Actilyse, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :
Infarctus du myocarde à la phase aiguë
Posologie
a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.
Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par </td> <td> 15 ml </td> <td> 7,5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 30 premières minutes, immédiatement suivi par </td> <td> 50 ml </td> <td> 25 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant de 35 mg sur 60 minutes, sans dépasser la dose maximale totale de 100 mg </td> <td> 35 ml </td> <td> 17,5 ml </td> </tr> </tbody></table>Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d'administration suivant :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 15 mg, suivi immédiatement par </td> <td> 15 ml </td> <td> 7,5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,75 mg/kg de poids corporel (pc) sur les 30 premières minutes, suivi immédiatement par </td> <td> 0,75 ml/kg pc </td> <td> 0,375 ml/kg pc </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant, de 0,5 mg/kg de poids corporel (pc) sur 60 minutes </td> <td> 0,5 ml/kg pc </td> <td> 0,25 ml/kg pc </td> </tr> </tbody></table>b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients souffrant d'un infarctus du myocarde en phase aiguë, chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6 et la 12 heure suivant l'apparition des symptômes.
Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par </td> <td> 10 ml </td> <td> 5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant de 50 mg sur les 60 premières minutes, suivi immédiatement par </td> <td> 50 ml </td> <td> 25 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant de 40 mg sur 2 heures jusqu'à une dose maximale totale de 100 mg </td> <td> 40 ml </td> <td> 20 ml </td> </tr> </tbody></table>Chez les patients de poids corporel < 65 kg :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 10 mg, suivi immédiatement par </td> <td> 10 ml </td> <td> 5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant sur 3 heures, jusqu'à la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc </td> <td> 1,5 ml/kg pc </td> <td> 0,75 ml/kg pc </td> </tr> </tbody></table>Traitements associés
Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
Mode d'administration
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.
Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë
Posologie
Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :
Une dose totale de 100 mg d'altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par </td> <td> 10 ml </td> <td> 5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant de 90 mg sur 2 heures jusqu'à une dose maximale de 100 mg </td> <td> 90 ml </td> <td> 45 ml </td> </tr> </tbody></table>Chez les patients de poids corporel < 65 kg :
<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Volume à administrer en fonction de la concentration d'altéplase </td> </tr> <tr> <td> 1 mg/ml </td> <td> 2 mg/ml </td> </tr> <tr> <td> Bolus intraveineux de 10 mg sur 1 à 2 minutes, suivi immédiatement par </td> <td> 10 ml </td> <td> 5 ml </td> </tr> <tr> <td> Perfusion intraveineuse à débit constant sur 2 heures jusqu'à la dose maximale totale de 1,5 mg/kg pc </td> <td> 1,5 ml/kg pc </td> <td> 0,75 ml/kg pc </td> </tr> </tbody></table>Traitement associé
Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).
Mode d'administration
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.
Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë
L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Le traitement par ACTILYSE doit être initié le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant l'apparition des symptômes. Au-delà de 4h30 après l'apparition des symptômes, l'administration d'ACTILYSE est associée à un rapport bénéfice/risque défavorable, ACTILYSE ne doit donc pas être administré (voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie totale recommandée est de 0,9 mg d'altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg), en commençant par 10% de la dose totale devant être administrée comme bolus intraveineux initial, suivi immédiatement par une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de la dose totale restante.
