Alprolix 1000 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit se faire sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Surveillance thérapeutique
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié du taux de facteur IX plasmatique afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse au facteur IX peut différer d'un patient à l'autre, entraînant des demi-vies et des récupérations variables. Chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids, il peut être nécessaire d'ajuster la dose définie selon le poids corporel. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur IX de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.
Lorsqu'un test de coagulation <i>in vitro </i>en une étape basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les résultats concernant l'activité plasmatique du facteur IX peuvent être significativement influencés par le type de réactif de TCA et par l'étalon de référence utilisés pour le test. Ce point est particulièrement important lors d'un changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.
Les mesures effectuées par un test de coagulation en un temps en utilisant un réactif de TCA à base de kaolin ont de fortes chances d'aboutir à une sous-estimation du niveau d'activité.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'intensité de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), conformément au standard actuel de l'OMS pour les produits contenant du facteur IX. L'activité coagulante du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au Standard International du facteur IX plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur IX Fc recombinant correspond à la quantité de
facteur IX contenue dans un mL de plasma humain normal.
<i>Traitement à la demande </i>
Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 Unité Internationale (UI) de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1 % de l'activité normale (UI/dL). La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'Unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX (%) (UI/dL) × {inverse de la récupération observée (UI/kg par UI/dL)}
La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées selon l'efficacité clinique au cas par cas. Si une administration répétée est nécessaire pour contrôler le saignement, la demi-vie prolongée d'ALPROLIX doit être prise en compte (voir rubrique 5.2). On ne devrait pas observer de retard dans le délai d'obtention du pic d'activité.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas être inférieure à l'activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dL) pendant la période correspondante. Le tableau 1 peut être utilisé pour établir la posologie lors d'épisodes hémorragiques et lors de chirurgies :
Tableau 1 : Guide pour établir la posologie d'ALPROLIX lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgies
<b>Degré d'hémorragie / Type Taux de facteur IX Fréquence d'administration (heures) / </b><b>d'intervention chirurgicale nécessaire (%) (UI/dL) Durée du traitement (jours) </b>
Hémorragie
Début d'hémarthrose, de 20 – 40 Renouveler l'injection toutes les 48 heures, saignement musculaire ou jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, buccal indiquée par la disparition de la douleur, ou l'obtention d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue, 30 – 60 Renouveler l'injection toutes les
hémorragie musculaire ou 24 à 48 heures jusqu'à la disparition de la hématome douleur et de l'invalidité aiguë.
Hémorragie engageant le 60 – 100 Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heures pronostic vital jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Chirurgie mineure, dont 30 – 60 Renouveler l'injection au bout de 24 heures, extraction dentaire selon les besoins, jusqu'à cicatrisation.<sup>1 </sup>
Chirurgie majeure 80 – 100 Renouveler l'injection toutes les
(pré et postopératoire) 8 à 24 heures, selon les besoins, jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins
7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité coagulante du facteur IX plasmatique de 30 % à 60 % (UI/dL).
<sup>1 </sup>Chez certains patients et dans certaines circonstances, l'intervalle entre les doses peut être prolongé jusqu'à 48 heures (voir rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques).
<i>Prophylaxie </i>
Pour la prophylaxie à long terme contre les saignements, la posologie initiale recommandée est de :
• 50 UI/kg une fois par semaine, en ajustant la dose en fonction de la réponse du patient, ou
• 100 UI/kg une fois tous les 10 jours, en ajustant l'intervalle en fonction de la réponse du patient. Chez certains patients, lorsque les saignements sont bien contrôlés par le traitement administré une fois tous les 10 jours, un allongement de l'intervalle de traitement à 14 jours ou plus peut être possible.
La dose maximale recommandée pour la prophylaxie est de 100 UI/kg.
<i>Population gériatrique </i>
L'expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée.
<i>Population pédiatrique </i>
Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, des doses plus élevées ou une administration plus fréquente peuvent être nécessaire, et la dose initiale recommandée est de 50 - 60 UI/kg tous les 7 jours. Chez les
adolescents âgés de 12 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l'adulte. Voir rubriques 5.1 et 5.2.
