Amlodipine (bésilate) 5 mg + périndopril tert-butylamine 4 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents agissant sur le système rénine-angiotensine, inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

LIEES AU PERINDOPRIL

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice, provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (par ex. la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne montrent pas d'activité d'inhibition de l'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les degrés d'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, tant en décubitus dorsal qu'en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, entraînant une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un DFG restant habituellement inchangé. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 à 100 %. La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1 mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) ou un placebo (n = 6 108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronarienne sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients présentaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement de l'étude en plus de leur traitement habituel incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère d'évaluation principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] - p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère d'évaluation principal a été observée chez les patients présentant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques sur le double blocage du SRAA

L'utilisation de l'association d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée au cours de deux essais randomisés et contrôlés de grande envergure (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont mis en évidence aucun effet bénéfique significatif au niveau des résultats sur les atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension a été observée. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les événements indésirables et événements indésirables graves d'intérêt particulier (hyperkaliémie, hypotension et altération de la fonction rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

LIEES A L'AMLODIPINE

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux calciques lents ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants :

• L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.

• Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout, pendant 24 heures. L'action lente progressive de l'amlodipine permet d'éviter tout accès d'hypotension aiguë.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L'amlodipine n'entraîne pas d'effet métabolique indésirable ou changement des taux de lipides plasmatiques ; elle convient à l'utilisation chez les patients atteints d'asthme, de diabète ou de goutte.

Maladie coronarienne

L'efficacité de l'amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de maladie coronarienne a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine 5 à 10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril 10 à 20 mg et 655 ont reçu le placebo, en plus d'un traitement standard par des statines, des bêta-bloquants, des diurétiques et de l'aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de maladie coronarienne.

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Tableau 1. Incidence des critères d'évaluation cliniques significatifs de l'étude CAMELOT </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Taux d'événements cardiovasculaires, nombre (%) </td> <td colspan="2"> Amlodipine vs placebo </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Critères d'évaluation </td> <td rowspan="2"> Amlodipine </td> <td rowspan="2"> Placebo </td> <td rowspan="2"> Enalapril </td> <td rowspan="2"> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td rowspan="2"> Valeur de p </td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation principal </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Evénements indésirables cardiovasculaires </td> <td> 110 (16,6) </td> <td> 151 (23,1) </td> <td> 136 (20,2) </td> <td> 0,69 (0,54-0,88) </td> <td> 0,003 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Composants individuels </td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Revascularisation coronaire </td> <td> 78 (11,8) </td> <td> 103 (15,7) </td> <td> 95 (14,1) </td> <td> 0,73 (0,54-0,98) </td> <td> 0,03 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor </td> <td> 51 (7,7) </td> <td> 84 (12,8) </td> <td> 86 (12,8) </td> <td> 0,58 (0,41-0,82) </td> <td> 0,002 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> IDM non fatal </td> <td> 14 (2,1) </td> <td> 19 (2,9) </td> <td> 11 (1,6) </td> <td> 0,73 (0,37-1,46) </td> <td> 0,37 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> AVC ou AIT </td> <td> 6 (0,9) </td> <td> 12 (1,8) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 0,50 (0,19-1,32) </td> <td> 0,15 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Mortalité cardiovasculaire </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 5 (0,7) </td> <td> 2,46 (0,48-12,7) </td> <td> 0,27 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour ICC </td> <td> 3 (0,5) </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 0,59 (0,14-2,47) </td> <td> 0,46 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Réanimation après arrêt cardiaque </td> <td> 0 </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 1 (0,1) </td> <td> S.O. </td> <td> 0,04 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Nouvelle apparition d'une maladie vasculaire périphérique </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 2,6 (0,50-13,4) </td> <td> 0,24 </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : AIT, accident ischémique transitoire ; AVC, accident vasculaire cérébral ; IC, intervalle de confiance ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IDM, infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des essais cliniques contrôlés basés sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) réalisée pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaires.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT)

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances, amlodipine 2,5 à 10 mg/j (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/j (IEC) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlortalidone 12,5 à 25 mg/j, chez des patients atteints d'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque supplémentaire de maladie coronarienne, dont : un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'AVC > 6 mois avant l'inclusion ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 0,35 g/l (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal. L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère d'évaluation principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlortalidone : RR 0,98 (IC à 95 % [0,90 à 1,07] p = 0,65). Parmi les critères d'évaluation secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38 [IC à 95 % [1,25 à 1,52] p < 0,001]). Toutefois, aucune différence significative sur la mortalité toutes causes confondues n'a été observée entre le groupe amlodipine et le groupe chlortalidone, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89 à 1,02] p = 0,20).