Ambrisentan 5 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
Posologie
<i>Adulte </i>
<i>Ambrisentan en monothérapie </i>
Ambrisentan Mylan doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour et peut être augmenté à 10 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
<i>Ambrisentan en association avec le tadalafil </i>
Utilisé en association avec le tadalafil, la dose préconisée d'Ambrisentan Mylan est de 10 mg une fois par jour.
Dans l'étude AMBITION, les patients recevaient 5 mg par jour d'ambrisentan durant les 8 premières semaines et la dose quotidienne était ensuite augmentée à 10 mg en fonction de la tolérance (voir rubrique 5.1). Associé au tadalafil à la dose de 20 mg, le traitement par ambrisentan était débuté à la dose de 5 mg. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil était ensuite augmentée à 40 mg après 4 semaines et celle de l'ambrisentan était augmentée à 10 mg après 8 semaines. Plus de 90 % des patients ont suivi ce schéma posologique. Les doses pouvaient aussi être baissées en fonction de la tolérance.
Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de l'ambrisentan n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l'hypertension artérielle pulmonaire.
<i>Ambrisentan en association avec la ciclosporine A </i>
Chez l'adulte, en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour et le patient doit faire l'objet d'une étroite surveillance (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
<i>Patients insuffisants rénaux </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Les données d'utilisation de l'ambrisentan étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et une attention particulière doit être portée en cas d'augmentation de la dose à 10 mg d'ambrisentan.
<i>Patients insuffisants hépatiques </i>
L'ambrisentan n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique (C<sub>max </sub>et ASC) à l'ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3 × LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'ambrisentan n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée humaine n'est disponible (voir rubrique 5.3 concernant les données disponibles chez les jeunes animaux).
Mode d'administration
Ambrisentan Mylan est administré par voie orale. Il est recommandé d'avaler le comprimé entier sans le croquer, au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de ne pas couper, écraser ou mâcher le comprimé.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Elévation des transaminases > 3 fois la limite supérieure normale
Femme en âge de procréer
test de grossesse mensuel pendant le traitementFibrose pulmonaire
Grossesse
Insuffisance hépatique sévère
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
ambrisentan <> ciclosporineA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu'après obtention d'un test de grossesse négatif et à condition qu'une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.
Grossesse
L'ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.
Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement est par conséquent contre-indiqué pendant le traitement par ambrisentan (voir rubrique 4.3).
Fertilité masculine
Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié à l'administration chronique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l'ambrisentan (voir rubrique 5.3). Bien qu'il n'ait pas été clairement mis en évidence d'effet délétère sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administration au long cours de l'ambrisentan dans l'étude ARIES-E, l'administration chronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs de la spermatogenèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l'inhibine B et une augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne peut être exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ETA), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire.
L'ambrisentan est un antagoniste ETA (environ 4 000 fois plus sélectif pour ETA par rapport à ETB). L'ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ETA, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l'activation des médiateurs de l'endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des cellules musculaires lisses.
La sélectivité d'ambrisentan pour le récepteur ETA plus que pour le récepteur ETB permet de respecter la production médiée par le récepteur ETB de vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et la prostacycline.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études pivot de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées (ARIES-1 et 2). L'étude ARIES-1 incluant 201 patients, a comparé l'ambrisentan 5 mg et l'ambrisentan 10 mg au placebo. L'étude ARIES-2 incluant 192 patients, a comparé l'ambrisentan 2,5 mg et l'ambrisentan 5 mg au placebo. Dans ces deux études, l'ambrisentan a été ajouté au traitement pré-existant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la classification de l'OMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d'aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été évalués durant ces études.
Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l'amélioration de la capacité à l'exercice mesurée par le changement par rapport à la valeur à l'inclusion des résultats au test de marche de 6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentan a entraîné une amélioration significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses d'ambrisentan étudiées.
L'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était, après ajustement de l'effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC 95 % : 2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le groupe à l'ambrisentan 5 mg. Pour l'étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche à 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe à l'ambrisentan 10 mg.
Une analyse combinée des études de phase 3 (ARIES-C) conduite selon des modalités pré-spécifiées dans le protocole a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placebo des tests de marche à 6 minutes : 44,6 m (IC 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001) dans le groupe à l'ambrisentan 5 mg et 52,5 m (IC 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe à l'ambrisentan 10 mg.
Dans l'étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), l'ambrisentan a significativement retardé l'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le Hazard ratio a démontré une réduction de 80 % (IC 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l'ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement de l'HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évaluées par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey a été observée pour le groupe recevant les doses combinées d'ambrisentan (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (−0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré de façon statistiquement significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l'effet placebo de −1,1 (IC 95 % : −1,8 à −0,4 ; p = 0,019 ; groupe recevant la dose combinée).
