Abacavir (sulfate) 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF06.

Mécanisme d'action

L'abacavir est un INTI. C'est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 et VIH-2. L'abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5'-Triphosphate (TP).

Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d'action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique, par blocage de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle de réplication virale. En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.

Résistance

Résistance in vitro

Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente. L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

<table> <tbody><tr> <td> Traitement </td> <td> Abacavir + Combivir </td> <td> Abacavir + lamivudine + INNTI </td> <td> Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir) </td> <td> Total </td> </tr> <tr> <td> Nombre de sujets </td> <td> 282 </td> <td> 1094 </td> <td> 909 </td> <td> 2285 </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'échecs virologiques </td> <td> 43 </td> <td> 90 </td> <td> 158 </td> <td> 291 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de génotypes en cours de traitement </td> <td> 40 (100 %) </td> <td> 51 (100 %) </td> <td> 141 (100 %) </td> <td> 232 (100 %) </td> </tr> <tr> <td> K65R </td> <td> 0 </td> <td> 1 (2 %) </td> <td> 2 (1 %) </td> <td> 3 (1 %) </td> </tr> <tr> <td> L74V </td> <td> 0 </td> <td> 9 (18 %) </td> <td> 3 (2 %) </td> <td> 12 (5 %) </td> </tr> <tr> <td> Y115F </td> <td> 0 </td> <td> 2 (4 %) </td> <td> 0 </td> <td> 2 (1 %) </td> </tr> <tr> <td> M184V/I </td> <td> 34 (85 %) </td> <td> 22 (43 %) </td> <td> 70 (50 %) </td> <td> 126 (54 %) </td> </tr> <tr> <td> TAMs </td> <td> 3 (8 %) </td> <td> 2 (4 %) </td> <td> 4 (3 %) </td> <td> 9 (4 %) </td> </tr> </tbody></table>

1. Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, un analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques.

Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion </td> <td colspan="3"> Semaine 4 (n = 166) </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> Variation de l'ARNv (log10 c/ml) : valeur moyenne </td> <td> Pourcentage de patients avec ARNv &lt; 400 copies/ml </td> </tr> <tr> <td> Aucune </td> <td> 15 </td> <td> -0,96 </td> <td> 40% </td> </tr> <tr> <td> M184V isolée </td> <td> 75 </td> <td> - 0,74 </td> <td> 64% </td> </tr> <tr> <td> Une seule mutation liée aux INTI </td> <td> 82 </td> <td> -0,72 </td> <td> 65% </td> </tr> <tr> <td> Deux mutations liées aux INTI </td> <td> 22 </td> <td> -0,82 </td> <td> 32% </td> </tr> <tr> <td> Trois mutations liées aux INTI </td> <td> 19 </td> <td> -0,30 </td> <td> 5% </td> </tr> <tr> <td> Au moins 4 mutations liées aux INTI </td> <td> 28 </td> <td> -0,07 </td> <td> 11% </td> </tr> </tbody></table>

Résistance phénotypique et résistance croisée :

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.

Les résistances croisées entre l'abacavir et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Efficacité et sécurité cliniques

La démonstration du bénéfice d'abacavir est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients adultes, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.

Administration d'abacavir selon un schéma posologique en 2 prises par jour (300 mg) :

• Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Chez les patients adultes traités par l'abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était de 70 %, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).

L'association abacavir - lamivudine - zidovudine a été comparée à l'association indinavir - lamivudine - zidovudine chez des patients adultes au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d'essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n'a pu être établie quant à l'équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48.

Bien qu'un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d'associations contenant l'abacavir et celui contenant l'indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤ 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir), les résultats ont été en faveur de l'association contenant de l'indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir).

Essai CNA30024 : 654 patients infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, ont été randomisés dans un essai multicentrique contrôlé, en double aveugle afin de recevoir soit de l'abacavir (300 mg, 2 fois / jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois / jour), tous deux en association à la lamivudine (150 mg, 2 fois / jour) et à l'efavirenz (600 mg, 1 fois / jour). La durée du traitement en double aveugle a été d'au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), 70 % des patients du groupe abacavir et 69 % des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48ème semaine, une réponse virologique avec une charge virale (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ml (point estimé pour la différence entre les traitements : 0,8 [-6,3 ; 7,9] IC 95 %). Dans l'analyse « per protocol » la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88 % des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95 % des patients dans le groupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements : -6,8 [-11,8 ; -1,7] IC 95 %). Toutefois, les deux analyses restaient compatibles avec la conclusion d'une non-infériorité entre les deux bras de traitement.

