois 24. Les effets indésirables dans le groupe EVR+TACr de l'étude H2307 sont cohérents avec les résultats de sécurité des études pivotales présentés dans la rubrique « Effets indésirables ».

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques, CERTICAN ne doit pas être utilisé. L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CERTICAN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation cardiaque (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les patients pédiatriques allogreffés rénaux (âge compris entre 1 an et 18 ans ; n= 106), CERTICAN a été évalué au cours d'une étude de 12 mois avec un suivi additionnel de 24 mois. Cette étude multicentrique, randomisée, en ouvert avec deux groupes de traitement parallèles (1 :1) évaluait l'utilisation de CERTICAN en association à du tacrolimus à dose réduite avec suppression des corticoïdes 6 mois après la transplantation comparativement à du mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dose standard. A 12 mois, l'efficacité de CERTICAN avec du tacrolimus à dose réduite et arrêt des corticoïdes était comparable à celle du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus à dose standard : [9,6 % (5/52) vs 5,6 % (3/54)] pour le critère composite principal de non efficacité (CNE) associant le RAPB, la perte du greffon et le décès. Tous les évènements étaient des RAPB ; il n'y a pas eu de perte de greffon ni de décès. Après le suivi de 36 mois, le critère CNE était semblable dans les deux groupes, tandis qu'un RAPB traité a été observé chez 5 patients dans chacun des groupes.

Une perte de greffon a été rapportée chez un patient (2,1 %) dans le groupe recevant du CERTICAN en association à du tacrolimus à dose réduite versus deux patients (3,8 %) dans le bras mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dose standard. Aucun décès n'a été reporté au cours de l'étude. L'extrapolation des données de CERTICAN chez les patients adultes transplantés rénaux aux données de l'étude pédiatrique et de la littérature a montré que le critère composite d'efficacité était inférieur à celui observé chez les adultes. La fonction rénale évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé était comparable entre les deux groupes.

Au total 35 % (18/52) des patients dans le groupe traité par CERTICAN vs. 17 % (9/54) des patients dans le groupe contrôle ont arrêté prématurément l'étude du fait d'évènements indésirables/infections. La plupart des évènements indésirables/infections ayant conduit à l'arrêt prématuré des traitements de l'étude étaient des évènements isolés et n'étaient pas rapportés chez plus de un patient. Dans le groupe CERTICAN associé à du tacrolimus à dose réduite, deux patients ont développé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation et un patient a développé un carcinome hépatocellulaire.

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques (âge compris entre 1 mois et 18 ans ; n= 56) recevant chacun une allogreffe de foie entier ou de foie dont la taille a été techniquement modifiée issue d'un donneur décédé ou vivant, CERTICAN en association au tacrolimus à dose réduite ou à la ciclosporine à dose réduite a été évalué au cours d'une étude de 24 mois, multicentrique, en simple bras. Les échecs de traitement étaient définis par un critère composite (RAPBt, perte du greffon ou décès à 12 mois). Sur les 56 patients, 2 patients ont atteint le critère composite principal d'échec de traitement ou un de ces composants. Il n'y a pas eu de décès ni perte de greffon sur la période des 24 mois de traitement. L'amélioration de la fonction rénale, mesurée par le gain en débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé en moyenne de la randomisation à 12 mois était de 6,3 mL/min/1,73 m.Une amélioration de la fonction rénale a également été observée à 24 mois avec une augmentation du DFG moyen estimé par rapport à la valeur initiale de 4,5 mL/min/1,73 m.

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, aucun impact négatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé. Toutefois, trois évènements indésirables majeurs ont été identifiés dans l'analyse de sécurité chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques par rapport aux adultes et publiés dans la littérature : des taux élevés d'arrêt prématurés du traitement de l'étude, des infections graves conduisant à des hospitalisations et des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation. L'incidence des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation dans le groupe d'enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, et notamment chez les enfants âgés de moins de 2 ans négatifs à l'EBV, était plus élevée comparativement aux adultes et à la littérature existante. Sur la base des données de sécurité, le profil bénéfice/risque ne permet pas de recommander cette utilisation.