Abémaciclib 100 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EF03
Mécanisme d'action
L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement envers le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), en bloquant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale. Dans les lignées cellulaires de cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs, l'inhibition ciblée durable obtenue avec l'abémaciclib a empêché le rebond de la phosphorylation de Rb, ce qui s'est traduit par une sénescence cellulaire et une apoptose. In vitro,
les cellules cancéreuses Rb négatives et déplétées en Rb sont généralement moins sensibles à l'abémaciclib. Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, l'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6 comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'abémaciclib sur l'intervalle QTcF (corrigé selon la méthode Fridericia) a été évalué chez 144 patientes atteintes d'un cancer avancé. Aucune modification importante (c'est-à-dire > 20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à la concentration moyenne maximale à l'état d'équilibre d'abémaciclib, observée à la suite d'un schéma posologique thérapeutique.
Dans une analyse de la relation exposition-réponse chez des sujets sains à des expositions comparables à une dose de 200 mg deux fois par jour, l'abémaciclib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTcF de façon cliniquement significative.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein précoce
Étude de phase III randomisée monarchE : Verzenios en association avec une hormonothérapie
L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été évaluées dans monarchE, une étude de phase III randomisée, en ouvert, à deux cohortes, menée chez des femmes et des hommes atteints d'un cancer du sein précoce HR-positif, HER2-négatif, avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute. Dans la Cohorte 1, le haut risque de rechute était défini par les caractéristiques cliniques et histopathologiques suivantes : soit ≥ 4 pALN (ganglions lymphatiques axillaires positifs) soit 1-3 pALN et au moins l'un des critères suivants : taille de la tumeur ≥ 5 cm ou de grade histologique 3.
Au total, 5 637 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir, pendant 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à une hormonothérapie standard au choix du médecin, ou pour recevoir une hormonothérapie standard seule. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie antérieure, le statut de ménopause et la région. Les hommes ont été stratifiés comme post-ménopausés. Les patients avaient terminé un traitement locorégional définitif (avec ou sans chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante). Les patients devaient être rétablis des effets secondaires aigus de toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieures. Une période de sevrage thérapeutique de 21 jours après la chimiothérapie et de 14 jours après la radiothérapie était obligatoire avant la randomisation. Les patients étaient autorisés à recevoir jusqu'à 12 semaines d'hormonothérapie adjuvante avant la randomisation. Le traitement adjuvant par fulvestrant n'était pas autorisé comme hormonothérapie standard. Les patients présentant un indice de performance ECOG (eastern cooperative oncology group) de 0 ou 1 étaient éligibles. Les patients présentant un antécédent de thrombo-embolie veineuse étaient exclus de l'étude. Après la fin de la période de traitement de l'étude, les patients des deux bras de traitement ont continué à être traités par hormonothérapie adjuvante pendant une durée cumulative d'au moins 5 ans, et jusqu'à 10 ans, si médicalement approprié. Des agonistes de la LHRH étaient administrés quand cliniquement nécessaire aux femmes pré- et périménopausées, et aux hommes.
Parmi les 5 637 patients randomisés, 5 120 étaient inclus dans la Cohorte 1, représentant 91 % de la population en intention de traiter. Dans la cohorte 1, les données démographiques des patients et les caractéristiques tumorales à l'état initial étaient réparties de façon équilibrée dans les bras de traitement. L'âge médian des patients inclus était d'environ 51 ans (intervalle de 22 à 89 ans) ; 15 %
des patients avaient 65 ans ou plus, 99 % étaient des femmes, 71 % étaient de type caucasien, 24 % étaient d'origine ethnique asiatique et 5 % d'autres groupes ethniques. Quarante-trois pour cent des patientes étaient pré- ou périménopausées. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure (36 % néoadjuvante, 62 % adjuvante) et une radiothérapie antérieure (96 %). L'hormonothérapie initiale reçue par les patients incluait létrozole (39 %), tamoxifène (31 %), anastrozole (22 %) ou exémestane (8 %).
Soixante-cinq pour cent des patients présentaient 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus, 41 % avaient une tumeur de grade 3 et 24 % présentaient une tumeur de taille ≥ 5 cm lors de la chirurgie.
Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue d'une récidive ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive régionale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral, d'un second cancer invasif primitif autre qu'un cancer du sein, ou d'un décès quelle qu'en soit la cause. Dans la population en ITT, le principal critère secondaire d'évaluation était la survie sans récidive à distance (Distant Relapse Free Survival ou DRFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue d'une récidive à distance, ou d'un décès quelle qu'en soit la cause.
L'objectif principal de l'étude a été atteint lors de l'analyse intermédiaire pré-planifiée (à la date du 16 mars 2020). Une amélioration statistiquement significative de l'IDFS a été observée chez les patients ayant reçu Verzenios associé à une hormonothérapie versus une hormonothérapie seule dans la population en ITT. L'approbation a été octroyée pour la grande sous-population, la Cohorte 1.
Dans une analyse supplémentaire (à la date du 01 avril 2021), 91 % des patients de la Cohorte 1 étaient sortis de la période de traitement de l'étude de 2 ans et la durée médiane du suivi était de 27,7 mois.
Les résultats d'efficacité dans la Cohorte 1 sont résumés dans le Tableau 9 et la Figure 1.
Tableau 9. Étude monarchE : Résumé des données d'efficacité (population de la Cohorte 1)

