Anagrélide (chlorhydrate) 0,5 mg gélule
Posologie
Le traitement par ANAGRELIDE SANDOZ doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.
Posologie
La posologie initiale d'anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).
Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 10/l et au mieux entre 150 x 10/l et 400 x 10/l. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d'une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique 4.9). Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.
Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique 4.4). Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'une posologie stable d'entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus d'informations sur les effets cliniques, voir rubrique 5.1).
Personnes âgées
Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique 5.2) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d'utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d'anagrélide optimisée pour chaque patient.
Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n'a été nécessaire chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d'âge ont présenté une incidence d'effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination de l'anagrélide ; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C'est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'anagrélide chez les enfants n'ont pas été établies. L'expérience chez les enfants et adolescents est très limitée ; l'anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cette population de patients. En l'absence de recommandations pédiatriques spécifiques, les critères OMS pour le diagnostic de la TE chez l'adulte sont considérés comme pertinents pour la population pédiatrique. Les recommandations pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle doivent être suivies attentivement et le diagnostic réévalué à intervalles réguliers en cas d'incertitude, en tentant d'établir un diagnostic différentiel entre thrombocytose héréditaire ou secondaire, ce qui peut impliquer une analyse génétique et une biopsie de moelle osseuse.
En général, un traitement cytoréducteur est envisagé chez les patients pédiatriques à risque élevé.
Le traitement par l'anagrélide ne doit être instauré que lorsque le patient présente des signes de progression de la maladie ou une thrombose. Si le traitement est instauré, les bénéfices et les risques du traitement par l'anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée périodiquement.
Les taux de plaquettes cibles doivent être déterminés au cas par cas par le médecin traitant.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriques qui ne présentent pas de réponse satisfaisante au traitement après environ 3 mois (voir rubrique 4.4).
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraser les gélules ou dissoudre le contenu dans du liquide.
Source : BDPM
Interactions
anagrélide <> antiagrégants plaquettairesAssociation DECONSEILLEE
anagrélide <> substances susceptibles de donner des torsades de pointesPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
anagrélide <> oméprazoleA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation d'anagrélide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, ANAGRELIDE SANDOZ n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Si l'anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'anagrélide/des métabolites dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l'anagrélide.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de l'anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat mâle, il n'a pas été observé d'effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l'anagrélide. Chez la rate, l'anagrélide a induit des anomalies de l'implantation aux doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX35.
Mécanisme d'action
Le mécanisme précis par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang est inconnu. Dans des études de culture cellulaire, l'anagrélide a supprimé l'expression de facteurs de transcription dont les facteurs GATA-1 et FOG-1 requis pour la mégacaryocytopoïèse entrainant une diminution de la production de plaquettes.
Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont établi que l'action inhibitrice de l'anagrélide sur la formation des plaquettes chez l'homme s'opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.
L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III.
Efficacité et sécurité clinique
La tolérance et l'efficacité de l'anagrélide en tant qu'agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4 000 patients atteints de troubles myéloprolifératifs.
Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu'à une valeur ≤ 600 x 10/l ou une réduction ≤ 50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l'étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-hémorragiques n'a pas été démontré de façon convaincante.
Effets sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc
L'effet de deux paliers de doses d'anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires sains.
Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des 12 premières heures, l'augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post-dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.
Un allongement transitoire de l'intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les périodes d'augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de +10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents (incluant des patients naïfs de traitement par l'anagrélide ou qui avaient reçu l'anagrélide pendant une durée allant jusqu'à 5 ans avant l'étude), la numération plaquettaire médiane a diminué à un niveau de maitrise du taux de plaquettes après 12 semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus élevée chez les adolescents.
Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l'anagrélide a induit une diminution du taux de plaquettes médian par rapport à la valeur au moment du diagnostic, qui a été maintenue pendant une durée allant jusqu'à 18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) présentant une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvert antérieures, des diminutions du taux de plaquettes médian ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de 3 mois à 6,5 ans.
La dose quotidienne totale moyenne d'anagrélide était très variable dans toutes les études menées chez des patients pédiatriques atteints de TE, mais globalement, les données semblent indiquer que chez les adolescents, la posologie initiale et d'entretien pourrait être la même que chez les adultes, et qu'une dose initiale plus faible de 0,5 mg/jour serait plus appropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2). Chez tous les patients pédiatriques, la dose quotidienne doit être adaptée avec précaution au cas par cas pour chaque patient.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour le médicament de référence contenant de l'anagrélide.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour, en accord avec le RCP du médicament de référence.
Source : BDPM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ANAGRELIDE ARROW 0,5 mg, gélule
- Commercialisé
ANAGRELIDE BIOGARAN 0,5 mg, gélule
- Commercialisé
ANAGRELIDE EG 0,5 mg, gélule
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ANAGRELIDE MYLAN 0,5 mg, gélule
- Commercialisé
ANAGRELIDE SANDOZ 0,5 mg, gélule
- Commercialisé
ANAGRELIDE TEVA 0,5 mg, gélule
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ANAGRELIDE ZENTIVA 0,5 mg, gélule
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XAGRID 0,5 mg, gélule
Source : BDPM
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