<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> TABLE DES DOSES POUR L'AVC ISCHEMIQUE A LA PHASE AIGUE </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> En utilisant la concentration standard recommandée de 1 mg/ml, le volume (ml) à administrer est égal à la valeur de la dose recommandée (mg) </td> </tr> <tr> <td> Poids (kg) </td> <td> Dose totale (mg) </td> <td> Dose en bolus (mg) </td> <td> Dose en perfusion\* (mg) </td> </tr> <tr> <td> 40 </td> <td> 36,0 </td> <td> 3,6 </td> <td> 32,4 </td> </tr> <tr> <td> 42 </td> <td> 37,8 </td> <td> 3,8 </td> <td> 34,0 </td> </tr> <tr> <td> 44 </td> <td> 39,6 </td> <td> 4,0 </td> <td> 35,6 </td> </tr> <tr> <td> 46 </td> <td> 41,4 </td> <td> 4,1 </td> <td> 37,3 </td> </tr> <tr> <td> 48 </td> <td> 43,2 </td> <td> 4,3 </td> <td> 38,9 </td> </tr> <tr> <td> 50 </td> <td> 45,0 </td> <td> 4,5 </td> <td> 40,5 </td> </tr> <tr> <td> 52 </td> <td> 46,8 </td> <td> 4,7 </td> <td> 42,1 </td> </tr> <tr> <td> 54 </td> <td> 48,6 </td> <td> 4,9 </td> <td> 43,7 </td> </tr> <tr> <td> 56 </td> <td> 50,4 </td> <td> 5,0 </td> <td> 45,4 </td> </tr> <tr> <td> 58 </td> <td> 52,2 </td> <td> 5,2 </td> <td> 47,0 </td> </tr> <tr> <td> 60 </td> <td> 54,0 </td> <td> 5,4 </td> <td> 48,6 </td> </tr> <tr> <td> 62 </td> <td> 55,8 </td> <td> 5,6 </td> <td> 50,2 </td> </tr> <tr> <td> 64 </td> <td> 57,6 </td> <td> 5,8 </td> <td> 51,8 </td> </tr> <tr> <td> 66 </td> <td> 59,4 </td> <td> 5,9 </td> <td> 53,5 </td> </tr> <tr> <td> 68 </td> <td> 61,2 </td> <td> 6,1 </td> <td> 55,1 </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 63,0 </td> <td> 6,3 </td> <td> 56,7 </td> </tr> <tr> <td> 72 </td> <td> 64,8 </td> <td> 6,5 </td> <td> 58,3 </td> </tr> <tr> <td> 74 </td> <td> 66,6 </td> <td> 6,7 </td> <td> 59,9 </td> </tr> <tr> <td> 76 </td> <td> 68,4 </td> <td> 6,8 </td> <td> 61,6 </td> </tr> <tr> <td> 78 </td> <td> 70,2 </td> <td> 7,0 </td> <td> 63,2 </td> </tr> <tr> <td> 80 </td> <td> 72,0 </td> <td> 7,2 </td> <td> 64,8 </td> </tr> <tr> <td> 82 </td> <td> 73,8 </td> <td> 7,4 </td> <td> 66,4 </td> </tr> <tr> <td> 84 </td> <td> 75,6 </td> <td> 7,6 </td> <td> 68,0 </td> </tr> <tr> <td> 86 </td> <td> 77,4 </td> <td> 7,7 </td> <td> 69,7 </td> </tr> <tr> <td> 88 </td> <td> 79,2 </td> <td> 7,9 </td> <td> 71,3 </td> </tr> <tr> <td> 90 </td> <td> 81,0 </td> <td> 8,1 </td> <td> 72,9 </td> </tr> <tr> <td> 92 </td> <td> 82,8 </td> <td> 8,3 </td> <td> 74,5 </td> </tr> <tr> <td> 94 </td> <td> 84,6 </td> <td> 8,5 </td> <td> 76,1 </td> </tr> <tr> <td> 96 </td> <td> 86,4 </td> <td> 8,6 </td> <td> 77,8 </td> </tr> <tr> <td> 98 </td> <td> 88,2 </td> <td> 8,8 </td> <td> 79,4 </td> </tr> <tr> <td> 100+ </td> <td> 90,0 </td> <td> 9,0 </td> <td> 81,0 </td> </tr> </tbody></table>*administré à une concentration de 1 mg/ml sur 60 minutes, en perfusion à débit constant.
Traitement associé
La tolérance et l'efficacité de ce protocole d'administration en association avec l'héparine ou un antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l'apparition des symptômes n'ont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, l'administration d'héparine par voie intraveineuse ou d'un antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique doit être évité au cours des premières 24 heures suivant l'administration d'ACTILYSE en raison d'un risque d'hémorragie augmenté. Si l'administration d'héparine est rendue nécessaire pour d'autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.
