Amlodipine (bésilate) 10 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur calcique sélectif à effet principalement vasculaire, code ATC : C08CA1.

Mécanisme d'action

L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :

• L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.

• Le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal).

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlodipine.

Chez les patients atteints d'angor, l'administration en une prise unique journalière d'amlodipine augmente la durée totale de l'effort, le délai d'apparition de l'angor et d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et elle diminue à la fois la fréquence des crises d'angor et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Efficacité et sécurité clinique

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

L'efficacité de l'amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1997 patients : l'étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparaison de l'amlodipine et de l'énalapril dans la limitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril 10-20 mg, et 655 par placebo, en complément d'un traitement standard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l'aspirine pendant deux ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par l'amlodipine a été associé à un nombre moins important d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez les patients atteints de coronaropathies.

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Tableau 1. Incidence des critères d'évaluation cliniques significatifs de l'étude CAMELOT </td> </tr> <tr> <td></td> <td colspan="3"> Taux d'événements cardio-vasculaires, nombre (%) </td> <td colspan="2"> Amlodipine versus placebo </td> </tr> <tr> <td> Critères d'évaluation </td> <td> Amlodipine </td> <td> Placebo </td> <td> Enalapril </td> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Critère principal </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Événements indésirables cardio-vasculaires </td> <td> 110 (16,6) </td> <td> 151 (23,1) </td> <td> 136 (20,2) </td> <td> 0,69 (0,54-0,88) </td> <td> 0,003 </td> </tr> <tr> <td> Composants individuels </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Revascularisation coronaire </td> <td> 78 (11,8) </td> <td> 103 (15,7) </td> <td> 95 (14,1) </td> <td> 0,73 (0,54-0,98) </td> <td> 0,03 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor </td> <td> 51 (7,7) </td> <td> 84 (12,8) </td> <td> 86 (12,8) </td> <td> 0,58 (0,41-0,82) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> IDM non fatal </td> <td> 14 (2,1) </td> <td> 19 (2,9) </td> <td> 11 (1,6) </td> <td> 0,73 (0,37-1,46) </td> <td> 0,37 </td> </tr> <tr> <td> AVC ou AIT </td> <td> 6 (0,9) </td> <td> 12 (1,8) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 0,50 (0,19-1,32) </td> <td> 0,15 </td> </tr> <tr> <td> Mortalité cardio-vasculaire </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 5 (0,7) </td> <td> 2,46 (0,48-12,7) </td> <td> 0,27 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour ICC </td> <td> 3 (0,5) </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 0,59 (0,14-2,47) </td> <td> 0,46 </td> </tr> <tr> <td> Réanimation après arrêt cardiaque </td> <td> 0 </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 1 (0,1) </td> <td> NA </td> <td> 0,04 </td> </tr> <tr> <td> Apparition d'une maladie vasculaire périphérique </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 2,6 (0,50-13,4) </td> <td> 0,24 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle de confiance ; IDM, infarctus du myocarde; AIT, accidents ischémiques transitoires, AVC, accident vasculaire cérébral. </td> </tr> </tbody></table>

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associé à une augmentation des notifications d'œdème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l'insuffisance cardiaque (Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

L'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l'ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l'inclusion) ou documentation d'autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (élément d'un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l'amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n'a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.

Population pédiatrique

Utilisation chez l'enfant (âgés d'au moins six ans)

Dans une étude portant sur 268 enfants âgés de 6 à 17 ans présentant une hypertension secondaire prédominante, une dose de 2,5 mg et une dose de 5,0 mg d'amlodipine ont été comparées à un placebo. Il est apparu que les deux doses réduisaient la pression artérielle systolique de manière significativement plus importante qu'un placebo. La différence entre les deux doses n'a pas été statistiquement significative.

Les effets à long terme de l'amlodipine sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long terme de l'amlodipine d'un traitement chez l'enfant destiné de réduire la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire à l'âge adulte n'a pas été établie.