Acide azélaïque 20 % (200 mg/g) crème

Après administration cutanée de la crème, l'acide azélaïque pénètre dans toutes les couches de la peau ; 3,6 % de la dose administrée sont absorbés. La pénétration est plus rapide si la peau est lésée.

En raison de la faible absorption percutanée, le passage dans le lait maternel est négligeable, et la dose d'acide azélaïque absorbée par l'enfant est inférieure à 200 µg par jour, ce qui correspond à 0,01 % des doses maximales appliquées (soit 5 g 2 fois par jour) (voir également rubrique 4.6).

Une partie de l'acide azélaïque absorbée à travers la peau est éliminée, inchangée, avec l'urine. L'autre partie est métabolisée par bêta oxydation en acides dicarboxyliques à chaîne courte (en C7 et C5), qui s'éliminent également par l'urine.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de tolérance systémique après administration répétée orale et cutanée d'acide azélaïque et des excipients contenus dans la crème n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables attendus même dans les conditions extrêmes d'utilisation telles que l'application sur une surface étendue et/ou sous occlusion.

Dans les études du développement embryo-foetal chez le rat, le lapin et le singe, l'acide azelaïque administré par voie orale durant la période d'organogenèse a mis en évidence une embryotoxicité à des doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n'a été observé. La dose maximale sans effet nocif observé (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal correspondait chez le rat à 32 fois la dose maximale humaine recommandée (MRHD) selon la surface corporelle (BSA), à 6,5 fois chez le lapin et à 19 fois chez le singe (voir rubrique 4.6).

Dans une étude du développement péri- et post-natal chez le rat, l'acide azélaïque administré oralement à partir du 15 jour de gestation jusqu'au 21 jour de post-partum, a mis en évidence de légères perturbations dans le développement post-natal des fœtus à des doses associées à une toxicité maternelle. Dans cette étude, la dose maximale sans effet nocif observé correspondait à 3 fois la dose maximale humaine recommandée selon la surface corporelle. Aucun effet sur la maturation sexuelle des fœtus n'a été observé au cours de cette étude.

Les études toxicologiques de fertilité chez l'animal n'indiquent pas de risques particuliers résultant de l'utilisation de SKINOREN à la dose thérapeutique.

Les études in vitro et in vivo avec l'acide azélaïque n'ont pas révélé d'effets mutagènes sur les cellules germinales et somatiques. Aucune étude de cancérogenèse spécifique n'a été menée sur l'acide azélaïque sous forme de crème. De tels essais ne sont pas jugés nécessaires car l'acide azélaïque est présent dans le métabolisme normal des mammifères et aucun potentiel cancérogène n'est attendu, compte tenu de la nature chimique de cette substance et des données précliniques disponibles. En effet, ces dernières montrent une absence de toxicité sur les organes cibles, une absence de prolifération et une absence d'induction de génotoxicité / mutagénicité.

Les études expérimentales animales portant sur la tolérance locale cutanée de SKINOREN chez le lapin ont mis en évidence de légères réactions d'intolérance.

Le contact de SKINOREN avec les yeux doit être évité en raison de son effet irritant modéré à sévère décelé au cours d'études de tolérance sur l'œil de lapin et de singe.

Aucune réaction comédogène de SKINOREN crème n'a été démontrée sur l'oreille de lapin.

Aucun effet sensibilisant de la substance active n'a été trouvé lors du test de maximisation chez le cochon d'Inde.

L'administration unique d'acide azélaïque par voie intraveineuse n'a pas montré d'effets sur le système nerveux (test Irwin), la fonction cardiovasculaire, le métabolisme intermédiaire, les muscles lisses et les fonctions hépatiques et rénales.