Mode d'administration
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.
Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Population pédiatrique
L'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez les enfants et les adolescents est limitée. ACTILYSE est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (voir rubrique 4.3). La dose pour les adolescents âgés de 16-17 ans est la même que celle pour les adultes (voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur les techniques d'imageries à utiliser en amont).
Source : BDPM
Contre-indications
Accident ischémique transitoire, antécédent
au cours des six mois précédentsAccident vasculaire cérébral
prouvé cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerieAccident vasculaire cérébral hémorragique, antécédent
Accident vasculaire cérébral ischémique
apparus plus de 4h30 avant l'initiation du traitementAccident vasculaire cérébral ischémique
Accident vasculaire cérébral ischémique, antécédent
sauf si survenu dans les 4h30 précédentesAccident vasculaire cérébral, antécédent
Accouchement
moins de 10 joursConvulsions
Endocardite bacterienne
Hyperglycémie
glycémie supérieure à 400 mg/dlHypertension artérielle
Hypertension artérielle non contrôlée
Hypoglycémie
glycémie inférieure à 50 mg/dlHémorragie intracrânienne
Hémorragie intracrânienne, antécédent
Hémorragie sous-arachnoïdienne
Hémorragie sous-arachnoïdienne, antécédent
Hépatopathie
y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutiveLésion cérébrale, antécédent
Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
au cours des 3 derniers moisMalformation artério-veineuse
Massage cardiaque traumatique récent
moins de 10 joursNéoplasie
Pancréatite
Ponction de vaisseau non compressible
par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulairePéricardite
Taux de plaquettes < 100000 /mm3
Traumatisme
au cours des 3 derniers moisTrouble de l'hémostase
Trouble de la coagulation
TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normaleTrouble hémorragique
Trouble neurologique
hémorragie
Source : ANSM
Interactions
thrombolytiques <> défibrotideContre-indication
médicaments, bradykinine et angio-œdème <> autres medicaments à risque d'angio-œdèmeAssociation DECONSEILLEE
thrombolytiques <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
thrombolytiques <> anticoagulants orauxA prendre en compte
thrombolytiques <> héparines (doses curatives et/ou sujet âgé)A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'administration d'altéplase à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec l'altéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez l'homme ont révélé une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l'activité pharmacologique connue du produit. L'altéplase n'est pas considéré comme tératogène (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.
Allaitement
On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait humain et les données sur l'excrétion dans le lait animal sont limitées.
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation d'Actilyse chez la femme qui allaite et une décision concernant l'interruption de l'allaitement pendant les 24 premières heures suivant l'utilisation d'Actilyse doit être prise.
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour ACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec l'altéplase n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Thrombolytiques, code ATC : B01AD02.
Mécanisme d'action
Le principe actif d'ACTILYSE est l'altéplase, un activateur tissulaire du plasminogène humain recombinant, c'est-à-dire une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine.
Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.
Effets pharmacodynamiques
En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu'à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu'à des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu'à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s'observe que chez un petit nombre de patients.
Efficacité et sécurité clinique
Lors d'une étude portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse.
Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.
La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.
La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale.
Infarctus du myocarde à la phase aiguë
Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'ACTILYSE en 3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours.
En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique.
Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë
En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par ACTILYSE réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.
Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë
Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée a présenté une évolution favorable avec l'altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicap mineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats ont été confirmés dans l'essai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps (dans des conditions non-conformes au RCP actuel du produit) n'avaient pas permis d'obtenir des preuves adéquates.
L'étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3h à 4h30 après l'apparition des symptômes. L'administration du traitement dans l'étude ECASS III était conforme au RCP européen d'ACTILYSE dans l'indication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4h30.