	Verzenios plus hormonothérapie N = 2 555	Hormonothérapie seule N = 2 565
Survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS)
Nombre de patients avec évènement (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,680 (0,572 ; 0,808)
IDFS à 24 mois (%, IC à 95 %)	92,6 (91,4 ; 93,5)	89,6 (88,3 ; 90,8)
Survie sans récidive à distance (Distant Relapse Free Survival ou DRFS)
Nombre de patients avec évènement (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,669 (0,554 ; 0,809)
DRFS à 24 mois (%, IC à 95 %)	94,1 (93,0 ; 95,0)	91,2 (90,0 ; 92,3)

Abréviations : IC = intervalle de confiance
Données à la date du : 01 Avril 2021
Figure 1. Étude monarchE : Courbe de Kaplan-Meier de l'IDFS (Évaluation par l'investigateur, population de la Cohorte 1)
Abréviations : IC = intervalle de confiance, HT = hormonothérapie, HR = Hazard Ratio, IDFS (Invasive Disease-Free Survival) = survie sans maladie invasive, N = nombre de patients dans la population. Données à la date du : 01 Avril 2021
Le bénéfice a été observé dans les sous-groupes de patients définis par la région géographique, le statut ménopausique et la chimiothérapie antérieure au sein de la Cohorte 1.
Cancer du sein avancé ou métastatique
Étude de phase III randomisée MONARCH 3 : Verzenios en association avec des inhibiteurs de l'aromatase
L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec un inhibiteur de l'aromatase (anastrozole ou létrozole) ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH+, HER2- localement avancé ou métastatique n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée versus le placebo en association à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien avec le même schéma posologique. Le critère principal était la Survie Sans Progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 ; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG).
L'âge médian des patientes incluses dans l'étude était de 63 ans (intervalle de 32 à 88 ans). Environ 39 % des patientes avaient été traitées par chimiothérapie et 44 % avaient reçu un traitement
antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo)adjuvant. Les patientes ayant été traitées par hormonothérapie (néo)adjuvante devaient avoir terminé ce traitement depuis au moins 12 mois avant leur randomisation dans l'étude. La majorité des patientes (96 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion. Environ 22 % des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53 % des patientes avaient des métastases viscérales.
L'étude a atteint son critère principal d'amélioration de la SSP. Les principaux résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 2.
Tableau 10. Étude MONARCH 3 : Résumé des données d'efficacité (évaluation de l'investigateur, population en intention de traiter)

	Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase	Placebo plus inhibiteur de l'aromatase
Survie sans progression	N = 328	N = 165
Évaluation par l'investigateur, nombre d'événements (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Médiane [mois] (IC à 95 %)	28,18 (23,51 ; NA)	14,76 (11,24 ; 19,20)
Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p	0,540 (0,418 ; 0,698), p = 0,000002
Revue radiographique indépendante, nombre d'événements (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Médiane [mois] (IC à 95 %)	NA (NA ; NA)	19,36 (16,37 ; 27,91)
Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p	0,465 (0,339 ; 0,636); p < 0,000001
Taux de réponse objectiveb [%] (IC à 95 %)	49,7 (44,3 ; 55,1)	37,0 (29,6 ; 44,3)
Durée de la réponse [mois] (IC à 95 %)	27,39 (25,74 ; NA)	17,46 (11,21 ; 22,19)
Réponse objective des patientes avec une maladie mesurablea	N = 267	N = 132
Taux de réponse objectiveb [%] (IC à 95 %)	61,0 (55,2 ; 66,9)	45,5 (37,0 ; 53,9)
Réponse complète (%)	3,4	0
Réponse partielle (%)	57,7	45,5
Taux de bénéfice cliniquec (maladie mesurable) [%] (IC à 95 %)	79,0 (74,1 ; 83,9)	69,7 (61,9 ; 77,5)

