Abrocitinib 200 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
<u>Posologie</u>
La dose initiale recommandée est de 100 mg ou 200 mg une fois par jour, en fonction des caractéristiques individuelles du patient :
Une dose initiale de 100 mg une fois par jour est recommandée pour les patients présentant un risque élevé de maladie thromboembolique veineuse (MTEV), d'événements cardiovasculairesindésirables majeurs (MACE) et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4). Si le patient ne répond pas de manière adéquate à 100 mg une fois par jour, la dose peut être augmentée à 200 mg une fois par jour.
Une dose de 200 mg une fois par jour peut être appropriée pour les patients qui ne présentent pas un risque élevé de MTEV, de MACE et de tumeur maligne avec un fort retentissement de la maladie ou pour les patients ayant présenté une réponse inadéquate à 100 mg une fois par jour. Lorsque la maladie est contrôlée, la dose doit être réduite à 100 mg une fois par jour. Si le contrôle de la maladie n'est pas maintenu après la réduction de la dose, un nouveau traitement à 200 mg une fois par jour peut être envisagé.
En traitement d'entretien, la dose efficace la plus faible doit être envisagée.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 24 semaines.
Cibinqo peut être utilisé avec ou sans traitement topique médicamenteux de la dermatite atopique.
<i>Surveillance biologique</i>
<b>Tableau 1. Analyses biologiques et recommandations de surveillance</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Analyses biologiques</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations de surveillance</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Numération formule <br/>sanguine comprenant <br/>la numération <br/>plaquettaire, la <br/>numération absolue <br/>des lymphocytes <br/>(NAL), la numération <br/>absolue des <br/>neutrophiles (NAN) et <br/>l'hémoglobine (Hb)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Avant l'instauration du traitement, <br/>4 semaines après l'instauration du <br/>traitement et par la suite selon la <br/>prise en charge habituelle du patient</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Plaquettes : le traitement doit être <br/>interrompu si la numération <br/>plaquettaire est < 50 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NAL : le traitement doit être <br/>interrompu si la NAL est <br/>< 0,5 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3 </sup>et peut être repris <br/>lorsque la NAL redevient supérieure <br/>à cette valeur. Le traitement doit être <br/>arrêté en cas de confirmation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">NAN : le traitement doit être <br/>interrompu si la NAN est <br/>< 1 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3 </sup>et peut être repris <br/>lorsque la NAN redevient supérieure <br/>à cette valeur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hb : le traitement doit être <br/>interrompu si l'Hb est < 8 g/dl et peut <br/>être repris lorsque l'Hb redevient <br/>supérieure à cette valeur.</td> </tr> </table><b>Tableau 1. Analyses biologiques et recommandations de surveillance</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Analyses biologiques</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations de surveillance</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Paramètres lipidiques</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Avant l'instauration du traitement, <br/>4 semaines après l'instauration du <br/>traitement et par la suite, en fonction <br/>du risque de maladie cardiovasculaire <br/>du patient et des recommandations <br/>cliniques relatives à l'hyperlipidémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Les patients doivent être surveillés <br/>conformément aux recommandations <br/>cliniques relatives à l'hyperlipidémie.</td> </tr> </table><i>Instauration du traitement</i>
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont la numération plaquettaire est
< 150 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup>, dont la numération absolue des lymphocytes (NAL) est < 0,5 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup>, dont la numération absolue des neutrophiles (NAN) est < 1,2 × 10<sup>3</sup>/mm<sup>3 </sup>ou dont la valeur d'hémoglobine est < 10 g/dl (voir rubrique 4.4).
<i>Interruption de la dose</i>
En cas de survenue d'une infection grave, d'un sepsis ou d'une infection opportuniste, un arrêt dutraitement doit être envisagé jusqu'à ce que l'infection soit guérie (voir rubrique 4.4).
L'interruption de la dose peut être nécessaire pour la prise en charge d'anomalies biologiques comme décrite dans le tableau 1.
<i>Oubli d'une dose</i>
En cas d'oubli d'une dose, il faut conseiller aux patients de la prendre dès que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Par la suite, le traitement doit être repris au moment prévu.
