Adapalène 0,3 % (3 mg/g) + peroxyde de benzoyle 2,5 % (25 mg/g) gel

Classe pharmacothérapeutique : préparations anti-acnéiques à usage topique, code ATC : D10AD53.

Mécanisme d'action et Effets pharmacodynamiques

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel associe deux substances actives, dont les mécanismes d'action sont différents mais complémentaires.

• Adapalène : l'adapalène est un dérivé de l'acide naphtoïque, chimiquement stable, d'activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l'adapalène a une action sur la pathologie de l'acné vulgaire : c'est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d'action, l'adapalène se lie aux récepteurs nucléaires spécifiques de l'acide rétinoïde. Les preuves actuelles suggèrent que l'adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entrainant une diminution de la formation de microcomédons. L'adapalène inhibe les réponses chimiotactiques (ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytes polymorphonucléaires humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe aussi le métabolisme de l'acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Les études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l'expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que la composante inflammatoire cellulaire dans l'acné est réduite par adapalène.

• Peroxyde de benzoyle : le peroxyde de benzoyle a montré une activité antimicrobienne, en particulier contre Cutibacterium acnes, qui est anormalement présent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. Sur le plan du mécanisme d'action, le peroxyde de benzoyle a une activité fortement lipophile lui permettant de pénétrer à travers l'épiderme dans les membranes de cellules bactériennes et des kératinocytes du follicule pilo-sébacée. Le peroxyde de benzoyle est reconnu pour être un agent antibactérien à large spectre très efficace dans le traitement de l'acné vulgaire. Il a été démontré qu'il exerçait un effet bactéricide en générant des radicaux libres qui oxydent les protéines et les autres constituants cellulaires essentiels dans la paroi de la bactérie. La concentration minimale inhibitrice du peroxyde de benzoyle est bactéricide et a démontré son efficacité sur des souches de C. acnes sensibles et résistantes aux antibiotiques. En outre, le peroxyde de benzoyle a démontré des activités exfoliative et kératolytique.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel appliqué une fois par jour dans le traitement de l'acné vulgaire ont été évaluées pendant 12 semaines, dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel au véhicule chez 503 patients atteints d'acné. Dans cette étude, 217 patients ont été traités avec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel, 217 patients avec adapalène 0,1% / peroxyde de benzoyle 2,5% gel et 69 patients avec le véhicule.

Les critères d'efficacité étaient :

• Le taux de succès, défini comme le pourcentage de patients évalués comme « guéri » ou « presque guéri » à la 12ème semaine avec une amélioration d'au moins 2 grades sur l'échelle IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l'Investigateur). Un grade IGA « guéri » correspond à une peau guérie sans lésion inflammatoire ou non-inflammatoire. Un grade IGA « presque guéri » correspond à quelques comédons dispersés et quelques petites papules.

• La différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires et non-inflammatoires à la 12ème semaine par rapport à l'inclusion.

A l'inclusion, 50 % des patients avaient une sévérité d'acné évaluée comme « modérée » (IGA=3) et 50 % «sévère» (IGA=4). Dans la population globale de l'étude, un maximum de deux nodules était autorisé. Concernant le nombre de lésions, les patients avaient une moyenne de 98 lésions au totale (intervalle : 51-226), dont le nombre moyen de lésions inflammatoires était de 38 (intervalle: 20-99) et le nombre moyen de lésions non-inflammatoires était de 60 (intervalle: 30-149). L'âge des patients variait de 12 à 57 ans (âge moyen : 19,6 ans), avec 273 (54,3 %) des patients âgés de 12 à 17 ans. Un nombre similaire d'hommes (47,7 %) et les femmes (52,3 %) étaient inclus.

Dans cette étude pivot, 55,2 % des patients évalués « sévère » avaient de l'acné sur le tronc. Les patients ont traité une fois par jour le soir le visage et les autres zones atteintes d'acné sur le tronc.

• Les analyses statistiques ont été réalisées pour comparer et interpréter les résultats de l'étude en deux étapes EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel vs véhicule dans la population globale de patients atteints d'acné modérée et sévère (IGA = 3 et IGA = 4).

• EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel vs véhicule dans le sous-groupe de patients atteints d'acné sévère (IGA = 4).

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 pour les populations combinées d'acné modérée et sévère.

Tableau 2 : Efficacité clinique à la semaine 12 dans la population globale : patients atteints d'acné vulgaire modérée et sévère (IGA combiné = 3 et 4, IM, population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres d'efficacité </td> <td> EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel (N = 217) </td> <td> Adapalène 0,1% / peroxyde de benzoyle 2,5%, gel (N = 217) </td> <td> Véhicule du gel (N = 69) </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (Amélioration minimum de 2 grades et IGA «guéri» ou «presque guéri») </td> <td> 33,7% </td> <td> 27,3% </td> <td> 11,0 % </td> </tr> <tr> <td> Différence de lésions inflammatoires, Réduction absolue moyenne (pourcentage) </td> <td> 27,8 (68,7 %) </td> <td> 26,5 (69,3%) </td> <td> 13,2 (39,2 %) </td> </tr> <tr> <td> Différence de lésions non-inflammatoires, Réduction absolue moyenne (pourcentage) </td> <td> 40,5 (68,3 %) </td> <td> 40,0 (68,0%) </td> <td> 19,7 (37,4 %) </td> </tr> </tbody></table>

IM = Imputation multiple; ITT = intention de traiter

a) Cette étude n'était pas conçue ou pas assez puissante pour comparer formellement l'efficacité d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel au plus faible dosage d'Adapalène 0,1 % / peroxyde de benzoyle 2,5%, ni pour comparer le plus faible dosage d'Adapalène 0,1 % / peroxyde de benzoyle 2,5% au véhicule.