^a Maladie mesurable définie selon les critères RECIST version 1.1
^b Réponse complète + réponse partielle
^c Réponse complète + réponse partielle + maladie stable pendant ≥ 6 mois
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint.
Figure 2. Étude MONARCH 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)
Ces résultats correspondent à une réduction cliniquement significative du risque de progression de la maladie ou de décès de 46 % chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.
Les données de SG n'étaient pas matures au moment de l'analyse finale de la SSP (93 événements observés dans les deux bras). Le HR était de 1,057 (IC à 95 % : 0,683 ; 1,633), p = 0,8017.
Une série d'analyses en sous-groupes préspécifiés de la SSP a montré des résultats concordants dans tous les sous-groupes de patientes par : âge (< 65 ans ou ≥ 65 ans), site de la maladie, stade de la maladie (métastatique de novo versus métastatique récurrente versus récurrente localement avancée), présence d'une maladie mesurable, statut des récepteurs à la progestérone, et indice de performance ECOG à l'inclusion. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez les patientes présentant une maladie viscérale (HR de 0,567 [IC à 95 % : 0,407 ; 0,789]), médiane de SSP : 21,6 mois versus 14,0 mois ; chez les patientes présentant des atteintes exclusivement osseuses (HR de 0,565 [IC à 95 % : 0,306 ; 1,044]) ; et chez les patientes présentant une maladie mesurable (HR de 0,517 [IC à 95 % : 0,392 ; 0,681]).
Lors de la première analyse intermédiaire de la SG, 197 événements ont été observés dans les deux bras, et le HR était de 0,786 (IC 95 % : 0,589 ; 1,049).
Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG, 255 événements ont été observés dans les deux bras. La SG médiane était de 67,1 mois dans le bras abémaciclib plus AI et de 54,5 mois dans le bras placebo plus AI. Etant donné que le HR observé de 0,754 (IC 95 % : 0,584 ; 0,974) n'a pas atteint la significativité statistique (Figure 3), l'étude continue afin de caractériser complètement la SG.
Figure 3. Étude MONARCH 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter)
Étude de phase III randomisée MONARCH 2 : Verzenios en association avec le fulvestrant
L'efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec le fulvestrant ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH+, HER2- localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 ; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le TRO, le TBC et la SG.
L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (intervalle de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 17 % des patientes étaient en pré/périménopause en suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH. Environ 56 % des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25 % des patientes présentaient une hormonorésistance primaire (progression sous hormonothérapie dans les 2 premières années d'hormonothérapie adjuvante ou dans les 6 premiers mois d'une hormonothérapie en première ligne pour un cancer du sein métastatique), et, pour la majorité, une hormonorésistance développée plus tard. 59 % des patientes avaient une hormonothérapie plus récente dans le cadre d'un traitement (néo)adjuvant, et 38 % dans un contexte métastatique.
L'étude a atteint son critère principal d'amélioration de la SSP. Les principaux résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 11 et la Figure 4.
Tableau 11. Étude MONARCH 2 : Résumé des données d'efficacité (Évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)