<i>Interactions</i>
Chez les patients recevant des médicaments qui sont à la fois des inhibiteurs puissants du CYP2C19 et inhibiteurs modérés du CYP2C9, ou des médicaments seulement inhibiteurs puissants du CYP2C19(par exemple, fluvoxamine, fluconazole, fluoxétine et ticlopidine), la dose recommandée doit être réduite de moitié à 100 mg ou 50 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).
Le traitement n'est pas recommandé avec des inducteurs modérés ou puissants des enzymes CYP2C19/CYP2C9 (par exemple, rifampicine, apalutamide, éfavirenz, enzalutamide, phénytoïne) (voir rubrique 4.5).
Chez les patients recevant des agents réducteurs d'acide (par exemple des antiacides, des inhibiteurs de la pompe à protons et des antagonistes des récepteurs H2), une dose de 200 mg une fois par jour d'abrocitinib doit être envisagée (voir rubrique 4.5).
<u>Populations particulières</u>
<i>Insuffisants rénaux </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, c'est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 60 à < 90 ml/min.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min), la dose recommandée d'abrocitinib doit être réduite de moitié à 100 mg ou 50 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min), 50 mg une fois par jour est la dose initiale recommandée. La dose quotidienne maximale est de 100 mg (voir rubrique 5.2).
L'abrocitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous thérapie de remplacement rénal.
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). L'abrocitinib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
<i>Personnes âgées</i>
Pour les patients âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Cibinqo chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Cibinqo a été étudié chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans. Néanmoins, en raison des résultats obtenus sur les os de rats juvéniles (comparables à ceux d'un humain de 3 mois) (voir rubrique 5.3), des données supplémentaires à long terme sur des adolescents en pleine croissance sont nécessaires pour conclure que les bénéfices l'emportent sur les risques. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
<u>Mode d'administration </u>
Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour, au cours ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.
Chez les patients qui souffrent de nausées, la prise de comprimés au cours des repas peut aider à prévenir les nausées.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés car ces méthodes n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anémie
Grossesse
Infection générale
Insuffisance hépatique
Lymphopénie
valeur de NAL < 0,5 × 10 3/mm 3Neutropénie
Thrombopénie
Tuberculose
Vaccination par vaccins vivants attenués
pendant ou immédiatement avant le traitement
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après l'administration de la dernière dose de Cibinqo. La planification et la prévention de la grossesse pour les femmes en âge de procréer doivent être encouragées.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'abrocitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Il a été démontré que l'abrocitinib provoquait une létalité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides, des malformations osseuses chez les fœtus des rates et des lapines gravides et qu'il affectait la parturition et le développement péri/postnatal chez les rats (voir rubrique 5.3). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Il n'existe pas de données sur la présence d'abrocitinib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'abrocitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femelles en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale d'abrocitinib (voir rubrique 5.3).
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après l'administration de la dernière dose de Cibinqo. La planification et la prévention de la grossesse pour les femmes en âge de procréer doivent être encouragées.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'abrocitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Il a été démontré que l'abrocitinib provoquait une létalité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides, des malformations osseuses chez les fœtus des rates et des lapines gravides et qu'il affectait la parturition et le développement péri/postnatal chez les rats (voir rubrique 5.3). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Il n'existe pas de données sur la présence d'abrocitinib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'abrocitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femelles en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale d'abrocitinib (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents pour la dermatite, corticoïdes exclus, Code ATC : D11AH08
Mécanisme d'action
L'abrocitinib est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines STAT (transducteur de signal et activateur de transcription) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. L'inhibition de la JAK1 module les voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.
Dans les tests biochimiques, l'abrocitinib est sélectif pour la JAK1 par rapport aux trois autres isoformes de la JAK, la JAK2 (28 fois), la JAK3 (> 340 fois) et la tyrosine kinase 2 (TYK2, 43 fois). Dans le contexte cellulaire, il inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines par les paires de signalisation impliquant la JAK1, et épargne la signalisation par les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective de certaines enzymes JAK pour l'effet clinique n'est pas connue actuellement.