Données à long terme
Les patients inclus dans les études ARIES-1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans l'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E (n = 383). L'exposition moyenne calculée sur l'ensemble des données des 2 études était d'environ 145 ± 80 semaines, et l'exposition maximale d'environ 295 semaines. Les critères d'évaluation principaux de cette étude étaient l'incidence et la sévérité des effets indésirables associés à une administration au long cours de l'ambrisentan, incluant les anomalies des tests sanguins de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme dans cette étude était globalement superposable à celle observée dans les études contrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.
Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de doses d'ambrisentan combinés) à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 93 %, 85 % et 79 %.
Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), l'ambrisentan a été administré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d'autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par ambrisentan, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé > 3 × LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pour cent des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg d'ambrisentan pendant cette période.
L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques > 3 × LNS dans l'ensemble des études cliniques de phase 2 et 3 (y compris les extensions d'essais) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines, soit un taux d'événements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à l'ambrisentan. Au cours de l'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E, le risque à 2 ans de développer des élévations des aminotransférases sériques > 3 × LNS chez les patients traités par ambrisentan était de 3,9 %.
Autres informations cliniques
Dans l'étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par
ambrisentan a entraîné une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.
Une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a été rapportée sous traitement par ambrisentan. Dans des études cliniques contrôlées comparativement au placebo d'une durée de 12 semaines, la réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique entre les valeurs à l'inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été, respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg. Au cours de l'étude d'extension en ouvert ARIES-E, les diminutions moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan.
Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l'ambrisentan ou du sildénafil n'a été observé pendant une étude d'interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, et l'association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222, respectivement 22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %) ont reçu un traitement concomitant d'ambrisentan et de sildénafil. Aucun problème d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.
Efficacité clinique en association avec le tadalafil
Une étude clinique de phase 3 conduite en fonction de la survenue d'événement, multicentrique, en double aveugle et utilisant un comparateur actif (AMB112565/AMBITION) a été menée afin d'évaluer l'efficacité de l'association thérapeutique en première intention d'ambrisentan et de tadalafil (bithérapie) comparativement à un traitement en monothérapie par l'ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients naïfs de traitement pour l'HTAP, randomisés selon le ratio 2:1:1. Aucun des patients n'avait reçu de placebo seul. L'analyse principale reposait sur la comparaison des données en bithérapie avec celles regroupées des deux en monothérapie. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun des deux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patients ayant une anémie, une rétention hydrique ou des maladies rares de la rétine cliniquement significatives, selon le jugement de l'investigateur, ont été exclus de l'étude. Les patients ayant des valeurs d'ALAT et d'ASAT > 2 × LNS à l'inclusion ont également été exclus.
À l'inclusion, 96 % des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP et le délai médian entre le diagnostic et l'inclusion dans l'étude était de 22 jours. Les patients débutaient leur traitement avec 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil, puis les doses étaient augmentées à 40 mg de tadalafil à la 4e semaine et à 10 mg d'ambrisentan à la 8e semaine, sauf en cas d'intolérance. La durée médiane de traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieure à 1,5 an.
Le critère principal était le délai de survenue du premier échec clinique défini par : – la survenue du décès, ou
– une hospitalisation pour aggravation de l'HTAP, – une progression de la maladie,
– une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante.
La moyenne d'âge des patients était de 54 ans (DS 15 ; 18 – 75 ans). À l'inclusion, les patients étaient en classes fonctionnelles II (31 %) et III (69 %) (classification de l'OMS). Par ordre de fréquence, l'étiologie de l'HTAP dans la population de l'étude était : HTAP idiopathique ou familiale (56 %), HTAP associée à une connectivite (37 %), HTAP associée à la prise de médicaments ou à une exposition à des toxines (3 %), HTAP associée à une malformation cardiaque congénitale opérée (2 %) et HTAP associée à une infection par le VIH (2 %). Les patients en classes fonctionnelles II et III (classification de l'OMS) avaient une distance moyenne de marche de 6 minutes de 353 mètres à l'inclusion.
Résultats sur le critère principal combiné
Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50 % (hazard ratio [HR] : 0,502 [IC 95 % : 0,348 ; 0,724], p = 0,0002) du critère composite de survenue du premier échec clinique jusqu'à la dernière visite d'évaluation par rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous). L'effet du traitement observé était principalement en relation avec une réduction de 63 % des hospitalisations dans le groupe traité par la bithérapie. Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu dans le temps. L'efficacité de la bithérapie sur le critère principal a été retrouvée lors de la comparaison avec chacune des monothérapies et dans les sous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de région géographique,
d'étiologie (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L'effet était significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour les patients en classe fonctionnelle III.
