Évérolimus 5 mg comprimé dispersible

Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant l'activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2 entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l'origine des crises épileptiques, la voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l'épilepsie dans la STB. mTOR régule la synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l'excitabilité neuronale et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel que l'évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l'évérolimus est hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux effets sur l'inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d'action exact de la réduction des crises épileptiques associées à la STB n'est pas complétement élucidé.
Efficacité et sécurité clinique
Etude de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, en groupes parallèles de Votubia en association versus placebo a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques partiellespharmacorésistantes. Dans cette étude, les crises épileptiques partielles étaient définies comme toute crise épilepique qu'elle soit sensorielle confirmée par électroencéphalogramme (EEG) ou motrice pour laquelle un début généralisé n'avait pas été démontré par un EEG précédant. Les patients étaient traités avec une dose concomitante et stable de 1 à 3 antiépileptiques avant l'inclusion dans l'étude. L'étude était constituée de trois phases : une phase d'observation de référence de 8 semaines ; une phase de traitement principal contrôlée par placebo, en double aveugle, de 18 semaines (composée de périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension d'au moins 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu du Votubia et une phase de post-extension inférieure ou égale à 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu du Votubia.
L'étude a testé indépendamment deux différents critères principaux d'évaluation: 1) taux de réponse défini comme une réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles d'au moins 50 % par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale ; et 2) réduction en pourcentage de la fréquence des crises épileptiques partielles par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale.
Les critères secondaires incluaient l'absence de crises épileptiques, la proportion de patients avec une réduction de la fréquence des crises > 25 % par rapport à la fréquence de référence, la distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (≤ --25 %, > --25 %) jusqu'à < 25 %, ≥ 25 % jusqu'à < 50 % ; ≥ 50 % jusqu'à < 75 % ; ≥ 75 % jusqu'à < 100 %; 100 %), l'évaluation à long terme de la fréquence des crises épileptiques et la qualité de vie globale.
Au total, 366 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1,09:1 dans le bras Votubia (n=117) avec une concentration résiduelle basse (CRB) (3 à 7 ng/ml), le bras Votubia (n=130) avec une concentration résiduelle haute (CRH) (9 à 15 ng/ml) ou le bras placebo (n=119). L'âge médian pour la population totale était de 10,1 ans (intervalle : 2,2 à 56,3 ; 28,4 % < 6 ans, 30,9 % 6 à < 12 ans, 22,4 % 12 à < 18 ans et 18,2 % > 18 ans). La durée médiane du traitement était de 18 semaines pour l'ensemble des trois bras dans la phase principale et de 90 semaines (21 mois) en tenant compte de la phase principale et de la phase d'extension.
À l'initiation, 19,4 % des patients avaient des crises épileptiques focales sans perte de connaissance (sensorielles préalablement confirmées par EEG ou motrices), 45,1 % avaient des crises épileptiques focales avec altération de la conscience (à prédominance non motrice), 69,1 % avaient des crises épileptiques motrices focales (c-à-d crises épileptiques motrices focales avec altération de la conscience et/ou crises épileptiques secondaires généralisées) et 1,6 % avaient des crises épileptiques généralisées (préalablement confirmées par EEG). La médiane de la fréquence des crises à l'initiation parmi les bras de traitement était de 35, 38 et 42 crises en 28 jours pour les groupes Votubia CRB, Votubia CRH et placebo, respectivement. La majorité des patients (67 %) étaient en échec pour au moins 5 antiépileptiques avant l'étude et 41,0 % et 47,8 % des patients prenaient 2 et
≥ 3 antiépileptiques pendant l'étude. Les données de référence indiquaient un retard mental léger à modéré chez les patients âgés de 6 à 18 ans (scores de 60 à 70 aux échelles: Adaptative Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills et Socialization Domain).
Les résultats d'efficacité pour le critère principal sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5 EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises épileptiques (critère principal)

	Votubia		Placebo
	Cible CRB de 3-7 ng/ml	Cible CRH de 9-15 ng/ml
Statistiques	N=117	N=130	N=119
Répondeurs – n (%)	33 (28,2)	52 (40,0)	18 (15,1)
Taux de réponse IC à 95 % a	20,3, 37,3	31,5, 49,0	9,2, 22,8
Odds ratio (versus placebo) b	2,21	3,93
IC à 95 %	1,16, 4,20	2,10, 7,32
Valeur de p (versus placebo) c	0,008	<0,001
Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm d	Oui	Oui
Non-répondeurs – n (%)	84 (71,8)	78 (60,0)	101 (84,9)
a IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
b Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe
d'âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus.
c valeurs de p calculées d'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d'âge
d Taux d'erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral

Des résultats cohérents ont été observés dans l'analyse du pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal d'évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras Votubia CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0, 48,7) dans le bras Votubia CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)
Le taux d'absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à
95 %:1,3, 8,7) dans les bras Votubia CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6) des patients dans le bras placebo.
Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les catégories de réponses dans les bras Votubia CRB et CRH par rapport au placebo (Figure 1). De plus, environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.
Figure 1 EXIST-3 – Distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la référence
Un effet homogène et régulier de l'évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour le critère principal d'efficacité par: catégories d'âge (Tableau 6), sexe, race et origine ethnique, types de crises épileptiques, fréquence des crises à l'initiation, nombre et nom des antiépileptiques concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale). L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques généralisées et pour les sujets n'ayant pas de tubérosités corticales.
Tableau 6 EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises par âge
Votubia Placebo Cible CRB de Cible CRH de 3-7 ng/ml 9-15 ng/ml
Catégorie d'âge N=117 N=130 N=119
< 6 ans n=33 n=37 n=34
Taux de réponse (IC à 95 %) ^a 30,3 (15,6, 48,7) 59,5 (42,1, 75,2) 17,6 (6,8, 34,5)
6 à < 12 ans n=37 n=39 n=37
Taux de réponse (IC à 95 %) ^a 29,7 (15,9, 47,0) 28,2 (15,0, 44,9) 10,8 (3,0, 25,4)
12 à < 18 ans n=26 n=31 Taux de réponse (IC à 95 %) ^a 23,1 (9,0, 43,6) 32,3 (16,7, 51,4) 16,0 (4,5, 36,1) ≥ 18 ans^b n=21 n=23 n=23
Taux de réponse (IC à 95 %) ^a 28,6 (11,3, 52,2) 39,1 (19,7, 61,5) 17,4 (5,0, 38,8) ^a IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
^bPas de données d'efficacité disponibles chez les patients âgés
0
10
20
30
40
50
Exacerbation Pas de 25 % rép. 50 % rép. 75 % rép. Sans crise Manquant
≤ -25 changement 25 à < 50 50 à < 75 75 à < 100 100
> -25 à < 25
Réduction de la fréquence des crises par rapport à la référence (%)
_Pr^o
po
_rti^o
n d
e p
_atⁱ
en
ts
(%
)