Effets pharmacodynamiques
Biomarqueurs cliniques
Le traitement par abrocitinib a été associé à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dans la dermatite atopique [interleukine-31 (IL-31), interleukine-22 (IL-22), nombre d'éosinophiles et chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC)], de la signalisation JAK1 (nombre de cellules natural killer [NK] et protéine 10 induite par l'interféron gamma [IP-10]) ou des deux (protéine C-réactive de haute sensibilité [CRPhs]). Ces modifications ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
La numération lymphocytaire absolue (NAL) moyenne a augmenté 2 semaines après le début du traitement par abrocitinib et est revenue à la valeur initiale au mois 9 du traitement. La plupart des patients ont maintenu une NAL dans l'intervalle de référence. Le traitement par abrocitinib a été
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose suprathérapeutique unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée versus placebo et contrôle positif. Un effet d'allongement de l'intervalle QTc concentration-dépendant de l'abrocitinib a été observé ; la moyenne (intervalle de confiance à 90 %) de l'augmentation de l'intervalle QTc était de 6,0 ms (4,52 ; 7,49), ce qui indique l'absence d'un effet cliniquement pertinent de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc à la dose testée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1 616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) ont été évaluées chez 1 233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction, d'interruption randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études étaient âgés de 12 ans et plus et présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator's Global Assessment [Évaluation globale par l'investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l'eczéma]) ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et une échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (Peak Pruritus Numerical Rating Scale — PP-NRS) ≥ 4 à l'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse inadéquate ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.
Caractéristiques initiales
Au cours des études contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) et de l'étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), dans tous les groupes de traitement, 41,4 % à 51,1 % étaient des femmes, 59,3 % à 77,8 % étaient caucasiens, 15,0 % à 33,0 % étaient asiatiques et 4,1 % à 8,3 % étaient noirs, et l'âge moyen était de 32,1 à 37,7 ans. Au total, 134 patients âgés de 65 ans et plus ont été recrutés dans ces études. Dans ces études, 32,2 % à 40,8 % des patients avaient un IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 41,4 % à 59,5 % des patients avaient déjà reçu un traitement systémique pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l'inclusion était compris entre 28,5 et 30,9, le score PP-NRS à l'inclusion était compris entre 7,0 et 7,3 et l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) à l'inclusion était compris entre 14,4 et 16,0.
Réponse clinique
Études de 12 semaines en monothérapie (MONO-1, MONO-2) et de 16 semaines en association
(COMPARE)
Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo à la Semaine 12 ou à la Semaine 16 (voir tableau 3 et tableau 4).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo. Cette amélioration a été observée dès la Semaine 2 et a persisté jusqu'à la Semaine 12 (figure 1).
Dans l'étude COMPARE, la supériorité de l'abrocitinib 200 mg par rapport au dupilumab à la Semaine 2 a été démontrée pour la proportion de patients obtenant une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS, avec des réponses aux démangeaisons significativement plus élevées observées dès le Jour 4 après l'administration de la première dose.
Les effets du traitement dans les sous-groupes (par exemple, poids, âge, sexe, race et traitement immunosuppresseur systémique antérieur) dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE étaient conformes aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude.
Tableau 3.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en monothérapie à la Semaine 12
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi »(0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en monothérapie.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
Tableau 4.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en association avec un traitement topique à la Semaine 12 et à la Semaine 16
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; DUP = dupilumab ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi »(0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
La proportion de patients ayant atteint le score PP-NRS4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE est présentée dans la figure 1.
Figure 1. Proportion de patients ayant atteint la PP-NRS4 au fil du temps dans MONO-1,
MONO-2 et COMPARE
Abréviations : PP-NRS =Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour ; 1x/2 sem = une fois toutes les deux semaines.
Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
a. Abrocitinib utilisé en monothérapie.
b. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.
* Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
** Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au dupilumab.
Résultats relatifs à l'état de santé
Au cours des deux études en monothérapie (MONO-1 et MONO-2) et de l'étude sur le traitement en association (COMPARE), l'abrocitinib a amélioré de manière significative les résultats rapportés par les patients, notamment les démangeaisons, le sommeil (échelle visuelle analogique [EVA] du sommeil SCORAD), les symptômes de la DA (POEM), la qualité de vie (DLQI) et les symptômes d'anxiété et de dépression (HADS) non corrigés pour multiplicité, à 12 semaines par rapport au placebo (voir tableau 5).
Tableau 5.Résultats rapportés par les patients de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec un traitement topique à la Semaine 12
IC = intervalle de confiance ; DLQI = Dermatology Life Quality Index (Indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (Échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure (Mesure de l'eczéma par le patient) ; 1x/j = une fois par jour ; SCORAD = SCORing for AD (Évaluation de la DA) ; EVA = échelle visuelle analogique.