La dose maximale recommandée pour la prophylaxie est de 100 UI/kg.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
En cas d'auto-administration ou d'administration par un soignant, une formation appropriée est nécessaire.
ALPROLIX doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d'administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au maximum.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
ALPROLIX n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal. Une étude sur le passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (voir rubrique 5.3). En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur IX lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec ALPROLIX.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique ayant une masse moléculaire d'environ 55 000 Dalton. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot.
L'hémophilie B est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, qui est due à une diminution du taux de facteur IX et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique de facteur IX, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.
ALPROLIX (eftrénonacog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante à longue durée d'action composée d'un facteur IX de coagulation humain lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) et produite par la technologie de l'ADN recombinant.
La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur est exprimé tout au long de la vie dans le cadre d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'ALPROLIX ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert chez des patients préalablement traités (PPT) ; une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique). La sécurité et l'efficacité d'ALPROLIX ont également été évaluées chez des patients non préalablement traités (PUP) atteints d'hémophilie B sévère (étude IV), voir Population pédiatrique.
L'étude I a comparé l'efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) à celle du traitement à la demande. Au total, 123 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 71 ans) atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène ≤ 2 %) et préalablement traités ont été recrutés dans l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement par ALPROLIX et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 77 semaines.
Sur les 123 sujets qui ont achevé l'étude I, 93 ont été recrutés dans l'étude III (étude d'extension), avec une durée de suivi total médiane de 6,5 ans.
Il est à noter que les taux de saignement annualisés (Annualised Bleeding Rates, ABR) ne sont pas comparables entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.
Prophylaxie hebdomadaire fixe et individualisée
La dose hebdomadaire médiane pour les sujets inclus dans le groupe hebdomadaire fixe était de
45,17 UI/kg (écart interquartile [EIQ] : 38,1 - 53,7) dans l'étude I. Parmi les sujets évaluables en termes d'efficacité, les ABR médians correspondants ont été de 2,95 (EIQ : 1,01 - 4,35) et sont restés du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]).
Le taux médian de saignements articulaires spontanés a été de 0,38 (EIQ : 0,00 - 1,43) chez les sujets de l'étude III.
Chez les sujets dans le groupe individualisé, l'intervalle d'administration médian était de 12,53 jours (EIQ : 10,4 - 13,4) dans l'étude I l'ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ : 0,00 - 3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l'étude III (1,85 [EIQ : 0,76 - 4,0]).
Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III (étude d'extension) sont restés comparables à ceux de l'étude I pour les deux protocoles de traitement prophylactique.
Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 42 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 23,0 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire. La proportion de sujets présentant ≥ 1 articulation cible à l'inclusion était plus faible dans le groupe de prophylaxie individualisée que dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire (27,6 % et 57,1 %, respectivement).
Traitement des épisodes hémorragiques
Sur les 636 événements hémorragiques observés au cours de l'étude I, 90,4 % ont pu être contrôlés par
1 injection et, globalement, 97,3 % par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 46,07 (EIQ : 32,86 - 57,03) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 51,47 UI/kg (EIQ : 35,21 - 61,73) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire, de 49,62 (EIQ : 35,71 - 94,82) dans le groupe de prophylaxie individualisée et de 46,58 (EIQ : 33,33 - 59,41) dans le groupe de traitement à la demande.
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale)
Au total, 35 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets (21 adultes et adolescents et 1 patient pédiatrique âgé de < 12 ans) dans l'étude I et dans l'étude III. Sur les
35 interventions chirurgicales majeures, 28 (80,0 %) ont nécessité une dose préopératoire unique pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention chirurgicale. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour maintenir l'hémostase pendant l'intervention était de 94,7 UI/kg (intervalle : 49 - 152 UI/kg). La dose totale reçue le jour de l'intervention a été comprise entre 49 et 341 UI/kg, et la dose totale reçue pendant les 14 jours de la période péri-opératoire a été comprise entre 60 et 1 947 UI/kg.
La réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans 100 % des interventions chirurgicales majeures.
