Abacavir (sulfate) 300 mg + lamivudine 150 mg + zidovudine 300 mg comprimé

Absorption

Après administration orale, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d'un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d'un comprimé d'abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l'étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d'abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L'influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l'ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d'absorption d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 - 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d'absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n'est recommandée lors de l'administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/mL (45 %), 1,33 μg/mL (33 %) et 1,56 μg/mL (83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/mL (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/mL (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/mL (31 %), 5,73 μg.h/mL (31 %) et 1,50 μg.h/mL (47 %).

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l'exposition globale (ASC) n'a pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l'abacavir.

Distribution

Après injection intraveineuse d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les données montrent que l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 μg/mL ou 0,26 μM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d'un faible taux de liaison plasmatique.

Le composé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min (voir rubrique 4.2).

D'après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 h. Après administration de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d'une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/mL. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04].

Aucune recommandation définitive de réduction des doses n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'exposition en abacavir dans cette population de patients. Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, l'abacavir/lamivudine/zidovudine n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination observée pour la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale.

D'après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), il est recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L'administration d'Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Chez l'animal, aucune donnée n'est disponible après traitement par l'association abacavir, lamivudine et zidovudine. Les principaux effets toxiques observés sur le plan clinique après l'administration de ces trois médicaments ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais comme d'autres analogues nucléosidiques, ils ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l'ADN dans des tests in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris et le rat, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l'Homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport, à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées. Tout risque potentiel chez l'Homme devra donc être évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.

Le potentiel carcinogène de l'association abacavir-lamivudine-zidovudine n'a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de carcinogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l'US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12 au 18 jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10 jour de gestation. Les seuls effets attribuables au traitement ont été des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive, qui ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d'une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

En conclusion, même si l'augmentation de l'incidence des tumeurs observée dans la première étude de carcinogenèse transplacentaire représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.

Les études de carcinogenèse après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l'Homme au cours du traitement.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l'emporte sur le risque carcinogène chez l'Homme.

Toxicité à doses répétées

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après l'administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une autoinduction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'Homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d'abacavir sur une période de deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'Homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'Homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats pendant la période d'organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations. Aucune preuve de l'augmentation de la fréquence d'anomalies fœtales n'a été cependant observée aux doses plus faibles.

Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu'une augmentation des modifications/malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l'Homme n'a été mis en évidence.