	Verzenios plus fulvestrant	Placebo plus fulvestrant
Survie sans progression	N = 446	N = 223
Évaluation par l'investigateur, nombre d'événements (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Médiane [mois] (IC à 95 %)	16,4 (14,4 ; 19,3)	9,3 (7,4 ; 12,7)
Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p	0,553 (0,449 ; 0,681), p = 0,0000001
Revue radiographique indépendante, nombre d'événements (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Médiane [mois] (IC à 95 %)	22,4 (18,3 ; NA)	10,2 (5,8 ; 14,0)
Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p	0,460 (0,363 ; 0,584) ; p < 0,000001
Taux de réponse objectiveb [%] (IC à 95 %)	35,2 (30,8 ; 39,6)	16,1 (11,3 ; 21,0)
Durée de la réponse [mois] (IC à 95 %)	NA (18,05 ; NA)	25,6 (11,9 ; 25,6)
Réponse objective des patientes ayant une maladie mesurablea	N = 318	N = 164
Taux de réponse objectiveb [%] (IC à 95 %)	48,1 (42,6 ; 53,6)	21,3 (15,1 ; 27,6)
Réponse complète (%)	3,5	0
Réponse partielle (%)	44,7	21,3
Taux de bénéfice cliniquec (maladie mesurable) [%] (IC à 95 %)	73,3 (68,4 ; 78,1)	51,8 (44,2 ; 59,5)

^a Maladie mesurable définie selon les critères RECIST version 1.1
^b Réponse complète + réponse partielle
^c Réponse complète + réponse partielle + maladie stable pendant ≥ 6 mois
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint.
Figure 4. Étude MONARCH 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)
Ces résultats correspondent à une réduction cliniquement significative de 44,7 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patientes traitées par Verzenios associé à du fulvestrant. L'association de Verzenios avec le fulvestrant a permis de prolonger la survie sans progression, sans impact cliniquement significatif ou important sur la qualité de vie liée à la santé.
Une série d'analyses en sous-groupes préspécifiés de la SSP a montré des résultats cohérents dans tous les sous-groupes de patientes par : âge (< 65 ans ou ≥ 65 ans), origine ethnique, région géographique, site de la maladie, résistance à l'hormonothérapie, présence d'une maladie mesurable, statut des récepteurs à la progestérone et statut ménopausique. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez les patientes présentant une maladie viscérale (HR de 0,481 [IC à 95 % : 0,369 ; 0,627]), SSP médiane de 14,7 mois versus 6,5 mois) ; chez les patientes présentant des atteintes exclusivement osseuses (HR de 0,543 [IC à 95 % : 0,355 ; 0,833]) ; et chez les patientes avec une maladie mesurable (HR de 0,523 [IC à 95 % : 0,412 ; 0,644]). Chez les patientes en pré/périménopause, le hazard ratio était de 0,415 (IC à 95 % : 0,246 ; 0,698) ; chez les patientes négatives au récepteur à la progestérone, le HR était de 0,509 (IC à 95 % : 0,325 ; 0,797]).
Dans une sous-population de patientes présentant une maladie localement avancée ou métastatique qui n'ont pas été antérieurement traitées par une hormonothérapie, la SSP était également concordante.
Lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SG (données à la date du 20 Juin 2019), la population en ITT a montré une amélioration statistiquement significative chez les patientes traitées par Verzenios plus fulvestrant par rapport à celles ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Les résultats de SG sont résumés dans le Tableau 12.
Tableau 12. Etude MONARCH 2 : Résumé des données de survie globale (Population en intention de traiter)

	Verzenios plus fulvestrant	Placebo plus fulvestrant
Survie globale	N = 446	N = 223
Nombre d'événements (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
SG médiane [mois] (IC 95 %)	46,7 (39,2 ; 52,2)	37,3 (34,4 ; 43,2)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,757 (0,606 ; 0,945)
Valeur de p	0,0137

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale
Les analyses de la SG par facteurs de stratification ont montré un HR de la SG de 0,675 (IC 95 % : 0,511 ; 0,891) chez les patientes avec une maladie viscérale, et de 0,686 (IC 95 % : 0,451 ; 1,043) chez les patientes ayant une hormonorésistance primaire.
Lors de l'analyse finale pré-spécifiée de la SG (données à la date du 18 mars 2022), 440 événements ont été observés dans les 2 bras. L'amélioration de la SG précédemment observée lors de l'analyse intermédiaire de la SG (données à la date du 20 juin 2019) s'est maintenue dans le bras abémaciclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant, avec un HR de 0,784 (IC 95 % : 0,644 ; 0,955). La SG médiane était de 45,8 mois dans le groupe abémaciclib plus fulvestrant et de 37,25 mois dans le groupe placebo plus fulvestrant. Les résultats de SG sont présentés dans la Figure 5.
Figure 5. Etude MONARCH 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter)
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Verzenios dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).