Alectinib (chlorhydrate) 150 mg gélule
Posologie
Le traitement par Alecensa doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Une méthode d'analyse d'ALK validée est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CBNPC avec réarrangement du gène ALK (ALK-positif). Le statut ALK-positif du CBNPC doit être établi avant l'instauration du traitement par Alecensa.
Posologie
La posologie recommandée d'Alecensa est de 600 mg (4 gélules de 150 mg) deux fois par jour au cours d'un repas (posologie quotidienne totale de 1200 mg).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sous-jacente sévère (Child-Pugh C), la posologie initiale recommandée est de 450 mg deux fois par jour au cours d'un repas (posologie quotidienne totale de 900 mg).
<i>Durée de traitement </i>
Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>Retard ou omission d'une dose </i>
En cas d'omission d'une prise d'Alecensa, la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose omise. En cas de vomissement suite à une dose d'Alecensa, les patients doivent prendre la prochaine dose telle que planifiée.
<i>Adaptations posologiques </i>
La gestion des événements indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie, une interruption temporaire ou un arrêt de traitement par Alecensa. La posologie d'Alecensa doit être réduite par palier de 150 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Le traitement par Alecensa doit être définitivement arrêté en cas d'intolérance à la dose de 300 mg deux fois par jour.
Les recommandations d'adaptation de la posologie sont décrites dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessous.
<b>Tableau 1 Schéma de réduction de la posologie </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma de réduction de la posologie</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Posologie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">600 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de la posologie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">450 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de la posologie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg deux fois par jour</td> </tr> </table><b>Tableau 2 Recommandations d'adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables spécifiques </b><b>(voir rubriques 4.4 et 4.8) </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par Alecensa</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie interstitielle diffuse / <br/>pneumopathie de tout grade de sévérité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter immédiatement et définitivement le <br/>traitement par Alecensa si aucune autre cause de <br/>maladie pulmonaire interstitielle / pneumopathie <br/>n'a été identifiée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de Grade <br/>≥ 3 (> 5 fois la LSN) avec un taux de bilirubine <br/>totale ≤ 2 fois la LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre temporairement le traitement jusqu'au <br/>retour à la valeur de référence ou à un Grade ≤ 1 <br/>(≤ 3 fois la LSN), puis reprendre le traitement au <br/>palier de dose inférieur (voir Tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de <br/>Grade ≥ 2 (> 3 fois la LSN) accompagnée d'une <br/>élévation du taux de bilirubine totale > 2 fois la <br/>LSN en l'absence de cholestase ou d'hémolyse</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Alecensa.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par Alecensa</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie<sup>a </sup>de Grade 2 ou de Grade 3 <br/>(symptomatique, potentiellement sévère et <br/>médicalement significative, nécessitant une <br/>intervention médicale)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre temporairement le traitement par <br/>Alecensa jusqu'au retour à une bradycardie de <br/>Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence <br/>cardiaque ≥ 60 bpm. Evaluer les médicaments <br/>concomitants connus pour entraîner une <br/>bradycardie, y compris les médicaments <br/>antihypertenseurs. <br/>Si un médicament concomitant favorisant la <br/>bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa <br/>posologie est ajustée, reprendre le traitement par <br/>Alecensa à la dernière dose administrée dès le <br/>retour à une bradycardie de Grade ≤ 1 <br/>(asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque <br/>≥ 60 bpm. <br/>Si aucun traitement concomitant favorisant la <br/>bradycardie n'est identifié, ou si le traitement <br/>concomitant favorisant la bradycardie n'est pas <br/>arrêté ou sa posologie modifiée, reprendre le <br/>traitement par Alecensa au palier de dose inférieur <br/>(voir Tableau 1) dès le retour à une bradycardie de <br/>Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence <br/>cardiaque ≥ 60 bpm.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie<sup>a </sup>de Grade 4 (conséquences <br/>menaçant le pronostic vital, nécessitant une <br/>intervention urgente)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement par Alecensa <br/>si aucun médicament concomitant favorisant la <br/>bradycardie n'est identifié. <br/>Si un traitement concomitant favorisant la <br/>bradycardie est identifié et arrêté ou sa posologie <br/>modifiée, reprendre le traitement au palier de dose <br/>inférieur (voir Tableau 1) dès le retour à une <br/>bradycardie de Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à <br/>une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm, avec des <br/>contrôles fréquents comme cliniquement indiqué. <br/>Arrêter définitivement le traitement par Alecensa <br/>en cas de récidive.