Agilus 120 mg, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants, agents à action directe, code ATC : M03CA01.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le dantrolène est un myorelaxant agissant sur les muscles squelettiques en se liant au récepteur de la ryanodine de type 1 (RYR1), ce qui supprime la libération du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique (RS). Le dantrolène a peu ou pas d'effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf peut-être à des doses plus élevées. Un effet dépresseur irrégulier et temporaire sur les muscles lisses gastro-intestinaux a été observé en cas de doses intraveineuses élevées.
RYR1 est un canal calcique (ions Ca²⁺) se trouvant sur le réticulum sarcoplasmique des muscles squelettiques et, lorsqu'il est activé, il entraîne une contraction musculaire. Chez les personnes présentant une prédisposition à l'hyperthermie maligne, la fonction de RYR1 est perturbée par des agents déclenchants, comme les agents anesthésiques volatils et/ou la succinylcholine, et ne se repolarise pas, ce qui entraîne une libération non régulée du Ca²⁺ à partir du réticulum sarcoplasmique. L'augmentation du Ca²⁺ sarcoplasmique qui en résulte provoque une contraction musculaire prolongée ainsi qu'une stimulation excessive du métabolisme aérobie et anaérobie, ce qui provoque une augmentation de la consommation d'oxygène et d'adénosine triphosphate, une acidose métabolique et génère de la chaleur ; ce qui, pris ensemble, crée un état hypermétabolique et entraîne une hyperthermie. Le dantrolène se lie à RYR1 et stabilise son état au repos, supprimant ainsi la libération du Ca²⁺ à partir du réticulum sarcoplasmique et arrêtant la cascade métabolique. Le traitement par dantrolène ne peut être efficace que lorsque le Ca²⁺ n'a pas encore été entièrement vidé du réticulum sarcoplasmique, c'est-à-dire que le dantrolène doit être utilisé le plus tôt possible, à condition que la perfusion musculaire soit encore suffisamment assurée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du dantrolène est bien établie. L'évaluation des risques connus et potentiels du dantrolène par voie intraveineuse est également basée sur les données portant sur l'exposition après commercialisation. Des études publiées réalisées chez des volontaires sains apportent des données étayant la sécurité.
Chez des sujets sains conscients (n = 12), on a observé que la dépression de la contraction musculaire se stabilisait dans les 2 à 3 minutes suivant l'administration en bolus par voie intraveineuse de doses répétées de 0,1 mg/kg de dantrolène toutes les 5 minutes. Aucun rétablissement n'a été observé avant la dose suivante. Il a été démontré qu'une dose de 2,5 mg/kg produisait une réponse maximale à la dose dans le muscle.
Aucune étude sur l'efficacité et la sécurité cliniques d'Agilus n'a été réalisée. Une étude en 2 parties, en partie randomisée, en ouvert, à dose unique, portant sur la biodisponibilité relative d'Agilus par rapport à 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse a été réalisée chez des volontaires adultes sains (n = 21). Les événements indésirables rapportés lors de l'étude pour les deux produits concordaient avec le mécanisme d'action connu du dantrolène en tant que myorelaxant agissant sur les muscles squelettiques ainsi qu'avec les publications antérieures.
Dans les séries de cas publiées, l'administration plus rapide du dantrolène est corrélée à une amélioration des résultats. Lors de l'étude portant sur la biodisponibilité relative, le temps moyen nécessaire pour reconstituer 1 flacon d'Agilus (120 mg) et 1 flacon de 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse était de 50 secondes et 90 secondes, respectivement.
Lors d'une étude de simulation du processus global de préparation/d'administration d'un flacon réalisée en laboratoire, les temps moyens nécessaires pour préparer et administrer 1 flacon d'Agilus (120 mg) et 1 flacon de 20 mg de dantrolène par voie intraveineuse étaient les suivants :
 Canule pour adultes : 1 minute et 53 secondes, et 3 minutes, respectivement
 Canule pédiatrique : 1 minute et 57 secondes, et 4 minutes et 2 secondes, respectivement
On estime qu'une recrudescence survient chez 10 à 15 % des patients ayant présenté une hyperthermie maligne et qu'elle est plus susceptible de survenir dans les cas sévères où des doses plus élevées de dantrolène sont nécessaires pour contrôler la réaction initiale.
Lors d'une revue et d'une analyse rétrospectives d'études de cas contenant suffisamment de données entre 1979 et 2020, 116 patients adultes (âgés de 18 ans et plus) ont reçu du dantrolène comme traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 112 (97 %) auraient survécu. La dose thérapeutique médiane administrée était de 2,4 mg/kg et, chez la majorité des patients (58 %), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg était suffisante pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 87 % des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et chez 95 % des patients, les doses n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
Population pédiatrique
Lors d'une revue et d'une analyse rétrospectives d'études de cas contenant suffisamment de données entre 1979 et 2020, 91 patients pédiatriques (âgés de < 1 mois à 18 ans au plus) ont reçu du dantrolène comme traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 87 (96 %) auraient survécu. La dose thérapeutique médiane administrée était similaire pour toutes les tranches d'âge du groupe pédiatrique, allant de 2 à 3 mg/kg et, chez la majorité des patients (59 %), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg était suffisante pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 89 % des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et chez 98 % des patients, les doses n'ont pas dépassé
10 mg/kg.