* Statistiquement significatif sans ajustement pour la multiplicité
Étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN)
Au total, 1 233 patients ont reçu de l'abrocitinib en ouvert à raison de 200 mg une fois par jour pendant la phase préliminaire de 12 semaines. Parmi ces patients, 798 patients (64,7 %) ont répondu aux critères de réponse (définis par l'obtention d'une réponse IGA [0 ou 1] et d'un EASI-75) et ont été randomisés pour recevoir le placebo (267 patients), l'abrocitinib 100 mg une fois par jour (265 patients) ou l'abrocitinib 200 mg une fois par jour (266 patients).
Le traitement continu (200 mg en continu) et le traitement d'induction et d'entretien (200 mg pendant 12 semaines suivis de 100 mg) ont prévenu les poussées avec une probabilité de 81,1 % et de 57,4 %, respectivement, contre 19,1 % chez les patients ayant arrêté le traitement (randomisés dans le groupe placebo) après 12 semaines d'induction. Trois cent cinquante-et-un (351) patients, dont 16,2 % des patients sous 200 mg, 39,2 % des patients sous 100 mg et 76,4 % des patients sous placebo, ont reçu un traitement de secours composé de 200 mg d'abrocitinib en association avec un traitement topique.
Figure 2. Temps jusqu'à la poussée définie par le protocole
Abrocitinib utilisé en monothérapie.
Poussée définie par le protocole = perte d'au moins 50 % de la réponse EASI à la semaine 12 et score IGA de 2 ou plus.
Contrôle par multiplicité p < 0,0001 200 mg versus placebo ; 100 mg versus placebo ; 200 mg versus 100 mg.
Efficacité à long terme
Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple, MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) ont été pris en compte pour le recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu de l'abrocitinib avec ou sans traitement topique médicamenteux de fond. Les patients qui avaient été précédemment randomisés pour recevoir le médicament à raison de 100 mg ou 200 mg une fois par jour dans les études principales ont continué à recevoir la même dose dans EXTEND que dans l'étude principale. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu un traitement en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude principale, ensuite ils ont reçu un traitement en simple aveugle (affectation du traitement divulguée aux investigateurs mais pas aux patients).
Parmi les patients qui ont obtenu une réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, la majorité des patients a maintenu sa réponse à la Semaine 96 du traitement cumulatif pour les deux doses d'abrocitinib (64 % et 72 % pour la réponse IGA [0 ou 1], 87 % et 90 % pour l'EASI-75, et 75 % et 80 % pour le score PP-NRS4 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement).
Parmi les patients qui n'ont pas obtenu de réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, une proportion de patients a obtenu une réponse tardive à la Semaine 24 (par rapport à l'inclusion) lors de la poursuite du traitement par abrocitinib (25 % et 29 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 50 % et 57 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement). Les patients ayant obtenu une réponse partielle à la Semaine 12 étaient plus susceptibles que ceux n'ayant obtenu aucune réponse à la Semaine 12 d'obtenir un bénéfice thérapeutique à la Semaine 24.
Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour lors de leur entrée dans l'étude EXTEND. Parmi les non-répondeurs au dupilumab, une proportion importante de patients a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à l'abrocitinib (34 % et 47 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 68 % et 80 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour ou 200 mg une fois par jour, respectivement).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'abrocitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dermatite atopique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2) qui ont inclus 124 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. L'efficacité et la sécurité ont également été évaluées dans une étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), qui a inclus 246 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Au cours de ces études, les résultats obtenus dans le sous-groupe des adolescents ont été cohérents avec les résultats obtenus dans l'ensemble de la population étudiée.
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en association avec un traitement topique médicamenteux de fond ont été évaluées au cours de l'étude de phase III TEEN, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a inclus 287 patients âgés de 12 à moins de 18 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score IGA ≥ 3, un score EASI ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et un score PP-NRS 4 lors de la visite d'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou qui avaient reçu un traitement systémique étaient éligibles à l'inclusion.
Caractéristiques initiales
Dans l'étude TEEN, dans tous les groupes de traitement, 49,1 % étaient des femmes, 56,1 % étaient caucasiens, 33,0 % étaient asiatiques et 6,0 % étaient noirs. L'âge médian était de 15 ans et la proportion de patients atteints de dermatite atopique sévère (IGA de 4) était de 38,6 %.