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), éfavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l'association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l'aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> </td> <td> ZDV/3TC/ABC </td> <td> ZDV/3TC/EFV </td> <td> ZDV/3TC/ABC/EFV </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Echec virologique (ARN - VIH &gt; 200 copies/ml) </td> <td> 32 semaines </td> <td> 26 % </td> <td> 16 % </td> <td> 13 % </td> </tr> <tr> <td> 144 semaines </td> <td> - </td> <td> 26 % </td> <td> 25 % </td> </tr> <tr> <td> Succès virologique (ARN - VIH &lt; 50 copies/ml à 48 semaines) </td> <td> </td> <td> 63 % </td> <td> 80 % </td> <td> 86 % </td> </tr> </tbody></table>

• Adultes pré-traités par antirétroviraux

Chez les patients adultes peu exposés à un traitement antirétroviral, l'ajout de l'abacavir au traitement antirétroviral antérieur a entraîné un bénéfice modeste sur la réduction de la charge virale (baisse médiane : 0,44 log10 copies/ml à 16 semaines).

Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'efficacité de l'abacavir est très faible. Le bénéfice lié à l'addition d'abacavir dans une nouvelle association de traitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l'origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir.

Administration d'abacavir selon un schéma posologique en une prise par jour (600 mg)

• Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Le schéma posologique d'abacavir en une prise par jour est supporté par les résultats d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC - « Centre for Disease Control and Prevention ») étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 600 mg d'efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour. Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d'abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements : -1,7 [-8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique « deux fois par jour ». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma - en une prise par jour par rapport au schéma - en deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement en une prise et en deux prises par jour (respectivement : 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en une prise par jour versus deux prises par jour. Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l'utilisation de l'abacavir administré en une prise journalière restent actuellement limitées.

• Adultes prétraités par antirétroviraux

Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par l'association fixe abacavir/ lamivudine en une prise par jour, soit par abacavir 300 mg deux fois par jour + lamivudine 300 mg une fois par jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou un INNTI. Les résultats indiquent que le groupe « association fixe » n'était pas inférieur au groupe abacavir 300 mg deux fois par jour, sur la base de réductions similaires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l'évolution de l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement - 1,65 log10 copies/ml versus - 1,83 log10 copies/ml [-0,13 ; 0,38] IC 95 %). Les proportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml (50 % versus 47 %) et < 400 copies/ml (54 % versus 57 %) étaient également similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l'association fixe abacavir/lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines.

Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml, le groupe « association fixe » est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe « abacavir + lamivudine » (respectivement 90 % et 85 %, [-2,7 ; 13,5] IC 95 %).

• Informations supplémentaires :

La tolérance et l'efficacité d'abacavir en association avec les différents traitements antirétroviraux disponibles n'ont pas encore été évaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).

L'abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (voir rubrique 5.2). Cependant, aucun effet sur les performances neuropsychologiques n'a été observé lorsqu'abacavir a été administré chez des patients atteints d'encéphalopathie liée au VIH.

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé (« Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006 »). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. A noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chez l'enfant de moins d'un an n'était disponible. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec une administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse en Observé)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Deux prises journalières N (%) </td> <td> Une prise journalière unique N (%) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement) </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 plasmatique &lt; 80 c/ml </td> <td> 250/331 (76) </td> <td> 237/335 (71) </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour) </td> <td colspan="2"> -4,8 % (IC 95 % : -11,5 % ; +1,9 %), p=0,16 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Semaine 48 </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 plasmatique &lt; 80 c/ml </td> <td> 242/331 (73) </td> <td> 236/330 (72) </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour) </td> <td colspan="2"> -1,6 % (IC 95% : -8,4 % ; +5,2 %), p=0,65 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Semaine 96 </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 plasmatique &lt; 80 c/ml </td> <td> 234/326 (72) </td> <td> 230/331 (69) </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour) </td> <td colspan="2"> -2,3% (IC 95 % : -9,3 % ; +4,7 %), p=0,52 </td> </tr> </tbody></table>

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous- groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Dans une autre étude visant à comparer les associations d'INTI en ouvert (avec ou sans nelfinavir en aveugle) chez l'enfant, une proportion plus importante de patients traités par abacavir et lamivudine (71 %) ou par abacavir et zidovudine (60 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 ≤ 400 copies/ml à la semaine 48, comparativement à ceux traités par lamivudine et zidovudine (47 %) [p=0,09, analyse en intention de traiter]. De même, un taux d'ARN VIH-1 ≤ 50 copies/ml a été observé à la semaine 48 chez une proportion plus importante d'enfants traités par une association de traitements contenant de l'abacavir (respectivement 53 %, 42 % et 28 %, p=0,07).

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés de moins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d'une administration en deux prises journalières à une administration en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. A la semaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patient avait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'a été observé chez ces patients.