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Elévation des CPK > 5 fois la LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre temporairement le traitement par <br/>Alecensa jusqu'au retour à la valeur de référence <br/>ou à un taux ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre le <br/>traitement au même palier de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Elévation des CPK > 10 fois la LSN ou <br/>deuxième élévation des CPK > 5 fois la LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre temporairement le traitement par <br/>Alecensa jusqu'au retour à la valeur de référence <br/>ou à un taux ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre le <br/>traitement au palier de dose inférieur comme <br/>indiqué dans le Tableau 1.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade CTCAE</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Traitement par Alecensa</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Anémie hémolytique avec un taux <br/>d'hémoglobine < 10 g/dL (Grade ≥ 2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre temporairement le traitement par <br/>Alecensa jusqu'à résolution, puis reprendre le <br/>traitement au palier de dose inférieur (voir Tableau <br/>1).</td> </tr> </table>ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, CPK = créatinine phosphokinase, CTCAE = National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, LSN = limite supérieure de la normale.
<sup>a </sup>Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sous-jacente légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). La posologie initiale recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sous-jacente sévère (Child-Pugh C) est de 450 mg deux fois par jour (posologie quotidienne totale de 900 mg) (voir rubrique 5.2). Pour tous les patients atteints d'insuffisance hépatique, une surveillance appropriée (par exemple, marqueurs de la fonction hépatique) est recommandée (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Alecensa n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Cependant, l'élimination de l'alectinib par voie rénale étant négligeable, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
Les données limitées sur la tolérance et l'efficacité d'Alecensa chez les patients âgés de 65 ans et plus ne suggèrent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire pour les patients âgés (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de plus de 80 ans.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Patients de très haut poids corporel (>130 kg) </i>
Bien que les simulations de pharmacocinétique (PK) sur Alecensa n'indiquent pas une faible exposition chez les patients de très haut poids corporel (>130 kg), alectinib est largement distribué et les études cliniques sur alectinib ont inclus des patients de poids corporel entre 36,9 et 123 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients de poids corporel supérieur à 130 kg.
Mode d'administration
Alecensa est destiné à une administration orale. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être ouvertes ou dissoutes. Elles doivent être prises au cours d'un repas (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Femme en âge de procréer
pendant le traitement jusqu'à 3 mois après arrêt du traitement au moinsGrossesse
pendant et 3 mois après l'arrêt du traitementPatient à risque de perforation digestive
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par Alecensa. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données issues de l'utilisation d'alectinib chez les femmes enceintes. D'après son mécanisme d'action, alectinib peut entraîner des malformations fœtales en cas d'administration chez une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les patientes, enceintes en cours de traitement par Alecensa ou au cours des 3 mois suivant l'arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin et être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'alectinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par Alecensa.
Fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'alectinib sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle ou femelle n'a été observé dans les études toxicologiques générales (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par Alecensa. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données issues de l'utilisation d'alectinib chez les femmes enceintes. D'après son mécanisme d'action, alectinib peut entraîner des malformations fœtales en cas d'administration chez une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les patientes, enceintes en cours de traitement par Alecensa ou au cours des 3 mois suivant l'arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin et être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'alectinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par Alecensa.
Fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'alectinib sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle ou femelle n'a été observé dans les études toxicologiques générales (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC: L01ED03.
Mécanisme d'action
Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET (REarranged during Transfection) hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l'inhibition de l'activité tyrosine kinase de l'ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant le transducteur du signal et l'activateur de transcription 3 (STAT3) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT) et à l'induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).
Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l'enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l'alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires.
D'après les données précliniques, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d'efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d'être retenu au sein du système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer bronchique non à petites cellules ALK-positif
Patients naïfs de traitement
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie (IHC) avec le kit Ventana anti-ALK (D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l'essai.
Un total de 303 patients a été inclus dans l'essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
L'indice de performance ECOG ((Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 vs. 2)), l'origine ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales (SNC) à l'inclusion (oui vs. non) étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d'évaluation de l'essai était de montrer la supériorité d'Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation de l'investigateur utilisant RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans le bras Alecensa étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55% de femmes (58% dans le bras crizotinib), 55% de non asiatiques (54% dans le bras crizotinib), 61% sans antécédent tabagique (65% dans le bras crizotinib), 93% ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93% dans le bras crizotinib), 97% à un stade IV de la maladie (96% dans le bras crizotinib), 90% ayant une histologie d'adénocarcinome (94% dans le bras crizotinib), 40% ayant des métastases cérébrales à l'inclusion (38% dans le bras crizotinib) et 17% ayant précédemment reçu une radiothérapie au niveau cérébral (14% dans le bras crizotinib).
L'essai a atteint son critère principal lors de l'analyse primaire, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par l'investigateur. Les données d'efficacité sont résumées dans le Tableau 4 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur est représentée en Figure 1.
Tableau 4 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO28984 (ALEX)
* Principaux critères secondaires d'évaluation hiérarchisés
** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant qu'événements compétitifs
*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; INV = investigateur ; NE = non estimable
Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases cérébrales à l'inclusion (hazard ratio (HR) = 0,40, intervalle de confiance (IC) à 95% [0,25 ; 0,64], survie sans progression médiane pour Alecensa = non estimable (NE), IC à 95% [9,2 ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95% [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale à l'inclusion (HR = 0,51, IC à 95% [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95% [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à
95% [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d'Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans l'étude BO28984 (ALEX)
Patients pré-traités par crizotinib
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et NP28761).
NP28673
L'étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie cytotoxique). Le co-critère primaire était d'évaluer le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35% alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 67% de caucasiens, 26% d'asiatiques, 56% de femmes et l'âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (70%). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 chez 90,6% des patients et 2 chez 9,4% des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99% des patients présentaient une maladie de stade IV, 61% présentaient des métastases cérébrales et 96% des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 20% des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80% avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Etude NP28761
L'étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35% alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 84% de caucasiens, 8% d'asiatiques, 55% de femmes. L'âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (62%). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 pour 89,7% des patients et de 2 pour 10,3% des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99% des patients présentaient une maladie de stade IV, 60% présentaient des métastases cérébrales et 94% des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 26% des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 74% avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 5. Un résumé de l'analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 6.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études NP28673 et NP28761
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable
a Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
b Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients caractérisés à l'initiation de l'étude, tels que l'âge, le sexe, l'ethnie, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement préalable par chimiothérapie, notamment si l'on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.
Tableau 6 Résumé de l'analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET (REarranged during Transfection) hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l'inhibition de l'activité tyrosine kinase de l'ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant le transducteur du signal et l'activateur de transcription 3 (STAT3) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT) et à l'induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).
Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l'enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l'alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires.
D'après les données précliniques, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d'efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d'être retenu au sein du système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer bronchique non à petites cellules ALK-positif
Patients naïfs de traitement
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie (IHC) avec le kit Ventana anti-ALK (D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l'essai.
Un total de 303 patients a été inclus dans l'essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
L'indice de performance ECOG ((Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 vs. 2)), l'origine ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales (SNC) à l'inclusion (oui vs. non) étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d'évaluation de l'essai était de montrer la supériorité d'Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation de l'investigateur utilisant RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans le bras Alecensa étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55% de femmes (58% dans le bras crizotinib), 55% de non asiatiques (54% dans le bras crizotinib), 61% sans antécédent tabagique (65% dans le bras crizotinib), 93% ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93% dans le bras crizotinib), 97% à un stade IV de la maladie (96% dans le bras crizotinib), 90% ayant une histologie d'adénocarcinome (94% dans le bras crizotinib), 40% ayant des métastases cérébrales à l'inclusion (38% dans le bras crizotinib) et 17% ayant précédemment reçu une radiothérapie au niveau cérébral (14% dans le bras crizotinib).
L'essai a atteint son critère principal lors de l'analyse primaire, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par l'investigateur. Les données d'efficacité sont résumées dans le Tableau 4 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur est représentée en Figure 1.
Tableau 4 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO28984 (ALEX)
| Crizotinib N=151 |
Alectinib N=152 |
|
| Durée médiane de suivi (mois) | 17,6 (limite 0,3 – 27,0) |
18,6 (limite 0,5 – 29,0) |
| Critères primaires d'efficacité Survie Sans Progression (INV) Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Médiane (mois) [IC à 95%] Risque Relatif (HR) [IC à 95%] log rank p-value stratifié |
102 (68%) 11,1 [9,1 ; 13,1] 62 (41%) NE [17,7 ; NE] 0,47 [0,34 ; 0,65] p<0,0001 |
|
| Crizotinib N=151 |
Alectinib N=152 |
|
| Critères secondaires d'efficacité Survie Sans Progression (CRI)* Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Médiane (mois) [IC à 95%] Risque Relatif (HR) [IC à 95%] log rank p-value stratifié |
92 (61%) 10,4 [7,7 ; 14,6] 63 (41%) 25,7 [19,9 ; NE] 0,50 [0,36 ; 0,70] p<0,0001 |
|
| Temps de progression cérébrale (CRI)*, ** Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Rapport de risque instantané cause-spécifique [IC à 95%] log rank p-value stratifié Incidence cumulée à 12 mois de la progression cérébrale (CRI) en % [IC à 95%] |
68 (45%) 18 (12%) 0,16 [0,10 ; 0,28] p<0,0001 41,4% [33,2 ; 49,4] 9,4% [5,4 ; 14,7] |
|
| Taux de réponse objectif (INV)*, *** Répondeurs n (%) [IC à 95%] | 114 (75,5%) [67,8 ; 82,1] |
126 (82,9%) [76,0 ; 88,5] |
| Survie globale* Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC à 95%] Risque Relatif (HR) [IC à 95%] |
40 (27%) NE [NE ; NE] 35 (23%) NE [NE ; NE] 0,76 [0,48 ; 1,20] |
|
| Durée de Réponse (INV) Médiane (mois) [IC à 95%] |
N=114 11,1 [7,9 ; 13,0] |
N=126 NE [NE ; NE] |
| Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables à l'inclusion Répondeurs cérébraux n (%) [IC à 95%] Nombre de réponses cérébrales complètes (%) Durée de réponse cérébrale, médiane (mois) [IC à 95%] |
N=22 11 (50,0%) [28,2 ; 71,8] 1 (5%) 5,5 [2,1 ; 17,3] |
N=21 17 (81,0%) [58,1 ; 94,6] 8 (38%) 17,3 [14,8 ; NE] |
| Crizotinib N=151 |
Alectinib N=152 |
|
| Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables et non mesurables à l'inclusion (CRI) Répondeurs cérébraux n (%) [IC à 95%] Nombre de réponses cérébrales complètes (%) Durée de réponse cérébrale, médiane (mois) [IC à 95%] |
N=58 15 (25,9%) [15,3 ; 39,0] 5 (9%) 3,7 [3,2 ; 6,8] |
N=64 38 (59,4%) [46,4 ; 71,5] 29 (45%) NE [17,3 ; NE] |
* Principaux critères secondaires d'évaluation hiérarchisés
** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant qu'événements compétitifs
*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; INV = investigateur ; NE = non estimable
Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases cérébrales à l'inclusion (hazard ratio (HR) = 0,40, intervalle de confiance (IC) à 95% [0,25 ; 0,64], survie sans progression médiane pour Alecensa = non estimable (NE), IC à 95% [9,2 ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95% [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale à l'inclusion (HR = 0,51, IC à 95% [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95% [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à
95% [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d'Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans l'étude BO28984 (ALEX)
Patients pré-traités par crizotinib
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et NP28761).