Tableau 6.Résultats d'efficacité chez les adolescents dans l'étude TEEN
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi » (0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs du score PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points de PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
Mécanisme d'action
L'abrocitinib est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines STAT (transducteur de signal et activateur de transcription) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. L'inhibition de la JAK1 module les voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.
Dans les tests biochimiques, l'abrocitinib est sélectif pour la JAK1 par rapport aux trois autres isoformes de la JAK, la JAK2 (28 fois), la JAK3 (> 340 fois) et la tyrosine kinase 2 (TYK2, 43 fois). Dans le contexte cellulaire, il inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines par les paires de signalisation impliquant la JAK1, et épargne la signalisation par les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective de certaines enzymes JAK pour l'effet clinique n'est pas connue actuellement.
Effets pharmacodynamiques
Biomarqueurs cliniques
Le traitement par abrocitinib a été associé à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dans la dermatite atopique [interleukine-31 (IL-31), interleukine-22 (IL-22), nombre d'éosinophiles et chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC)], de la signalisation JAK1 (nombre de cellules natural killer [NK] et protéine 10 induite par l'interféron gamma [IP-10]) ou des deux (protéine C-réactive de haute sensibilité [CRPhs]). Ces modifications ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
La numération lymphocytaire absolue (NAL) moyenne a augmenté 2 semaines après le début du traitement par abrocitinib et est revenue à la valeur initiale au mois 9 du traitement. La plupart des patients ont maintenu une NAL dans l'intervalle de référence. Le traitement par abrocitinib a été
| associé à une augmentation proportionnelle à la dose du nombre de lymphocytes B et à une diminution | ||
| proportionnelle à la dose du nombre de cellules NK. La signification clinique de ces modifications du | ||
| nombre de lymphocytes B et de cellules NK est inconnue. | ||
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose suprathérapeutique unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée versus placebo et contrôle positif. Un effet d'allongement de l'intervalle QTc concentration-dépendant de l'abrocitinib a été observé ; la moyenne (intervalle de confiance à 90 %) de l'augmentation de l'intervalle QTc était de 6,0 ms (4,52 ; 7,49), ce qui indique l'absence d'un effet cliniquement pertinent de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc à la dose testée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1 616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) ont été évaluées chez 1 233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction, d'interruption randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études étaient âgés de 12 ans et plus et présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator's Global Assessment [Évaluation globale par l'investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l'eczéma]) ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et une échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (Peak Pruritus Numerical Rating Scale — PP-NRS) ≥ 4 à l'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse inadéquate ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.
Caractéristiques initiales
Au cours des études contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) et de l'étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), dans tous les groupes de traitement, 41,4 % à 51,1 % étaient des femmes, 59,3 % à 77,8 % étaient caucasiens, 15,0 % à 33,0 % étaient asiatiques et 4,1 % à 8,3 % étaient noirs, et l'âge moyen était de 32,1 à 37,7 ans. Au total, 134 patients âgés de 65 ans et plus ont été recrutés dans ces études. Dans ces études, 32,2 % à 40,8 % des patients avaient un IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 41,4 % à 59,5 % des patients avaient déjà reçu un traitement systémique pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l'inclusion était compris entre 28,5 et 30,9, le score PP-NRS à l'inclusion était compris entre 7,0 et 7,3 et l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) à l'inclusion était compris entre 14,4 et 16,0.
Réponse clinique
Études de 12 semaines en monothérapie (MONO-1, MONO-2) et de 16 semaines en association
(COMPARE)
Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo à la Semaine 12 ou à la Semaine 16 (voir tableau 3 et tableau 4).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo. Cette amélioration a été observée dès la Semaine 2 et a persisté jusqu'à la Semaine 12 (figure 1).
Dans l'étude COMPARE, la supériorité de l'abrocitinib 200 mg par rapport au dupilumab à la Semaine 2 a été démontrée pour la proportion de patients obtenant une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS, avec des réponses aux démangeaisons significativement plus élevées observées dès le Jour 4 après l'administration de la première dose.
Les effets du traitement dans les sous-groupes (par exemple, poids, âge, sexe, race et traitement immunosuppresseur systémique antérieur) dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE étaient conformes aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude.