Le critère principal d'évaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par l'échelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entre favorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec l'altéplase (52,4%) vs placebo (45,2% ; odds ratio [OR], 1,34 ; IC95% [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). L'incidence des hémorragies intracrâniennes, symptomatiques et non symptomatiques, était plus élevée avec l'altéplase qu'avec le placebo (toutes hémorragies intracrâniennes : 27,0% vs 17,6%, p = 0,0012 ; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition d'ECASS III : 2,4% vs 0,2%, p=0,008).
La mortalité était faible et non significativement différente entre l'altéplase (7,7%) et le placebo (8,4% ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe d'ECASS III confirment qu'un délai plus long entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats d'ECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour ACTILYSE dans la fenêtre 3h-4h30, alors que les données groupées montrent que celui-ci n'est plus favorable au-delà de 4h30.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ACTILYSE dans le traitement de l'AVC ischémique à la phase aiguë jusqu'à 4h30 après l'apparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre d'un registre en cours (SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de 21 566 patients traités dans la fenêtre 0-3h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de l'AVC ischémique à la phase aiguë. L'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l'étude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3h-4h30 (2,2%) par rapport à la fenêtre 0-3h (1,7%). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3h-4h30 (12,0%) avec la fenêtre 0-3h (12,3%), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC95% [0,84 ; 1,13], p=0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC95% [1,07 ; 1,49], p=0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que l'intervalle de temps entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de l'évolution suite au traitement par l'altéplase de l'AVC ischémique à la phase aiguë.
Patients âgés (> 80 ans)
Des méta-analyses ajustées sur des données individuelles, provenant de 6 756 patients, dont les patients âgés de plus de 80 ans, inclus dans 9 essais cliniques randomisés comparant l'altéplase à un placebo ou contrôlés en ouvert, ont été utilisées pour évaluer le rapport bénéfice-risque de l'altéplase chez des patients âgés de plus de 80 ans. La probabilité d'évolution favorable après un accident vasculaire cérébral (score mRS de 0 à 1 au 90 jour/180) était augmentée et était associée à un meilleur bénéfice lorsque les patients étaient traités plus tôt, pour tous les groupes d'âges (p= 0,0203 pour l'interaction) et sont indépendantes de l'âge.
L'effet du traitement par altéplase était similaire pour les patients âgés de 80 ans ou plus jeunes [délai moyen de traitement 4,1 heures : 990/2512 (39%) patients traités par altéplase vs 853/2515 (34%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral au 90 jour/180 ; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42] et les patients âgés de plus de 80 ans [délai de traitement moyen 3,7 heures: 155/879 (18%) patients traités par altéplase vs 112/850 (13%) patients du groupe contrôle qui ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral au 90jour/180 ; OR 1,56, 95% CI 1,17-2,08].
Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase dans les 3 heures ou moins, une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral était retrouvée chez 55/302 patients (18,2%) vs 30/264 patients (11,4%) dans le groupe contrôle (OR 1,86, 95% CI 1,11-3,13) ; chez ceux traités par altéplase dans la fenêtre 3h-4h30, 58/342 (17%) des patients ont eu une évolution favorable après un accident vasculaire cérébral vs 50/364 (13,7%) patients dans le groupe contrôle (OR 1,36, 95% CI 0,87-2,14).
Dans les 7 jours suivant l'administration de l'altéplase une hémorragie parenchymateuse de type 2 est survenue chez 231 (6,8%) sur 3 391 patients versus 44 (1,3%) sur 3 365 patients dans le groupe contrôle (OR 5,55, 95%, CI 4,01-7,70).
Dans les 7 jours suivant l'administration de l'altéplase une hémorragie parenchymateuse de type 2 d'évolution fatale est survenue chez 91 (2,7%) patients versus 13 (0,4%) patients dans le groupe contrôle (OR 7,14, 95% CI 3,98-12,79).
Chez les patients âgés de plus de 80 ans traités par altéplase, une hémorragie intracrânienne d'évolution fatale est survenue dans les 7 jours après traitement chez 32/879 (3,6%) patients vs chez 4/850 (0,5%) patients du groupe contrôle (OR 7,95, 95% CI 2,79-22,60).