Figure 1
Délai de survenue de l'échec clinique
1 an 88,9 % |
2 ans 79,7 % |
3 ans 67,6 %
1 an 75,5 % |
2 ans 63,2 % |
3 ans 56,1 %
Bithérapie HR : 0,502 Monothérapies groupées IC 95 %(0,348 ; 0,724)
p = 0,0002
Durée (semaines)
Nombre de patients à risque :
Bithérapie : 253 229 186 145 106 71 36 4
Monothérapies groupées : 247 209 155 108 77 49 25 5
Tableau 1
Ambrisentan + tadalafil (N = 253) |
Monothérapies groupées (N = 247) |
Ambrisentan en monothérapie (N = 126) |
Tadalafil en monothérapie (N = 121) |
|
Délai de survenue du premier échec clinique (adjudiqué) | ||||
Échec clinique, no. (%) | 46 (18) | 77 (31) | 43 (34 %) | 34 (28 %) |
Hazard ratio (95 % IC) | 0,502 (0,348 ; 0,724) |
0,477 (0,314 ; 0,723) |
0,528 (0,338 ; 0,827) |
|
Valeur de p, test du log- rank |
0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
Événements du critère principal composite (délai de survenue du premier échec clinique) (adjudiqué) |
||||
Décès (toutes causes confondues) |
9 (4 %) | 8 (3 %) | 2 (2 %) | 6 (5 %) |
Hospitalisation pour aggravation de l'HTAP |
10 (4 %) | 30 (12 %) | 18 (14 %) | 12 (10 %) |
Progression de la maladie |
10 (4 %) | 16 (6 %) | 12 (10 %) | 4 (3 %) |
Réponse clinique insatisfaisante à long terme |
17 (7 %) | 23 (9 %) | 11 (9 %) | 12 (10 %) |
Délai de survenue de la première hospitalisation pour aggravation de l'HTAP (adjudiqué) | ||||
Première hospitalisation, no. (%) |
19 (8 %) | 44 (18 %) | 27 (21 %) | 17 (14 %) |
Hazard ratio (95 % IC) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
Valeur de p, test du log- rank |
0,0002 | < 0,0001 | 0,0124 |
Critères secondaires
Des critères secondaires ont été évalués :
Tableau 2
Critères secondaires (changement entre la valeur initiale et la semaine 24) |
Ambrisentan + tadalafil |
Monothérapies groupées |
Différence [Intervalle de confiance] |
Valeur de p |
NT-proBNP (% de réduction) |
−67,2 | −50,4 | Différence en % : −33,8 ; [95 % IC : −44,8 ; −20,7] |
p < 0,0001 |
% de sujets ayant une réponse clinique satisfaisante à la semaine 24 |
39 | 29 | Risque relatif estimé 1,56 ; [95 % IC : 1,05 ; 2,32] |
p = 0,026 |
Distance de marche à 6 minutes (mètres, changement médian) |
49,0 | 23,8 | 22,75 [95 % IC : 12,00 ; 33,50] |
p < 0,0001 |
Fibrose pulmonaire idiopathique
Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 % présentaient une hypertension pulmonaire associée (groupe 3 de la classification de l'OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu'il a été mis en évidence que l'objectif sur le critère de jugement principal d'efficacité ne pourrait pas être atteint (étude ARTEMIS-IPF). Quatre-vingt-dix patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté des événements correspondant à une progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (incluant des hospitalisations pour aggravations respiratoires)
ou un décès contre 28 patients (17 %) dans le groupe placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ambrisentan dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 1 an pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
bouffée vasomotrice
congestion de la voie respiratoire supérieure
céphalée
céphalée d'origine sinusienne
diarrhée
diminution de l'hématocrite
diminution de l'hémoglobine
douleur thoracique
dyspnée
fatigue
gêne thoracique
migraine
nausée
palpitation
rhinopharyngite
rétention hydrique
sensation vertigineuse
vomissement
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
AMBRISENTAN ACCORD 5 mg, comprimé pelliculé
- Non commercialisé
AMBRISENTAN EG 5 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
AMBRISENTAN MYLAN 5 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
AMBRISENTAN STRAGEN 5 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
AMBRISENTAN TEVA 5 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
VOLIBRIS 5 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
Testez Posos gratuitement
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable