Ézétimibe 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : autres agents modifiant les lipides, code ATC : C10AX09.

Mécanisme d'action

EZETIMIBE ALMUS appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. EZETIMIBE ALMUS est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré qu'EZETIMIBE ALMUS inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Effets pharmacodynamiques

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol.

L'administration d'EZETIMIBE ALMUS avec une statine est efficace pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, l'ézétimibe seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-cholestérol du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~82 %), l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par ézétimibe contre 19 % des patients traités par placebo, les diminutions correspondantes du LDL-cholestérol étaient significativement différentes entre l'ézétimibe et le placebo (25 % et 4 %, respectivement), de plus, l'ézétimibe, en association au traitement par la statine en cours a significativement diminué le taux de cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo. L'association d'ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines réalisées chez 1 719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire ont montré que 10 mg d'ézétimibe diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, et sur le temps de prothrombine, et comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine 80 mg seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et de triglycérides étaient significativement plus diminués avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu'avec la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg étaient cohérents avec le profil connu de sécurité d'emploi.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 138 patients (59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou non-familiale, avec des taux de LDL-cholestérol à l'inclusion entre 3,74 et 9,92 mmol/l, ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe 10 mg ou un placebo pendant 12 semaines.

A la 12 semaine, EZETIMIBE ALMUS a significativement diminué le cholestérol total (-21 % vs 0 %), le LDL-cholestérol (-28 % vs -1 %), le taux d'Apo B (-22 % vs -1 %), et le non HDL-cholestérol (-26 % vs 0 %) par rapport au placebo. Les résultats étaient non significativement différents dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-6 % vs +8 % et +2 % vs +1 %, respectivement).

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (présentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ont reçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec EZETIMIBE ALMUS associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

Après 6 semaines de traitement, l'ézétimibe associé à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), le taux d'Apo B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs -12 % et +7 % vs +6 %, respectivement).

Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observés après 6 semaines. Plus de patients traités par l'association ézétimibe/simvastatine 40 mg (62 %) ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).

A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe en association à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe en association avec de la simvastatine n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 10 ans. L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Prévention des événements cardiovasculaires

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menée versus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l'inclusion, les patients avec SCA avaient un taux de LDL-cholestérol soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s'ils n'avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s'ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-cholestérol au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine.

Après un an, le LDL-cholestérol moyen des patients toujours sous traitement étaient de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et l'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meyer [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 2).

Ce bénéfice supplémentaire dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires devrait être similaire lorsque ézétimibe est co-administré avec les statines ayant prouvé une réduction du risque cardiovasculaire. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non-significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec simvastatine seule (voir Tableau 2). Le risque d'AVC hémorragique lorsqu'ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long-terme.

L'effet du traitement de l'association ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC, et hypertension.

<table> <tbody><tr> <td> Figure 1 : Effet d'ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur, ou l'AVC non fatal </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT

<table> <tbody><tr> <td> Résultat </td> <td colspan="2"> Ezétimibe/Simvastatine 10 mg/40 mg (N = 9 067) </td> <td colspan="2"> Simvastatine 40 mg (N = 9 077) </td> <td> Hazard Ratio (IC 95 %) </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td></td> <td> n </td> <td> K-M % </td> <td> n </td> <td> K-M % </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'efficacité composite principal </td> </tr> <tr> <td> (Décès d'origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal) </td> <td> 2572 </td> <td> 32,72% </td> <td> 2742 </td> <td> 34,67% </td> <td> 0,936 (0,887 ; 0,988) </td> <td> 0,016 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'efficacité composite secondaire </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours </td> <td> 1322 </td> <td> 17,52% </td> <td> 1448 </td> <td> 18,88% </td> <td> 0,912 (0,847 ; 0,983) </td> <td> 0,016 </td> </tr> <tr> <td> Evénement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes) </td> <td> 3089 </td> <td> 38,65% </td> <td> 3246 </td> <td> 40,25% </td> <td> 0,948 (0,903 ; 0,996) </td> <td> 0,035 </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal </td> <td> 2716 </td> <td> 34,49% </td> <td> 2869 </td> <td> 36,20% </td> <td> 0,945 (0,897 ; 0,996) </td> <td> 0,035 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Composants du critère d'efficacité composite principal et critères d'efficacité sélectionnés (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment) </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiovasculaire </td> <td> 537 </td> <td> 6,89% </td> <td> 538 </td> <td> 6,84% </td> <td> 1,000 (0,887 ; 1,127) </td> <td> 0,997 </td> </tr> <tr> <td> Evénement coronarien majeur : </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> · Infarctus du myocarde non fatal </td> <td> 945 </td> <td> 12,77% </td> <td> 1083 </td> <td> 14,41% </td> <td> 0,871 (0,798 ; 0,950) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> · Angor instable nécessitant une hospitalisation </td> <td> 156 </td> <td> 2,06% </td> <td> 148 </td> <td> 1,92% </td> <td> 1,059 (0,846 ; 1,326) </td> <td> 0,618 </td> </tr> <tr> <td> · Revascularisation coronaire après 30 jours </td> <td> 1690 </td> <td> 21,84% </td> <td> 1793 </td> <td> 23,36% </td> <td> 0,947 (0,886 ; 1,012) </td> <td> 0,107 </td> </tr> <tr> <td> AVC non fatal </td> <td> 245 </td> <td> 3,49% </td> <td> 305 </td> <td> 4,24% </td> <td> 0,802 (0,678 ; 0,949) </td> <td> 0,010 </td> </tr> <tr> <td> Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal) </td> <td> 977 </td> <td> 13,13% </td> <td> 1118 </td> <td> 14,82% </td> <td> 0,872 (0,800 : 0,950) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Tout AVC (fatal et non fatal) </td> <td> 296 </td> <td> 4,16% </td> <td> 345 </td> <td> 4,77% </td> <td> 0,857 (0,734 ; 1,001) </td> <td> 0,052 </td> </tr> <tr> <td> · AVC non hémorragique </td> <td> 242 </td> <td> 3,48% </td> <td> 305 </td> <td> 4,23% </td> <td> 0,793 (0,670 ; 0,939) </td> <td> 0,007 </td> </tr> <tr> <td> · AVC hémorragique </td> <td> 59 </td> <td> 0,77% </td> <td> 43 </td> <td> 0,59% </td> <td> 1,377 (0,930 ; 2,040) </td> <td> 0,110 </td> </tr> <tr> <td> Décès toute cause </td> <td> 1215 </td> <td> 15,36% </td> <td> 1231 </td> <td> 15,28% </td> <td> 0,989 (0,914 ; 1,070) </td> <td> 0,782 </td> </tr> </tbody></table>

6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine

27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier

inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans la maladie rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo menée chez 9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, dont un tiers de dialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été traités par l'ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine 20 mg et 4 620 ont reçu un placebo ; ils ont été suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 26,5 ml/min/1,73 m. Il n'y avait pas de critère d'inclusion basé sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament de l'étude, le LDL-cholestérol était réduit de 26 % dans le groupe simvastatine 20 mg seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 20 mg, par rapport au placebo.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des événements vasculaires majeurs (définis comme infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe ézétimibe en association avec simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191).

Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe ézétimibe en association avec simvastatine (n = 4 650) ou le groupe placebo (n = 4 620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe en association avec simvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe ézétimibe en association avec simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez l'ensemble des patients randomisés sont présentés dans le Tableau 3. L'ézétimibe en association avec simvastatine a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur de l'ézétimibe en association avec simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupe de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP

<table> <tbody><tr> <td> Résultats </td> <td> Ezetimibe 10 mg en association avec simvastatine 20 mg (n = 4 650) </td> <td> Placebo (n = 4 620) </td> <td> Rapport risques (IC 95 %) </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td> Evénements vasculaires majeurs </td> <td> 701 (15,1 %) </td> <td> 814 (17,6 %) </td> <td> 0,85 (0,77-0,94) </td> <td> 0,001 </td> </tr> <tr> <td> · Infarctus du myocarde non fatal </td> <td> 134 (2,9 %) </td> <td> 159 (3,4 %) </td> <td> 0,84 (0,66 -1,05) </td> <td> 0,12 </td> </tr> <tr> <td> · Décès d'origine cardiaque </td> <td> 253 (5,4 %) </td> <td> 272 (5,9 %) </td> <td> 0,93 (0,78 - 1,10) </td> <td> 0,38 </td> </tr> <tr> <td> · Accident vasculaire cérébral </td> <td> 171 (3,7 %) </td> <td> 210 (4,5 %) </td> <td> 0,81 (0,66 - 0,99) </td> <td> 0,038 </td> </tr> <tr> <td> o AVC non hémorragique </td> <td> 131 (2,8 %) </td> <td> 174 (3,8 %) </td> <td> 0,75 (0,60 - 0,94) </td> <td> 0,011 </td> </tr> <tr> <td> o AVC hémorragique </td> <td> 45 (1,0 %) </td> <td> 37 (0,8 %) </td> <td> 1,21 (0,78 - 1,86) </td> <td> 0,40 </td> </tr> <tr> <td> Toute revascularisation </td> <td> 284 (6,1 %) </td> <td> 352 (7,6 %) </td> <td> 0,79 (0,68 - 0,93) </td> <td> 0,004 </td> </tr> <tr> <td> Evénements athérosclérotiques majeurs </td> <td> 526 (11,3 %) </td> <td> 619 (13,4 %) </td> <td> 0,83 (0,74 - 0,94) </td> <td> 0,002 </td> </tr> </tbody></table>

Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe ézétimibe en association avec simvastatine ou le groupe placebo

Evénements athérosclérotiques majeurs tels que infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec l'ézétimibe en association avec simvastatine, était inférieure chez les patients ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l) à l'inclusion et chez les patients dialysés à l'inclusion, par rapport aux autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol a montré que l'ézétimibe, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg) diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'ézétimibe (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que l'ézétimibe diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 - 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1 : 1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en termes de nombre de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients présentant toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n'était pas significativement différent et, par conséquent, les résultats de l'étude SEAS n'ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.