Sur un total de 8 658 patients âgés de plus de 80 ans et traités dans les 4h30 après le début de l'AVC, collectés dans le registre SITS-ISTR, les données de 2 157 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de l'accident vasculaire cérébral ont été comparées à celles de 6 501 patients traités en moins de 3h.
L'indépendance fonctionnelle à 3 mois (score mRS0-2) était de 36 vs 37% (OR ajusté 0,79, 95% CI 0,68-0,92), la mortalité était de 29,0% vs 29,6% (OR ajusté 1,10, 95% CI 0,95-1,28) et l'HICs (selon la définition de SITS-MOST) était de 2,7% vs 1,6% (OR ajusté 1,62, 95% CI 1,12-2,34).
Population pédiatrique
Des données observationnelles non-randomisées et non comparatives, chez les patients âgés de 16-17 ans qui ont présenté un AVC avec la confirmation d'un traitement par l'altéplase, ont été obtenues à partir du registre SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, un registre international indépendant). Entre 2003 et fin 2017, un total de 25 patients âgés de 16 à 17 ans, avec une utilisation confirmée d'altéplase ont été enregistrés dans le registre SITS. La dose médiane d'altéplase utilisée dans ce groupe de patient était de 0,9 mg/kg (entre 0,83 et 0,99 mg/kg). Parmi ces 25 patients, 23 ont reçu le traitement dans les 4,5 heures après le début des symptômes de l'AVC (19 dans les 3h, 4 dans les 3 à 4,5 h, 1 dans les 5 à 5,5 h, 1 cas non rapporté). Le poids des patients était compris entre 56 et 90 kg. La plupart des patients présentaient, au départ, un AVC modéré ou modéré à sévère avec un score NIHSS médian de 9.0 (entre 1 et 30).
Quatre-vingt-dix jours après le traitement, les scores mRS étaient disponibles pour 21 patients sur 25 et sur ces 21 patients, 14 avaient un score mRS compris entre 0 et 1 (aucun symptôme ou pas d'handicap significatif) et 5 autres avaient un score mRS = 2 (handicap léger). Cela signifie que 19 patients sur 21 (plus de 90%) des patients ont eu un résultat favorable au 90 jour selon le score mRS. L'issue du traitement rapportée pour les 2 patients restants était soit un handicap modérément sévère (mRS =4 ; n=1), soit le décès (mRS = 6) dans les 7 jours (n=1).
Pour 4 patients, le score mRS n'a pas été rapporté au 90 jour. La dernière information disponible a montré que 2 patients sur 4 avaient un score mRS égale à 2 au 7 jour et 2 patients sur 4 ont rapporté une nette amélioration globale au 7 jour.
Des données de sécurité sur les évènements indésirables étaient également disponibles dans le registre pour les hémorragies et les œdèmes. Sur les 25 patients dans cette tranche d'âge de 16-17 ans, aucun n'a eu d'hémorragie intracérébrale symptomatique (HICs, saignement d'HIC de type PH2). Cinq cas ont développé un œdème cérébral après le traitement par altéplase. Sur ces 5 patients, 4 ont soit rapportés un score mRS compris entre 0 et 2 au 90 jour, soit ont montré une amélioration globale au 7 jour après le traitement. Un patient avait un score mRS = 4 (handicap modérément sévère) rapporté au 90 jour. Aucun de ces cas n'a été d'issue fatale.
En résumé, il y a eu 25 cas rapportés à partir du registre SITS pour des patients âgés de 16 à 17 ans présentant un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et qui ont été traités par altéplase selon les recommandations données pour les adultes. Malgré le faible effectif de l'échantillon qui ne permet pas d'effectuer l'analyse statistique, les résultats globaux montrent une tendance positive à l'utilisation de la dose adulte respective chez ces patients. Les données ne semblent pas montrer d'augmentation du risque d'hémorragie intracérébrale symptomatique ou d'œdème, comparé à l'adulte.
Source : BDPM
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hypotension
hémorragie
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Source : BDPM
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