Évérolimus 5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant l'activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2 entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps.
Efficacité et sécurité clinique
Angiomyolipome rénal associé à une STB
EXIST-2 (étude CRAD001M2302), une étude de phase III, contrôlée, randomisée a été menée afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Votubia chez des patients atteints d'une STB plus un angiomyolipome rénal. La présence d'au moins un angiomyolipome ≥ 3 cm dans son diamètre le plus long à la TDM/IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse de l'angiomyolipome sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires ont inclus le temps avant progression de l'angiomyolipome et le taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 118 patients ont été randomisés, 79 pour recevoir Votubia 10 mg par jour et 39 le placebo. L'âge médian était de 31 ans (intervalle : 18 à 61 ans ; 46,6 % étaient < 30 ans lors de l'inclusion dans l'étude), 33,9 % étaient de sexe masculin et 89,0 % étaient caucasiens. Parmi les patients inclus dans l'étude, 83,1 % présentaient des angiomyolipomes ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % présentaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39,0 % avaient bénéficié précédemment d'une embolisation rénale/néphrectomie ; 96,6 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 44,1 % des SEGA cibles (au moins 1 SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
Les résultats ont montré que l'objectif principal lié à la meilleure réponse globale de l'angiomyolipome a été atteint avec un taux de meilleure réponse globale de 41,8 % (IC à 95 % : 30,8, 53,4) dans le bras Votubia versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (p < 0,0001) (Tableau 4).
Au cours de l'étude, les patients qui étaient traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression de l'angiomyolipome et dès que l'efficacité de l'évérolimus était démontrée supérieure au placebo. Lors de l'analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus était de
204,1 semaines (intervalle 2 à 278). Le taux de meilleure réponse globale de l'angiomyolipome a atteint jusqu'à 58,0 % (IC à 95 % : 48,3, 67,3), avec un taux de stabilisation de la maladie de 30,4 % (Tableau 4).
Parmi les patients traités par évérolimus pendant l'étude, aucun cas de néphrectomie due à un angiomyolipome et seulement un cas d'embolisation rénale a été observé.
Tableau 4 EXIST-2 – Réponse de l'angiomyolipome
Analyse primaire³ Analyse finale⁴ Votubia Placebo Valeur de p Votubia
n=79 n=39 n=112
Analyse principale
Taux de réponse de 41,8 0 < 0,0001 58,0
l'angiomyolipome ^1,2 –
%
IC à 95 % 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3
Meilleure réponse globale de l'angiomyolipome – %
Réponse 41,8 0 58,0
Stabilisation de la 40,5 79,5 30,4
maladie
Progression 1,3 5,1 0,9
Non évaluable 16,5 15,4 10,7
¹ Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
² Les réponses de l'angiomyolipome ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des angiomyolipomes par rapport à la somme initiale plus absence d'un nouvel angiomyolipome ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'augmentation du volume du rein > 20 % par rapport au volume le plus bas plus absence de saignement lié à l'angiomyolipome de grade ≥ 2.
³ Analyse primaire pendant la période de double aveugle
⁴ L'analyse finale inclut les patients dans le bras placebo et qui sont passés dans le bras
évérolimus ; la durée médiane d'exposition à évérolimus était de 204,1 semaines
Des effets cohérents du traitement sur le taux de réponse de l'angiomyolipome ont été observés dans tous les sous-groupes évalués (utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe, âge et origine ethnique) lors de l'analyse primaire de l'efficacité.
Dans l'analyse finale, la diminution du volume de l'angiomyolipome a été améliorée par un traitement à plus long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, des réductions de volume ≥ 30 % ont été observées respectivement chez 75,0 %, 80,6 % et 85,2 % des patients traités. Egalement, aux mêmes échéances, des réductions de volume ≥ 50 % ont été observées respectivement chez 44,2 %, 63,3 % et 68,9 % des patients traités.
Le temps médian avant progression de l'angiomyolipome a été de 11,4 mois dans le bras placebo et il n'a pas été atteint dans le bras évérolimus (HR 0,08 ; IC à 95 % : 0,02, 0,37 ; p < 0,0001). Des progressions ont été observées chez 3,8 % des patients dans le bras évérolimus versus 20,5 % dans le bras placebo. Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 98,4 % dans le bras évérolimus et de 83,4 % dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le temps médian avant progression de l'angiomyolipome n'avait pas été atteint. Des progressions d'angiomyolipome ont été observées chez 14,3 % des patients. Les taux estimés sans progression d'angiomyolipome à 24 mois et 48 mois étaient respectivement de 91,6 % et 83,1 %.
Lors de l'analyse primaire, il a été observé des taux de réponse des lésions cutanés de 26,0 % (IC à 95 % : 16,6, 37,2) dans le bras Votubia et de 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,5) dans le bras placebo
(p = 0,0002). Lors de l'analyse finale, les taux de réponse des lésions cutanés avaient augmenté jusqu'à 68,2 % (IC à 95 % : 58,5, 76,9), avec un patient rapportant une réponse clinique complète confirmée des lésions cutanées et aucun patient ne présentant de progression de la maladie comme étant leur meilleure réponse.
Selon une analyse exploratoire des patients atteints d'une STB avec angiomyolipome et atteints également de SEGA, le taux de réponse des SEGA (proportion de patients ayant une réduction des volumes des lésions cibles ≥ 50 % par rapport au volume initial en l'absence de progression) était de 10,3 % dans le bras évérolimus lors de l'analyse primaire (versus pas de réponse rapportée chez les 13 patients randomisés dans le bras placebo qui présentaient initialement une lésion SEGA) et a atteint jusqu'à 48,0 % lors de l'analyse finale.
Des analyses de sous-groupes post-hoc de EXIST-2 (étude CRAD001MIC02) effectuées lors de l'analyse primaire ont démontré que le taux de réponse de l'angiomyolipome était réduit sous le seuil des 5 ng/ml (Tableau 5).
Tableau 5 EXIST-2 – Taux de réponse de l'angiomyolipome selon la C_min / temps moyen, à l'analyse primaire
C_min/ temps moyen Nombre de Taux de réponse Intervalle de confiance 95%
patients
≤ 5 ng/ml 20 0,300 0,099, 0,501
> 5 ng/ml 42 0,524 0,373, 0,675
Différence¹ -0,224 -0,475, 0,027
¹ La différence est « ≤ 5 ng/ml » minus « > 5 ng/ml »
SEGA associé à une STB
Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de Votubia versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit Votubia soit le placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long à l'IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d'une nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long ou l'apparition ou l'aggravation d'une hydrocéphalie étaient obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d'évaluation, ont inclus la modification absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l'EEG sur 24 heures entre l'inclusion et la semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir Votubia et 39 le placebo. Les deux bras de traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la population totale était de 9,5 ans (intervalle d'âge dans le bras Votubia : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle d'âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 % étaient âgés < 3 ans lors de l'inclusion dans l'étude.
Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d'atteinte parenchymateuse profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d'hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des lésions cibles d'angiomyolipomes rénaux (au moins 1 angiomyolipome ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
La durée médiane du traitement de l'étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois) pour les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients recevant le placebo.
Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2, 46,2) dans le bras Votubia versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Tableau 6). De plus, les 8 patients du bras Votubia avec des signes radiologiques d'hydrocéphalie lors de l'inclusion dans l'étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.
Après qu'on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane d'exposition de l'ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7). Lors de l'analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu'à 57,7 % (IC à 95 % : 47,9, 67,0).
Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n'a été nécessaire au cours de l'étude.
Tableau 6 EXIST-1 – Réponse des SEGA
Analyse principale³ Analyse finale⁴
Votubia Placebo Valeur de p Votubia
n=78 n=39 n=111
Taux de réponse des SEGA ^1,2 – (%) 34,6 0 < 0,0001 57,7
IC à 95 % (24,2 - 46,2) (0,0 - 9,0) 47,9 - 67,0
Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
Réponse 34,6 0 57,7
Stabilisation de la maladie 62,8 92,3 39,6
Progression 0 7,7 0
Non évaluable 2,6 0 2,7
¹ Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
² Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA
≥ 1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation
d'une hydrocéphalie.
³ Analyse principale pour la période en double aveugle.
⁴ L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre
bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe et âge) lors de l'analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume ≥ 50 % chez 29,7 % (22/74) des patients et ≥ 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions ≥ 50 % et 78,4 % (58/74) des patients avaient des réductions ≥ 30 % des volumes des SEGA.
Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de 77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant statistiquement significatifs.
Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras évérolimus a montré que les réponses étaient durables.
Lors de l'analyse principale, Votubia a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9) dans le bras Votubia et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu'à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).
Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA
Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Votubia chez les patients atteints d'un SEGA. Une confirmation radiologique de la progression de l'astrocytome était obligatoire pour l'inclusion dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension, au cours de laquelle le volume de l'astrocytome a été évalué tous les 6 mois.
Au total, 28 patients ont reçu le traitement par Votubia ; l'âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à 34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.
Le volume du SEGA primaire était réduit au 6^ème mois de traitement par rapport au début de l'étude (p < 0,001 [voir Tableau 7]). Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions, une aggravation de l'hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n'a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.
Tableau 7 Modification du volume du SEGA primaire dans le temps
Volume du Analyse centralisée indépendante
SEGA (cm3)
Début de Mois 6 Mois 12 Mois 24 Mois 36 Mois 48 Mois 60 l'étude n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24
type) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)
Médiane 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17
Intervalle 0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1 0,20 - 4,6 0,22 - 6,5 0,18 - 4,1 0,21 - 4,3
3 8 3 2 9 9
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44
type) (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)
Médiane 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50
Intervalle 0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6 0,15 - 7,7 0,00 - 10, -0,74 - 9,
0 1 96 84
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
≥ 50 % 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥ 30 % 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 % 27 (100,0) 26 23 (95,8) 23 23 21
(100,0) (100,0) (95,8) (91,3)
Pas de 0 0 0 0 1 (4,2) 0
modification
Augmentation 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)
La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :
− la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001), 75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions ≥ 30 % et ≥ 50 %.
− la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade ≥2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'angiomyolipome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votubia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la STB (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).