Amifampridine (phosphate) 10 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.

Posologie

AMIFAMPRIDINE SUBSTIPHARM doit être administré en doses divisées, trois ou quatre fois par jour. La dose initiale recommandée est de 15 mg d'amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg tous les quatre à cinq jours, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Une dose unique ne doit pas dépasser 20 mg.

Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas. Voir rubrique 5.2 pour un complément d'information sur la biodisponibilité de l'amifampridine post prandiale ou à jeun.

Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter certains symptômes du SMLE.

Insuffisance rénale ou hépatique

Amifampridine doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d'amifampridine est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par jour) par jour d'amifampridine est recommandée. La titration du médicament doit être plus lente chez ces patients que chez ceux ne présentant pas d'insuffisance rénale ou hépatique, avec une augmentation par paliers de 5 mg de la dose tous les sept jours. Si un effet indésirable apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de amifampridine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Pour administration par voie orale.

Source : BDPM

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Contre-indications

  • Asthme non contrôlé

  • Epilepsie

  • Grossesse

interactions

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Amifampridine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par amifampridine. Aucune donnée appropriée concernant l'utilisation d'amifampridine chez la femme enceinte n'est disponible. L'amifampridine n'a montré aucun effet sur la viabilité et le développement embryo-fœtaux chez le lapin ; toutefois, chez le rat, un nombre accru de femelles mettant bas des bébés mort-nés a été observé (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si l'amifampridine est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles sur la reproduction chez l'animal ont montré la présence d'amifampridine dans le lait maternel. L'évaluation d'animaux nouveau-nés allaités n'a pas montré d'effets indésirables suite à une exposition à l'amifampridine par le biais du lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec amifampridine en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des données non cliniques portant sur les effets de l'amifampridine sur la fonction de reproduction sont disponibles. Aucun trouble n'a été observé sur la fertilité dans les études non cliniques avec l'amifampridine (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, code ATC : N07XX05.

Mécanisme d'action

L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.

L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (I Cà 95 % 0,60 à 2,77).

Effets pharmacodynamiques

Le profil pharmacodynamique de l'amifampridine a été étudié pour un certain nombre de doses. Une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE), a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Deux autres études portant sur un total de 57 patients souffrant du SMLE ont rapporté des informations concernant les effets obtenus avec des doses plus élevées d'amifampridine. McEvoy et al 1989 ont rapporté des données provenant d'une étude à court terme portant sur 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour sur une période de trois jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à l'innocuité du traitement par amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités pendant une moyenne de 31 mois. Ainsi, dans certaines circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques si une surveillance appropriée de l'innocuité du produit est effectuée. Il est recommandé d'effectuer l'augmentation de la dose de 60 mg/jour à 80 mg/jour par paliers de 5 mg tous les sept jours. Une augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG.

Une dose unique de 30 mg ou 60 mg de phosphate d'amifampridine a été utilisée afin d'évaluer la relation pharmacocinétique entre la concentration d'amifampridine et la repolarisation cardiaque, telle que mesurée par l'intervalle QTc, chez des volontaires sains. Cette évaluation a été menée dans le cadre d'une étude croisée de phase 1, randomisée, en double aveugle visant à définir les effets de ces doses de phosphate d'amifampridine sur l'ECG, par rapport au placebo et à la moxifloxacine (un témoin positif) chez des hommes et des femmes sains acétyleurs lents (n = 52). Aucun effet du phosphate d'amifampridine sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la dépolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles PR et QRS, n'a été observé. Aucun sujet n'a développé de nouveaux changements morphologiques de l'ECG cliniquement significatifs après l'administration de phosphate d'amifampridine. Aucun effet du phosphate d'amifampridine sur la repolarisation cardiaque, telle que mesurée par l'intervalle QTc, n'a été observé.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du phosphate d'amifampridine ont été évaluées chez des patients atteints du SMLE lors d'une étude de retrait. Il s'agissait d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo chez des patients adultes âgés de 18 ans et plus (n=26). Les patients étaient préalablement traités pendant au moins 7 jours par une dose stable de phosphate d'amifampridine avec une fréquence d'administration inchangée. Pour cette étude d'une durée de quatre jours, les patients ont été randomisés de manière aléatoire (avec un ratio 1:1) au jour 0 afin d'être traités soit par du phosphate d'amifampridine (à la dose optimale pour le patient) soit par placebo. Les évaluations à la baseline ont été réalisées au jour 0. Les critères d'évaluation principaux étaient la modification du score de l'échelle d'impression globale clinique du patient (SGI ou Subject Global Impression) et du score sur l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) au jour 4 par rapport à la baseline. Un critère d'évaluation secondaire était la modification du score CGI-I au jour 4 par rapport à la baseline. Ce score a été déterminé par les médecins traitants. Les patients pouvaient utiliser des doses stables d'inhibiteurs de cholinestérase à action périphérique ou de corticostéroïdes. Les patients traités récemment par traitements immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate, cyclosporine), rituximab, immunoglobulines G par voie intraveineuse et plasmaphérèse ont été exclus de l'étude.

L'âge médian était de 55,5 ans (soit de 31 à 75 ans) ; 62 % étaient des femmes et 38 % des hommes.

Après la période d'interruption de traitement de 4 jours en double aveugle, les patients traités avec le phosphate d'amifampridine ont conservé leur force musculaire alors que les patients traités par placebo affichaient une dégradation de celle-ci. La différence moyenne observée des scores de QMG total et SGI par rapport à la baseline était respectivement de -6,54 (IC 95 % : -9,78, -3,29 ; p=0,0004) et de 2,95 (IC 95 % : 1,53, 4,38 ; p=0,0003). Ces deux valeurs sont statistiquement significatives en faveur du phosphate d'amifampridine. En outre, les scores CGI-I au jour 4 tels que déterminés par les médecins indiquaient une amélioration significative chez les patients qui avaient continué à recevoir du phosphate d'amifampridine par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo (p=0,0020).

Résumé des résultats obtenus sur les critères d'évaluation principaux et secondaires

<table> <tbody><tr> <td> Évaluation </td> <td> Amifampridine (n=13) </td> <td> Placebo (n=13) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Scores QMGa </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des moindres carrésd </td> <td> 0,00 </td> <td> 6,54 </td> </tr> <tr> <td> Différence des moyennes des moindres carrés (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> -6,54 (-9,78, -3,29) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de pd </td> <td colspan="2"> 0,0004 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Scores SGIb </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des moindres carrésd </td> <td> -0,64 </td> <td> -3,59 </td> </tr> <tr> <td> Différence des moyennes des moindres carrés (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 2,95 (1,53, 4,38) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de pd </td> <td colspan="2"> 0,0003 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Scores CGI-Ic </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (E.T.) </td> <td> 3,8 (0,80) </td> <td> 5,5 (1,27) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de pe </td> <td colspan="2"> 0,0020 </td> </tr> </tbody></table>

Valeurs limites du score QMG total 0 - 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand nombre de points = symptômes plus sévères.

SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié (de 1=terrible à 7=formidable).

CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).

CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes pour le traitement et QMG comme référence.

Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le traitement.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour la spécialité de référence de ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant la spécialité de référence.

L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • hyperhidrose

  • hypoesthésie

  • hypoesthésie buccale

  • nausée

  • paresthésie

  • paresthésie orale

  • paresthésie péribuccale

  • sueur froide

  • vertige

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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