Votubia 3-7 n Votubia 9-15

g/ml ng/ml

Placebo
12,8
11,5
20,2 18,5
35,0
41,2
23,9 22,7
30,0
17,1
20,8
9,2
^6,0 5,0 5,1 _3,8
15,4
0,8 0,8
À la fin de la phase principale, la qualité de vie globale chez les patients âgés de 2 à < 11 ans (mesurée par la variation moyenne du score global de Quality Of Life [score total] in Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE] par rapport à la référence) était maintenue dans chaque bras de traitement Votubia ainsi que dans le bras placebo.
La diminution de la fréquence des crises épileptiques a été maintenue pendant une pédiode d'évaluation d'environ 2 ans. D'après une analyse de sensibilité considérant les patients ayant arrété prématurément le traitement par évérolimus comme non-répondeurs, des taux de réponse de 38,4 % (IC à 95 % : 33,4, 43,7) et de 44,4 % (IC à 95 % : 38,2, 50,7) ont été observés après respectivement 1 et 2 ans d'exposition à l'everolimus.
Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de Votubia versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit Votubia soit le placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long à l'IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d'une nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long ou l'apparition ou l'aggravation d'une hydrocéphalie étaient obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d'évaluation, ont inclus la modification absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l'EEG sur 24 heures entre l'inclusion et la semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir Votubia et 39 le placebo. Les deux bras de traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la population totale était de 9,5 ans (intervalle d'âge dans le bras Votubia : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle d'âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 % étaient âgés < 3 ans lors de l'inclusion dans l'étude.
Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d'atteinte parenchymateuse profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d'hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des lésions cibles d'angiomyolipomes rénaux (au moins 1 angiomyolipome ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
La durée médiane du traitement de l'étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois) pour les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients recevant le placebo.
Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2, 46,2) dans le bras Votubia versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Tableau 7). De plus, les 8 patients du bras Votubia avec des signes radiologiques d'hydrocéphalie lors de l'inclusion dans l'étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.
Après qu'on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane d'exposition de l'ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7). Lors de l'analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu'à 57,7 % (IC à 95 % : 47,9, 67,0).
Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n'a été nécessaire au cours de l'étude.
Tableau 7 EXIST1 – Réponse des SEGA
Analyse principale³ Analyse
finale⁴
Votubia Placebo Valeur de Votubia
p
n=78 n=39 n=111
Taux de réponse des SEGA ^1,2 – (%) 34,6 0 < 0,000 57,7
1
IC à 95 % (24,2 - 4 (0,0 - 9,0) 47,9 - 67,
6,2) 0
Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
Réponse 34,6 0 57,7
Stabilisation de la maladie 62,8 92,3 39,6
Progression 0 7,7 0
Non évaluable 2,6 0 2,7
¹ Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
² Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA ≥ 1 cm
dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation d'une
hydrocéphalie.
³ Analyse principale pour la période en double aveugle
⁴ L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre
bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe et âge) lors de l'analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume ≥ 50 % chez 29,7 % (22/74) des patients et ≥ 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions ≥ 50 % et 78,4 % (58/74) des patients avaient des réductions ≥ 30 % des volumes des SEGA.
Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de 77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant statistiquement significatifs.
Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras évérolimus a montré que les réponses étaient durables.
Lors de l'analyse principale, Votubia a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9) dans le bras Votubia et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu'à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).
Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA
Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Votubia chez les patients atteints d'un SEGA. Une confirmation radiologique de la progression de l'astrocytome était obligatoire pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension, au cours de laquelle le volume de l'astrocytome a été évalué tous les 6 mois.
Au total, 28 patients ont reçu le traitement par Votubia ; l'âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à 34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.
Le volume du SEGA primaire était réduit au 6^ème mois de traitement par rapport au début de l'étude (p < 0,001 [voir Tableau 8]). Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions, une aggravation de l'hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n'a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.
Tableau 8 Modification du volume du SEGA primaire dans le temps
Volume du Analyse centralisée indépendante
SEGA (cm3)
Début de Mois 6 Mois 12 Mois 24 Mois 36 Mois 48 Mois 60 l'étude n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24
type) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)
Médiane 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Intervalle 0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1 0,20 - 4,6 0,22 - 6,5 0,18 - 4,1 0,21 - 4,3
3 8 3 2 9 9
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44
type) (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)
Médiane 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Intervalle 0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6 0,15 - 7,7 0,00 - 10, -0,74 - 9,
0 1 96 84
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
≥ 50 % 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥ 30 % 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 % 27 (100,0) 26 23 (95,8) 23 23 21
(100,0) (100,0) (95,8) (91,3)
Pas de 0 0 0 0 1 (4,2) 0
modification
Augmentation 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)
La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :
− la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001), 75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions ≥ 30 % et ≥ 50 %.
− la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade ≥2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'angiomyolipome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a complété le Plan d'Investigation Pédiatrique de Votubia pour les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la STB. Ce résumé des caractéristiques du produit a été mis à jour pour inclure les résultats des études avec Votubia dans la population pédiatrique (voir section 5.2).