Abrysvo, poudre et solvant pour solution injectable. vaccin du virus respiratoire syncytial (bivalent, recombinant)

Classe pharmacothérapeutique : vaccins, autres vaccins viraux, code ATC : J07BX05
Mécanisme d'action
Abrysvo contient deux antigènes F du VRS recombinants stabilisés en forme préfusion représentant les sous-groupes VRS-A et VRS-B. La protéine F en forme préfusion est la cible principale des anticorps neutralisants qui bloquent l'infection par le VRS. Après administration intramusculaire, les antigènes F en forme préfusion provoquent une réponse immunitaire qui protège contre la maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) associée au VRS.
Chez les nourrissons nés de mères vaccinées avec Abrysvo entre la 24^e semaine et la 36^e semaine d'aménorrhée, la protection contre la MVRI associée au VRS est due au transfert transplacentaire d'anticorps neutralisant le VRS. Les adultes âgés de 18 ans et plus sont protégés par une immunisation active.
Efficacité clinique
Nourrissons de la naissance à l'âge de 6 mois par immunisation active des femmes enceintes
L'Étude 1 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée (1/1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, visant à évaluer l'efficacité d'une dose unique d'Abrysvo dans la prévention de la MVRI associée au VRS chez les nourrissons nés de femmes enceintes vaccinées entre la 24^e semaine et la 36^e semaine d'aménorrhée. La nécessité d'une revaccination lors des grossesses ultérieures n'a pas été établie.
Une MVRI associée au VRS a été définie comme la confirmation d'un VRS par réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT-PCR) chez des individus suivis médicalement et présentant un ou plusieurs des symptômes respiratoires suivants : respiration rapide, faible saturation en oxygène (SpO₂ < 95 %) et tirage sous-costal. Une MVRI sévère associée au VRS a été définie comme une MVRI associée au VRS répondant en outre à au moins l'un des critères suivants : respiration très rapide, faible saturation en oxygène (SpO₂ < 93 %), supplémentation en oxygène à haut débit par canule nasale ou ventilation mécanique, admission en USI pendant > 4 heures et/ou absence de réponse/inconscience.
Au cours de cette étude, 3 711 femmes enceintes, dans le cadre de grossesses simples et sans complication, ont été randomisées dans le groupe Abrysvo et 3 709 dans le groupe placebo.
L'efficacité vaccinale (EV) a été définie comme la réduction du risque relatif du critère d'évaluation dans le groupe Abrysvo par rapport au groupe placebo pour les nourrissons nés de femmes enceintes ayant reçu le médicament expérimental attribué. Lors de l'analyse principale, deux critères d'efficacité principaux ont été évalués en parallèle : la MVRI sévère suivie médicalement due au VRS et la MVRIsuivie médicalement due au VRS, survenant dans les 90, 120, 150 ou 180 jours après la naissance.
Parmi les femmes enceintes ayant reçu Abrysvo, 65 % étaient blanches, 20 % étaient noires ou afro-américaines et 29 % étaient hispaniques/latino-américaines. L'âge médian était de 29 ans (intervalle : 16 – 45 ans) ; 0,2 % des participantes avaient moins de 18 ans et 4,3 % moins de 20 ans. L'âge gestationnel médian au moment de la vaccination était de 31 semaines d'aménorrhée et 2 jours (de 24 semaines d'aménorrhée et 0 jour à 36 semaines d'aménorrhée et 4 jours). L'âge gestationnel médian du nourrisson à la naissance était de 39 semaines d'aménorrhée et 1 jour (de 27 semainesd'aménorrhée et 3 jours à 43 semaines d'aménorrhée et 6 jours).
L'efficacité vaccinale est présentée dans les tableaux 2 et 3.
Tableau 2 Efficacité vaccinale d'Abrysvo contre la MVRI sévère suivie médicalement causée par le VRS chez les nourrissons de la naissance à l'âge de 6 mois par immunisation active des femmes enceintes — Étude 1

Période	Abrysvo Nombre de cas N = 3 495	Placebo Nombre de cas N = 3 480	EV (%) (IC)a
90 jours	6	33	81,8 (40,6 ; 96,3)
120 jours	12	46	73,9 (45,6 ; 88,8)
150 jours	16	55	70,9 (44,5 ; 85,9)
180 jours	19	62	69,4 (44,3 ; 84,1)