NP28673
L'étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie cytotoxique). Le co-critère primaire était d'évaluer le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35% alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 67% de caucasiens, 26% d'asiatiques, 56% de femmes et l'âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (70%). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 chez 90,6% des patients et 2 chez 9,4% des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99% des patients présentaient une maladie de stade IV, 61% présentaient des métastases cérébrales et 96% des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 20% des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80% avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Etude NP28761
L'étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35% alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 84% de caucasiens, 8% d'asiatiques, 55% de femmes. L'âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (62%). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 pour 89,7% des patients et de 2 pour 10,3% des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99% des patients présentaient une maladie de stade IV, 60% présentaient des métastases cérébrales et 94% des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 26% des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 74% avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 5. Un résumé de l'analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 6.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études NP28673 et NP28761
| NP28673 Alecensa 600 mg Deux fois par jour |
NP28761 Alecensa 600 mg Deux fois par jour |
|
| Durée moyenne de suivi (mois) | 21 (limite 1 – 30) |
17 (limite 1 – 29) |
| Critères primaires d'efficacité Taux de réponse objective (CRI) dans la population pour laquelle une réponse était évaluable Répondeurs N (%) [IC 95%] Taux de réponse objective (CRI) chez les patients pré-traités par chimiothérapie Répondeurs N (%) [IC 95%] |
N=122 a 62 (50,8%) [41,6% ; 60,0%] N = 96 43 (44,8%) [34,6%; 55,3%] |
N = 67 b 35 (52,2%) [39,7%; 64,6%] |
| Critères secondaires d'efficacité Durée de la réponse (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC 95%] Survie Sans Progression (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Durée de la médiane (mois) [IC 95%] |
N = 62 36 (58,1%) 15,2 [11,2 ; 24,9] N = 138 98 (71,0%) 8,9 [5,6 ; 12,8] |
N = 35 20 (57,1%) 14,9 [6,9 ; NE] N = 87 58 (66,7) 8,2 [6,3; 12,6] |
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable
a Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
b Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients caractérisés à l'initiation de l'étude, tels que l'âge, le sexe, l'ethnie, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement préalable par chimiothérapie, notamment si l'on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.
Tableau 6 Résumé de l'analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761
| Paramètres cérébraux (NP28673 et NP28761) | Alecensa 600 mg deux fois par jour |
| Patients porteurs de métastases cérébrales mesurables à l'inclusion Taux de réponse objective cérébrale (CRI) Répondeurs (%) [IC 95%] Réponse Complète Réponse Partielle Durée de réponse objective cérébrale (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC 95%] |
N= 50 32 (64,0%) [49,2% ; 77,1%] 11 (22,0%) 21 (42,0%) N=32 18 (56,3%) 11,1 [7,6 ; NE] |
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
asthénopie
atteinte visuelle
augmentation de bilirubinémie
augmentation de la bilirubine conjuguée
augmentation de la bilirubine non conjuguée
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
bradycardie
bradycardie sinusale
constipation
corps flottant du vitré
dermatite acnéiforme
dermatite exfoliatrice
diarrhée
diminution de l'acuité visuelle
diplopie
douleur musculosquelettique
hyperbilirubinémie
myalgie
nausée
oedème de la face
photophobie
photopsie
prise de poids
trouble de la vision
vision trouble
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée maculeuse
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
éruption généralisée
éruption papuleuse
érythème
œdème
œdème généralisé
œdème localisé
œdème palpébral
œdème périphérique
Source : ANSM
Testez Posos gratuitement
L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Vous avez déjà un compte ?Se connecter