Tableau 3.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en monothérapie à la Semaine 12
| MONO-1d | MONO-2d | |||||
| Semaine 12 | Semaine 12 | |||||
| Abrocitinib en monothérapie | PBO N = 77 |
Abrocitinib en monothérapie | PBO N = 78 |
|||
| 200 mg 1x/j N = 154 |
100 mg 1x/j N = 156 |
200 mg 1x/j N = 155 |
100 mg 1x/j N = 158 |
|||
| % de répondeurs (IC à 95 %) | ||||||
| IGA 0 ou 1a | 43,8e (35,9 ; 51,7) |
23,7e (17,0 ; 30,4) |
7,9 (1,8 ; 14,0) |
38,1e (30,4 ; 45,7) |
28,4e (21,3 ; 35,5) |
9,1 (2,7 ; 15,5) |
| EASI-75b | 62,7e (55,1 ; 70,4) |
39,7e (32,1 ; 47,4) |
11,8 (4,6 ; 19,1) |
61,0e (53,3 ; 68,7) |
44,5e (36,7 ; 52,3) |
10,4 (3,6 ; 17,2) |
| PP-NRS4c | 57,2e (48,8 ; 65,6) |
37,7e (29,2 ; 46,3) |
15,3 (6,6 ; 24,0) |
55,3e (47,2 ; 63,5) |
45,2e (37,1 ; 53,3) |
11,5 (4,1 ; 19,0) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi »(0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en monothérapie.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
Tableau 4.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en association avec un traitement topique à la Semaine 12 et à la Semaine 16
| COMPAREd | ||||||||
| Semaine 12 | Semaine 16 | |||||||
| Abrocitinib+ agents topiques |
PBO + agents topiques N = 131 |
DUP + agents topiques N = 243 |
Abrocitinib+ agents topiques |
PBO + agents topiques N = 131 |
DUP + agents topiques N = 243 |
|||
| 200 mg 1x/j N = 226 |
100 mg 1x/j N = 238 |
200 mg 1x/j N = 226 |
100 mg 1x/j N = 238 |
|||||
| % de répondeurs (IC à 95 %) | ||||||||
| IGA 0 ou 1a | 48,4e (41,8 ; 55,0) |
36,6e (30,4 ; 42,8) |
14,0 (8,0 ; 19,9) |
36,5 (30,4 ; 42,6) |
47,5e (40,9 ; 54,1) |
34,8e (28,6 ; 40,9) |
12,9 (7,0 ; 18,8) |
38,8 (32,5 ; 45,1) |
| EASI-75b | 70,3e (64,3 ; 76,4) |
58,7e (52,4 ; 65,0) |
27,1 (19,5 ; 34,8) |
58,1 (51,9 ; 64,3) |
71,0e (65,1 ; 77,0) |
60,3e (53,9 ; 66,6) |
30,6 (22,5 ; 38,8) |
65,5 (59,4 ; 71,6) |
| PP-NRS4c | 63,1 (56,7 ; 69,6) |
47,5 (40,9 ; 54,1) |
28,9 (20,8 ; 37,0) |
54,5 (47,9 ; 61,0) |
62,8 (55,6 ; 70,0) |
47,0 (39,5 ; 54,6) |
28,7 (19,6 ; 37,9) |
57,1 (50,1 ; 64,2) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; DUP = dupilumab ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi »(0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
La proportion de patients ayant atteint le score PP-NRS4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE est présentée dans la figure 1.
Figure 1. Proportion de patients ayant atteint la PP-NRS4 au fil du temps dans MONO-1,
MONO-2 et COMPARE
Abréviations : PP-NRS =Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour ; 1x/2 sem = une fois toutes les deux semaines.
Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.
a. Abrocitinib utilisé en monothérapie.
b. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.
* Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
** Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au dupilumab.
Résultats relatifs à l'état de santé
Au cours des deux études en monothérapie (MONO-1 et MONO-2) et de l'étude sur le traitement en association (COMPARE), l'abrocitinib a amélioré de manière significative les résultats rapportés par les patients, notamment les démangeaisons, le sommeil (échelle visuelle analogique [EVA] du sommeil SCORAD), les symptômes de la DA (POEM), la qualité de vie (DLQI) et les symptômes d'anxiété et de dépression (HADS) non corrigés pour multiplicité, à 12 semaines par rapport au placebo (voir tableau 5).