IC = intervalle de confiance ; EV = efficacité vaccinale
^a IC à 99,5 % à 90 jours ; IC à 97,58 % aux intervalles ultérieurs
Tableau 3 Efficacité vaccinale d'Abrysvo contre la MVRI suivie médicalement causée par le VRS chez les nourrissons de la naissance à l'âge de 6 mois par immunisation active des femmes enceintes — Étude 1

Période	Abrysvo Nombre de cas N = 3 495	Placebo Nombre de cas N = 3 480	EV (%) (IC)a
90 jours	24	56	57,1 (14,7 ; 79,8)
120 jours	35	81	56,8 (31,2 ; 73,5)
150 jours	47	99	52,5 (28,7 ; 68,9)
180 jours	57	117	51,3 (29,4 ; 66,8)

IC = intervalle de confiance ; EV = efficacité vaccinale
^a IC à 99,5 % à 90 jours ; IC à 97,58 % aux intervalles ultérieurs
Une analyse post-hoc de l'EV selon l'âge gestationnel maternel a été conduite. Pour les cas sévères de MVRI suivis médicalement survenus dans les 180 jours, l'EV était de 57,2 % (IC à 95 % : 10,4 ; 80,9) pour les femmes vaccinées tôt au cours de leur grossesse (24 à < 30 semaines d'aménorrhée) et de 78,1 % (IC à 95 % : 52,1 ; 91,2) pour les femmes vaccinées plus tard au cours de la fenêtre éligible deleur grossesse (30 à 36 semaines d'aménorrhée). Pour les cas de MVRI suivis médicalement survenusdans les 180 jours, l'EV était de 30,9 % (IC à 95 % : -14,4 ; 58,9) pour les femmes vaccinées tôt au cours de leur grossesse (24 à < 30 semaines d'aménorrhée) et de 62,4 % (IC à 95 % : 41,6 ; 76,4) pour les femmes vaccinées plus tard au cours de la fenêtre éligible de leur grossesse (30 à 36 semainesd'aménorrhée).
Immunisation active des personnes âgées de 60 ans et plus
L'Étude 2 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer l'efficacité d'Abrysvo dans la prévention de la MVRI associée au VRS chez les personnes âgées de 60 ans et plus.
La MVRI associée au VRS a été définie comme une maladie à VRS confirmée par RT-PCR, accompagnée de deux ou trois symptômes respiratoires ou plus, nouveaux ou augmentés, mentionnés ci-après, apparaissant dans les 7 jours après le premier symptôme, et durant plus d'un jour au cours du même épisode de la maladie : toux, respiration sifflante, production d'expectorations, essoufflementou tachypnée (≥ 25 respirations/min ou augmentation de 15 % par rapport à la valeur initiale au repos).
Les participants ont été randomisés (1 :1) pour recevoir Abrysvo (n = 18 487) ou un placebo
(n = 18 479). Le recrutement a été stratifié par âge, 60 – 69 ans (63 %), 70 – 79 ans (32 %) et ≥ 80 ans (5 %). Les personnes présentant des maladies chroniques sous-jacentes stables ont été éligibles pour cette étude et 52 % des participants présentaient au moins 1 maladie préspécifiée ; 16 % des participants atteints de maladies cardio-pulmonaires chroniques stables telles que l'asthme (9 %), la bronchopneumopathie chronique obstructive (7 %) ou l'insuffisance cardiaque congestive (2 %) ont été recrutés. Les personnes immunodéprimées n'étaient pas éligibles.
L'objectif principal était l'évaluation de l'efficacité vaccinale (EV), définie comme la réduction du risque relatif de premier épisode de MVRI associée au VRS dans le groupe Abrysvo par rapport au groupe placebo au cours de la première saison de VRS.
Parmi les participants ayant reçu Abrysvo, 51 % étaient des hommes et 80 % étaient blancs, 12 % étaient noirs ou afro-américains et 42 % étaient hispaniques/latino-américains. L'âge médian des participants était de 67 ans (intervalle : 59 – 95 ans).
À la fin de la première saison de VRS, l'analyse a démontré une efficacité statistiquement significative d'Abrysvo pour la réduction de la MVRI associée au VRS accompagnée de ≥ 2 symptômes et de
≥ 3 symptômes.
Les informations relatives à l'efficacité vaccinale à la fin de la première saison de VRS (durée médiane du suivi : 7,4 mois) sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 Efficacité vaccinale d'Abrysvo contre la maladie à VRS — immunisation active des personnes âgées de 60 ans et plus — Étude 2

Critère d'efficacité		Abrysvo		Placebo		EV (%) (IC à 95 %)
		N	n	N	n
Premier épisode de MVRI associée au VRS accompagnée de ≥ 2 symptômesa	Total	18 058	15	18 076	43	65,1 (35,9 ; 82,0)
	Participants âgés de 60 à 69 ans	11 305	10	11 351	25	60,0 (13,8 ; 82,9)
	Participants âgés de 70 à 79 ans	5 750	4	5 742	12	66,7 (-10,0 ; 92,2)
	Participants présentant ≥ 1 maladie sous-jacente significative	9 377	8	9 432	22	63,6 (15,2 ; 86,0)
Premier épisode de MVRI associée au VRS accompagnée de ≥ 3 symptômesb	Total	18 058	2	18 076	18	88,9 (53,6 ; 98,7)
	Participants âgés de 60 à 69 ans	11 305	2	11 351	11	81,8 (16,7 ; 98,0)
	Participants âgés de 70 à 79 ans	5 750	0	5 742	4	100 (-51,5 ; 100,0)
	Participants présentant ≥ 1 maladie sous-jacente significative	9 377	2	9 432	11	81,8 (16,7 ; 98,0)

IC = intervalle de confiance ; VRS = virus respiratoire syncytial ; EV = efficacité vaccinale
N = nombre de participants ; n = nombre de cas
^a Dans une analyse exploratoire pour le sous-groupe A du VRS (Abrysvo n = 3, placebo n = 16), l'EV était de 81,3 % (IC : 34,5 ; 96,5) ; et dans le sous-groupe B du VRS (Abrysvo n = 12, placebo n = 26), l'EV était de 53,8 % (IC : 5,2 ; 78,8).
^b Dans une analyse exploratoire pour le sous-groupe A du VRS (Abrysvo n = 1, placebo n = 5), l'EV était de 80,0 % (IC : -78,7 ; 99,6) ; et dans le sous-groupe B du VRS (Abrysvo n = 1, placebo n = 12), l'EV était de 91,7 % (IC : 43,7 ; 99,8).
Aucune conclusion concernant l'efficacité vaccinale dans le sous-groupe incluant des participants âgés de 80 ans et plus (995 et 981 participants dans les groupes recevant, respectivement, Abrysvo et le placebo) ne peut être tirée en raison du faible nombre total de cas cumulés (7 cas de MVRI associée au VRS avec au moins 2 symptômeset 3 cas de MVRI associée au VRS avec au moins 3 symptômes).
Efficacité contre la MVRI associée au VRS sur 2 saisons de VRS chez des individus âgés de 60 ans et plus
Sur 2 saisons de VRS avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, l'EV contre la MVRI associée au VRS avec au moins 2 symptômes était de 58,8 % (IC à 95 % : 43,0 ; 70,6. 54 cas dans le groupe recevant Abrysvo et 131 cas dans le groupe recevant le placebo) et de 81,5 % (IC à 95 % : 63,3 ; 91,6 ;10 cas dans le groupe recevant Abrysvo et 54 cas dans le groupe recevant le placebo) avec au moins 3 symptômes. L'EV contre la MVRI associée au VRS causé par le VRS-A et le VRS-B était,respectivement, de 66,3 % (IC à 95 % : 47,2 ; 79,0) et de 50,0 % (IC à 95 % : 18,5 ; 70,0) pour les cas avec au moins 2 symptômes de MVRI, et, respectivement, de 80,6 % (IC à 95 % : 52,9 ; 93,4) et de 86,4 % (IC à 95 % : 54,6 ; 97,4) pour les cas avec au moins 3 symptômes de MVRI.
Sur 2 saisons de VRS, les analyses de l'EV en fonction de l'âge et des maladies sous-jacentes significatives dans les sous-groupes étaient cohérentes avec l'EV mesurée à la fin de la première saison de VRS et sont en faveur d'une EV cohérente parmi différents groupes d'âge et de risque.
Immunogénicité chez les personnes âgées de 18 à 59 ans
L'Étude 3 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, visant à évaluer la sécurité et l'immunogénicité d'Abrysvo chez des personnes âgées de 18 à 59 ans considérées comme à haut risque de développer une MVRI sévère causée par le VRS. L'Étude 3 a inclus des personnes présentant des troubles pulmonaires (y compris l'asthme), cardiovasculaires (à l'exception de l'hypertension isolée), rénaux, hépatiques, neurologiques, hématologiques ou métaboliques chroniques (y compris le diabète sucré et l'hyper/hypothyroïdie). Les participants ont été randomisés (2:1) pour recevoir une dose unique d'Abrysvo (n = 437) ou de placebo (n = 217).
Les caractéristiques démographiques dans l'Étude 3 étaient généralement similaires concernant l'âgeet l'origine ethnique parmi les participants ayant reçu Abrysvo et ceux qui ont reçu le placebo. Cinquante-trois pour cent (53 %) étaient âgés de 18 à 49 ans et 47 % étaient âgés de 50 à 59 ans. Les groupes ayant reçu le vaccin et ayant reçu le placebo étaient similaires en ce qui concerne la présence d'au moins une affection préspécifiée, avec 53 % atteints d'au moins 1 affection pulmonaire chronique, 8 % atteints d'au moins 1 affection cardiovasculaire, 42 % atteints de diabète et 31 % atteints d'au moins 1 autre maladie (hépatique, rénale, neurologique, hématologique ou une autre maladie métabolique).
L'efficacité du vaccin chez les personnes âgées de 18 à 59 ans a été extrapolée par immunobridging de l'Étude 2, dans laquelle l'efficacité du vaccin avait été démontrée chez les personnes âgées de
60 ans et plus. Les critères de non-infériorité ont été atteints chez les personnes à haut risque âgées de 18 à 59 ans comparativement à un sous-groupe randomisé pour l'analyse de l'immunogénicité (groupe témoin externe) de personnes âgées de 60 ans et plus inclus dans l'Étude 2, concernant le ratio des moyennes géométriques des titres (MGT) d'anticorps neutralisants anti-VRS, si la limite inférieure de l'IC bilatéral à 95 % > 0,667 (marge de non-infériorité de 1,5) et la différence entre les taux de séroréponse, si la limite inférieure de l'IC bilatéral à 95 % > -10 % pour le VRS A et le VRS B.
Tableau 5 Comparaison des MGT d'anticorps neutralisants anti-VRS ajustées au modèle 1 mois après la vaccination par Abrysvo, chez les personnes âgées de 18 à 59 ans à haut risque (Étude 3) comparativement à celles âgées de 60 ans et plus (Étude 2)

	Étude 3 – sujets âgés de 18 à 59 ans, à haut risque		Étude 2– sujets ≥ 60 ans		Comparaison ANCOVA
Sous-groupes du VRS	n	MGT ajustée (IC à 95 %)	n	MGT ajustée (IC à 95 %)	RMG ajusté (IC à 95 %)
A	435	41 097 (37 986, 44 463)	408	26 225 (24 143, 28 486)	1,57 (1,396 ; 1,759)
B	437	37 416 (34 278, 40 842)	408	24 680 (22 504, 27 065)	1,52 (1,333 ; 1,725)

IC = intervalle de confiance ; RMG = ratio des moyennes géométriques ; MGT = moyenne géométrique des titres
Tableau 6 Comparaison des taux de séroréponse des titres d'anticorps neutralisants anti-VRS 1 mois après la vaccination par Abrysvo, chez les personnes âgées de 18 à 59 ans à haut risque (Étude 3) comparativement à celles âgées de 60 ans et plus (Étude 2)

	Étude 3 – sujets âgés de 18 à 59 ans, à haut risque		Étude 2 – sujets ≥ 60 ans		Comparaison
Sous-groupes du VRS	n/N (%)	IC à 95 %	n/N (%)	IC à 95 %	Différence (IC à 95 %)
A	405/435 (93)	90,3 ; 95,3	359/408 (88)	84,4 ; 91,0	5,1 (1,2 ; 9,2)
B	408/437 (93)	90,6 ; 95,5	347/408 (85)	81,2 ; 88,4	8,3 (4,2 ; 12,6)

IC = intervalle de confiance
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Abrysvo chez les enfants âgés de 2 à moins de 18 ans dans la prévention de la maladie des voies respiratoires inférieures causée par le VRS (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).