Accofil 70 mu/0,73 ml, solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d'oncologie ayant de l'expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d'hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d'assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

La seringue préremplie d'Accofil 70 MU / 0,73 ml est spécialement conçue pour permettre l'administration de doses de filgrastim de 10 µg/kg/jour chez les patients adultes, ce qui minimise le nombre d'administrations requises avec plusieurs seringues préremplies de 30 MU/0,5 ml et

48 MU/0,5 ml, dans les contextes suivants :

 Mobilisation des cellules souches du sang périphérique (CSSP) pour une autogreffe de CSSP  Mobilisation des CSSP après un traitement myélosuppresseur

 Pour la mobilisation des CSSP chez des volontaires sains en vue d'une utilisation dans une allogreffe de CSSP

 Pour la réduction de la durée de la neutropénie chez des patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse

<i><u>Chimiothérapie cytotoxique standard </u></i>

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d'Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m²/jour

(4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s'attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s'étende jusqu'à 14 jours. Suite au traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu'à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d'observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l'instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d'obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c'est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

<i><u>Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse </u></i>

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures suivant la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant :

PNN = taux de polynucléaires neutrophiles

<i><u>Pour la mobilisation des CSP dans le sang périphérique chez les patients recevant un traitement </u></i><i><u>myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d'une greffe de CSP autologues </u></i>

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour administré pendant 5-7 jours consécutifs. Une ou deux cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L'administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu'à la dernière cytaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 10⁹/L à > 5,0 x 10⁹/L. Chez les patients qui n'ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

<i><u>Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP </u></i>

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5^ejour et poursuivie si nécessaire jusqu'au 6^ejour de façon à recueillir 4 x 10⁶cellules CD34⁺/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

<i><u>Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) </u></i>

<i>Neutropénie congénitale </i>

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

<i>Neutropénie idiopathique ou cyclique </i>

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

<i>Ajustement posologique </i>

Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 10⁹/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d'une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les

patients présentant des infections sévères. Dans les essais cliniques, 97 % des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La sécurité à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 µg/kg/jour chez les patients atteints de NCS n'a pas été établie.

<i><u>Chez les patients infectés par le VIH </u></i>

<i>Pour la correction de la neutropénie </i>

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 (4 µg)/kg/jour, pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles

(PNN > 2,0 x 10⁹/L). Dans les études cliniques, plus de 90 % des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10 %), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg)/kg/jour ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

<i>Pour le maintien d'une numération normale des neutrophiles </i>

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en passant à l'administration de 30 MU (300 µg)/jour un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 10⁹/L. Lors des essais cliniques, l'administration de 30 MU

(300 µg) /jour 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de

PNN > 2,0 x 10⁹/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10⁹/L.

<i><u>Populations spéciales </u></i>

<i>Sujets âgés </i>

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations de dosages spécifiques ne peuvent être établies.

<i>Patients atteints d'insuffisance rénale </i>

Les études sur l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

<i>Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) </i>

Dans le programme d'essais portant sur la NCS, 65 % des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d'âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

<u>Mode d'administration </u>

<i><u>Chimiothérapie cytotoxique standard </u></i>

Le filgrastim peut être donné de façon quotidienne sous la forme d'une injection sous-cutanée ou dilué dans une solution de glucose à 5 %, donnée en perfusion intraveineuse quotidienne de

30 minutes (voir rubrique 6.6). La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d'une étude avec administration à dose unique suggèrent que l'administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d'effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d'une administration répétée n'est pas claire. Le choix de la voie d'administration dépend de l'état clinique individuel du patient.

<i><u>Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse </u></i>

Le filgrastim peut être donné sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

<i><u>Pour la mobilisation de CSP chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou </u></i><i><u>myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP </u></i>

<i>Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP : </i>

Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.

Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d'une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

<i>Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive </i>

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

<i>Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP </i>

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

<i><u>Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS) </u></i>

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée

<i><u>Chez les patients infectés par le VIH </u></i>

Correction de la neutropénie et pour maintenir des taux normaux de neutrophiles : le filgrastim doit être administré en injection sous-cutanée.