Tableau 5.Résultats rapportés par les patients de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec un traitement topique à la Semaine 12
| Monothérapie | Traitement en association | ||||||||
| MONO-1 | MONO-2 | COMPARE | |||||||
| 200 mg 1x/j |
100 mg 1x/j |
PBO | 200 mg 1x/j |
100 mg 1x/j |
PBO | 200 mg 1x/j + agents topiques |
100 mg 1x/j + agents topiques |
PBO + agents topiques |
|
| N | 154 | 156 | 77 | 155 | 158 | 78 | 226 | 238 | 131 |
| EVA du sommeil SCORAD, variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) |
-3,7* (-4,2 ; -3,3) |
-2,9* (-3,4 ; - 2,5) |
-1,6 (-2,2 ; - 1,0) |
-3,8* (-4,2 ; -3,4) |
-3,0* (-3,4 ; - 2,6) |
-2,1 (-2,7 ; - 1,5) |
-4,6* (-4,9 ; -4,3) |
-3,7* (-4,0 ; -3,4) |
-2,4 (-2,8 ; -2,0) |
| Amélioration du DLQI ≥ 4 points, % de répondeurs |
72,6 %* | 67,2 %* | 43,6 % | 78,1 %* | 73,3 %* | 32,3 % | 86,4 %* | 74,7 %* | 56,5 % |
| POEM, variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) |
-10,6* (-11,8 ; -9,4) |
-6,8* (-8,0 ; - 5,6) |
-3,7 (-5,5 ; - 1,9) |
-11,0* (-12,1 ; -9,8) |
-8,7* (-9,9 ; - 7,5) |
-3,6 (-5,3 ; - 1,9) |
-12,6* (-13,6 ; - 11,7) |
-9,6* (-10,5 ; - 8,6) |
-5,1 (-6,3 ; -3,9) |
| Anxiété HADS, variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) |
-2,1* (-2,5 ; -1,6) |
-1,6 (-2,0 ; - 1,1) |
-1,0 (-1,7 ; - 0,4) |
-1,7* (-2,2 ; -1,2) |
-1,6* (-2,1 ; - 1,1) |
-0,6 (-1,3 ; 0,2) |
-1,6* (-2,0 ; -1,2) |
-1,2* (-1,5 ; -0,8) |
-0,4 (-0,9 ; 0,1) |
| Dépression HADS, variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) |
-1,8* (-2,2 ; -1,4) |
-1,4* (-1,8 ; - 0,9) |
-0,2 (-0,8 ; 0,4) |
-1,4* (-1,8 ; -1,0) |
-1,0* (-1,5 ; - 0,6) |
0,3 (-0,3 ; 0,9) |
-1,6* (-1,9 ; -1,2) |
-1,3* (-1,6 ; -0,9) |
-0,3 (-0,7 ; 0,2) |
IC = intervalle de confiance ; DLQI = Dermatology Life Quality Index (Indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (Échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure (Mesure de l'eczéma par le patient) ; 1x/j = une fois par jour ; SCORAD = SCORing for AD (Évaluation de la DA) ; EVA = échelle visuelle analogique.
* Statistiquement significatif sans ajustement pour la multiplicité
Étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN)
Au total, 1 233 patients ont reçu de l'abrocitinib en ouvert à raison de 200 mg une fois par jour pendant la phase préliminaire de 12 semaines. Parmi ces patients, 798 patients (64,7 %) ont répondu aux critères de réponse (définis par l'obtention d'une réponse IGA [0 ou 1] et d'un EASI-75) et ont été randomisés pour recevoir le placebo (267 patients), l'abrocitinib 100 mg une fois par jour (265 patients) ou l'abrocitinib 200 mg une fois par jour (266 patients).
Le traitement continu (200 mg en continu) et le traitement d'induction et d'entretien (200 mg pendant 12 semaines suivis de 100 mg) ont prévenu les poussées avec une probabilité de 81,1 % et de 57,4 %, respectivement, contre 19,1 % chez les patients ayant arrêté le traitement (randomisés dans le groupe placebo) après 12 semaines d'induction. Trois cent cinquante-et-un (351) patients, dont 16,2 % des patients sous 200 mg, 39,2 % des patients sous 100 mg et 76,4 % des patients sous placebo, ont reçu un traitement de secours composé de 200 mg d'abrocitinib en association avec un traitement topique.