b) p < 0,001 vs véhicule

Les résultats des critères principaux d'efficacité dans la population d'acné sévère sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3: Efficacité clinique chez les patients atteints d'acné vulgaire sévère (IGA = 4, IM, population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres d'efficacité </td> <td> EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel (N = 106) </td> <td> Adapalène 0,1% / peroxyde de benzoyle 2,5% Gel (N = 112) </td> <td> Véhicule du gel (N = 34) </td> </tr> <tr> <td> Taux de succès (Amélioration minimum de 2 grades et IGA «guéri» ou «presque guéri») </td> <td> 31,9 % </td> <td> 20,5% </td> <td> 11,8 % </td> </tr> <tr> <td> Différence de lésions inflammatoires, Réduction absolue moyenne (pourcentage) </td> <td> 37,3 (74,4 %) </td> <td> 30,2 (68%) </td> <td> 14,3 (33,0 %) </td> </tr> <tr> <td> Différence de lésions non-inflammatoires, Réduction absolue moyenne (pourcentage) </td> <td> 46,3 (72,1 %) </td> <td> 43,9 (68,4%) </td> <td> 17,8 (30,8 %) </td> </tr> </tbody></table>

IM = Imputation multiple; ITT = intention de traiter

a) p = 0,029 vs véhicule

b) p <0,001 vs véhicule

Le gel adapalène 0,1% / peroxyde de benzoyle 2,5 % était inclus dans cet essai comme traitement de référence. Chez les patients évalués comme «modéré» (IGA=3), EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel n'a pas montré d'avantage en termes d'efficacité vs le traitement de référence. Dans l'analyse des patients évalués comme « sévère » (IGA=4), EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel a eu une plus grande efficacité versus véhicule avec une différence de traitement de 20,1 % (31,9% vs 11,8% ; IC à 95% : [6,0%, 34,2%)], p = 0,029), contrairement au traitement de référence (différence de traitement vs véhicule de 8,8 %).

L'efficacité d'EPIDUO 0,3 % / 2,5 %, gel sur les cicatrices d'acné a été étudié dans l'étude OSCAR. Il s'agissait d'une étude contrôlée versus véhicule, multicentrique, randomisée, investigateur aveugle, basée sur une comparaison intra-individuelle (la moitié droite du visage versus la moitié gauche du visage), chez des sujets masculins et féminins âgés de 16 à 35 ans (n=67) souffrant d'acné vulgaire faciale modérée à sévère, avec un nombre moyen de 40 lésions d'acné (18 lésions inflammatoires, 22 lésions non inflammatoires) sur chaque moitié de visage. La grande majorité des sujets présentaient une acné de sévérité globale évaluée comme modérée (93 %). Les 2 hémifaces étaient bien équilibrées en ce qui concerne les lésions d'acné, la sévérité des cicatrices d'acné était de 12 cicatrices de chaque côté avec une majorité de cicatrices de 2 à 4 mm.

La majorité des patients (63%) présentaient des cicatrices de sévérité globalement légère et environ 30 % présentaient des cicatrices de sévérité modérée.

Des sujets masculins ou féminins, âgés de 16 à 35 ans, et présentant un phototype de peau de type I à IV sur l'échelle de Fitzpatrick ont été inclus dans cette étude.

La population recrutée était majoritairement féminine (65,7 %), et la plupart des sujets ont été classés comme étant principalement caucasien (86,6 %) et le reste de la population était asiatique (13,4 %), l'ethnicité n'a pas été prise en compte. Les phototypes de peau les plus fréquents étaient les types II (47,8%) et III (34,3%) et le reste présentait un phototype IV (13,4%) et I (4,5%).

Tous les sujets éligibles ont été randomisés pour recevoir EPIDUO 0,3 % / 2,5 % sur une moitié du visage et le véhicule sur l'autre moitié du visage, une fois par jour, le soir, pendant 24 semaines. Le critère principal d'efficacité était le nombre de cicatrices atrophiques d'acné par hémiface à la 24 semaine.

L'analyse du critère principal a montré que la thérapie médicamenteuse réduisait le nombre total de cicatrices d'acné (voir tableau 4).

Tableau 4 : Nombre total de cicatrices d'acné (ITT/LOCF)

<table> <tbody><tr> <td> Nombre total de cicatrices d'acné ITT/LOCF) </td> <td> EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel </td> <td> Véhicule </td> <td> Différence de traitement </td> <td> Résultat statistique </td> </tr> <tr> <td> Moyenne ± ET Médiane (Q1, Q3) (Min, Max) </td> <td> 9,5 ± 5,5 8,0 (6,0 ; 12,0) (0 ; 27) </td> <td> 13,3 ± 7,4 13,0 (8,0 ; 19,0) (0 ; 36) </td> <td> -3,7 ± 4,4 -3,0 (-7,0 ; 0,0) (-16 ; 3) </td> <td> p&lt;0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

ITT = intention de traiter ; LOCF = dernières observations rapportées ; ET = écart type

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel a principalement réduit les cicatrices de 2 à 4 mm (moyenne avec EPIDUO 0,3 %/2,5%, gel de 9,0 ± 5,4 ; moyenne avec le véhicule de 12,1 ± 7,0 ; différence moyenne de traitement vs véhicule de -3,1 ± 4,1), tandis que la réduction des cicatrices de > 4 mm était plus faible (moyenne avec EPIDUO 0,3 % / 2,5 % gel de 0,6 ± 0,8 ; moyenne avec le véhicule de 1,2 ± 1,9 ; différence de traitement moyenne vs véhicule de -0,6 ± 1,5)

La figure 1 montre l'évolution en pourcentage du nombre total de cicatrices atrophiques par visite pour chaque moitié de visage ayant reçu respectivement Epiduo 0,3 % / 2,5 % gel et le véhicule.