Population pédiatrique
Au total, 30 patients pédiatriques de sexe masculin, préalablement traités, atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène ≤ 2 %) ont été recrutés dans l'étude II. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 étaient âgés de < 6 ans et 15 étaient âgés de 6 à < 12 ans). Tous les patients ont reçu un traitement par ALPROLIX et ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines.
Les 30 patients ont tous été traités par ALPROLIX selon un protocole de traitement prophylactique, en débutant à la dose de 50 - 60 UI/kg tous les 7 jours, avec possibilité d'ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 100 UI/kg et de l'intervalle d'administration entre un minimum d'une fois par semaine et un maximum de deux fois par semaine. Parmi les 30 patients qui ont achevé l'étude II, 27 ont été recrutés
dans l'étude III (étude d'extension). La durée médiane dans les études II + III était de 2,88 ans, avec un nombre moyen de 166 jours d'exposition.
Au total, 33 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B sévère (activité du FIX endogène ≤ 2 %) non préalablement traités ont été recrutés dans l'étude IV. L'âge médian à l'inclusion était de 0,6 an (intervalle : 0,08 à 2 ans) ; 78,8 % des sujets étaient âgés de moins de 1 an. Le nombre médian global de semaines sous ALPROLIX a été de 83,01 (intervalle : 6,7 à 226,7 semaines) et le nombre médian global de jours d'exposition a été de 76 (intervalle : 1 à 137 jours).
Prophylaxie individualisée
Dans l'étude II, la médiane des doses hebdomadaires moyennes d'ALPROLIX était de 59,40 UI/kg (écart interquartile : 52,95 à 64,78 UI/kg) chez les sujets âgés de < 6 ans et de 57,78 UI/kg (écart interquartile : 51,67 à 65,01 UI/kg) chez les sujets âgés de 6 à < 12 ans. Globalement, l'intervalle d'administration médian était de 6,99 jours (écart interquartile : 6,94 à 7,03) et ne s'est pas révélé différent selon la cohorte d'âge. À l'exception d'un patient chez lequel la dernière dose prescrite était de 100 UI/kg tous les 5 jours, les dernières doses prescrites chez les 29 autres patients étaient de 70 UI/kg maximum tous les 7 jours. Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 33 % des sujets pédiatriques. Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude III sont restés comparables à ceux de
l'étude II.
Les taux de saignement annualisés médians chez les sujets âgés de < 12 ans évaluables en termes d'efficacité étaient de 1,97 (écart interquartile : 0,00 à 3,13) dans l'étude II et sont restés du même ordre tout au long de l'étude III (étude d'extension).
Chez les PUP (étude IV), la médiane des doses hebdomadaires moyennes d'ALPROLIX était de
57,96 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 65,06 UI/kg) et la médiane de l'intervalle d'administration moyen était de 7 jours (écart interquartile : 6,95 à 7,12). Les intervalles d'administration et la consommation de facteur dans l'étude IV sont restés comparables à ceux des études II et III. Pour les PUP ayant reçu le traitement en prophylaxie, 8 (28,6 %) n'ont présenté aucun épisode hémorragique. L'ABR médian global pour les sujets inclus dans le protocole de traitement prophylactique a été de 1,24 (écart interquartile : 0,0 à
2,49).
Traitement des épisodes hémorragiques
Sur les 60 événements hémorragiques observés au cours de l'étude II, 75 % ont pu être contrôlés par
1 injection et, globalement, 91,7 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 63,51 (écart interquartile : 48,92 à 99,44) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 68,22 UI/kg (écart interquartile : 50,89 à 126,19).
Sur les 58 événements hémorragiques observés chez les PUP recevant le traitement prophylactique au cours de l'étude IV, 87,9 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 96,6 % des événements hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La médiane des doses moyennes par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 71,92 UI/kg (écart interquartile : 52,45 à 100,81 UI/kg). La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 78,74 UI/kg (écart interquartile : 53,57 à 104,90 UI/kg).
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
hypersensibilité
inhibition du facteur IX
obstruction des voies urinaires
paresthésie orale
érythème au site d'injection
Source : ANSM
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Source : BDPM
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