Figure 2. Temps jusqu'à la poussée définie par le protocole
Abrocitinib utilisé en monothérapie.
Poussée définie par le protocole = perte d'au moins 50 % de la réponse EASI à la semaine 12 et score IGA de 2 ou plus.
Contrôle par multiplicité p < 0,0001 200 mg versus placebo ; 100 mg versus placebo ; 200 mg versus 100 mg.
Efficacité à long terme
Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple, MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) ont été pris en compte pour le recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu de l'abrocitinib avec ou sans traitement topique médicamenteux de fond. Les patients qui avaient été précédemment randomisés pour recevoir le médicament à raison de 100 mg ou 200 mg une fois par jour dans les études principales ont continué à recevoir la même dose dans EXTEND que dans l'étude principale. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu un traitement en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude principale, ensuite ils ont reçu un traitement en simple aveugle (affectation du traitement divulguée aux investigateurs mais pas aux patients).
Parmi les patients qui ont obtenu une réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, la majorité des patients a maintenu sa réponse à la Semaine 96 du traitement cumulatif pour les deux doses d'abrocitinib (64 % et 72 % pour la réponse IGA [0 ou 1], 87 % et 90 % pour l'EASI-75, et 75 % et 80 % pour le score PP-NRS4 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement).
Parmi les patients qui n'ont pas obtenu de réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, une proportion de patients a obtenu une réponse tardive à la Semaine 24 (par rapport à l'inclusion) lors de la poursuite du traitement par abrocitinib (25 % et 29 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 50 % et 57 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement). Les patients ayant obtenu une réponse partielle à la Semaine 12 étaient plus susceptibles que ceux n'ayant obtenu aucune réponse à la Semaine 12 d'obtenir un bénéfice thérapeutique à la Semaine 24.
Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour lors de leur entrée dans l'étude EXTEND. Parmi les non-répondeurs au dupilumab, une proportion importante de patients a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à l'abrocitinib (34 % et 47 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 68 % et 80 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour ou 200 mg une fois par jour, respectivement).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'abrocitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dermatite atopique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2) qui ont inclus 124 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. L'efficacité et la sécurité ont également été évaluées dans une étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), qui a inclus 246 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Au cours de ces études, les résultats obtenus dans le sous-groupe des adolescents ont été cohérents avec les résultats obtenus dans l'ensemble de la population étudiée.
L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en association avec un traitement topique médicamenteux de fond ont été évaluées au cours de l'étude de phase III TEEN, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a inclus 287 patients âgés de 12 à moins de 18 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score IGA ≥ 3, un score EASI ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et un score PP-NRS 4 lors de la visite d'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou qui avaient reçu un traitement systémique étaient éligibles à l'inclusion.
Caractéristiques initiales
Dans l'étude TEEN, dans tous les groupes de traitement, 49,1 % étaient des femmes, 56,1 % étaient caucasiens, 33,0 % étaient asiatiques et 6,0 % étaient noirs. L'âge médian était de 15 ans et la proportion de patients atteints de dermatite atopique sévère (IGA de 4) était de 38,6 %.
Tableau 6.Résultats d'efficacité chez les adolescents dans l'étude TEEN
| TEENd | |||
| Abrocitinib | PBO N = 96 |
||
| 200 mg 1x/j N = 96 |
100 mg 1x/j N = 95 |
||
| IGA 0 ou 1a % de répondeurs (IC à 95 %) |
46,2e (36,1 ; 56,4) |
41,6e (31,3 ; 51,8) |
24,5 (15,8 ; 33,2) |
| EASI-75b % de répondeurs (IC à 95 %) |
72,0e (62,9 ; 81,2) |
68,5e (58,9 ; 78,2) |
41,5 (31,5 ; 51,4) |
| PP-NRS4c % de répondeurs (IC à 95 %) |
55,4e (44,1 ; 66,7) |
52,6e (41,4 ; 63,9) |
29,8 (20,0 ; 39,5) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.
a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi » (0) ou «presque blanchi »(1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion.
b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.
c. Les répondeurs du score PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points de PP-NRS par rapport à l'inclusion.
d. Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.
e. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
Source : EMA
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