Anakinra 100 mg/0,67 ml (150 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine,
Code ATC : L04AC03
Mécanisme d'action
L'anakinra neutralise l'activité biologique de l'interleukine-1α (IL-1α) et de l'interleukine-1β (IL-1β) par inhibition compétitive de la liaison de l'IL-1 à son récepteur de type I (IL-1RI). L'interleukine-1 (IL-1) est une cytokine pro-inflammatoire majeure intervenant dans la médiation de nombreuses réponses cellulaires, notamment celles jouant un rôle important dans l'inflammation synoviale.
Effets pharmacodynamiques
L'IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et une corrélation a été rapportée entre les concentrations plasmatiques d'IL-1 et l'activité de la maladie.
L'anakinra inhibe les réponses induites par l'IL-1 in vitro, y compris la production de monoxyde d'azote et de prostaglandine E₂ et/ou celle de collagénase par les cellules synoviales, les fibroblastes et les chondrocytes.
Chez les patients atteints de la COVID-19, la progression d'une infection des voies aériennes inférieures en insuffisance respiratoire sévère est due à la libération précoce d'IL-1α au niveau des cellules épithéliales pulmonaires infectées par le virus, ce qui stimule la production d'autres cytokines, y compris d'IL-1β, au niveau des macrophages alvéolaires.
Des mutations spontanées du gène CIAS1/NLRP3 ont été observées chez une majorité de patients souffrant de CAPS. Le gène CIAS1/NRLP3 encode la cryopyrine, un composant de l'inflammasome. L'activation de l'inflammasome entraîne une maturation protéolytique et la sécrétion d'IL-1β, qui présente un large spectre d'effets, notamment une inflammation systémique. Les patients souffrant de CAPS non traités présentent des taux de CRP, SAA et IL-6 élevés par rapport aux taux sériques normaux. L'administration de Kineret entraine une diminution des substrats en phase aiguë et une diminution du taux de l'expression d'IL-6. Des taux de protéine moindres en phase aiguë sont retrouvés dans les premières semaines de traitement.
Chez les patients atteints de FMF, la mutation du gène MEFV codant pour la pyrine conduit à un dysfonctionnement et une surproduction de l'interleukine-1β (IL-1β) dans l'inflammasome de la FMF. La FMF non traitée est caractérisée par une augmentation des taux de CRP et de SAA. L'administration de Kineret entraîne une diminution des substrats en phase aiguë (CRP et SAA, par exemple).
Outre les divers degrés d'arthrite présents, la maladie de Still se caractérise par des manifestations inflammatoires systémiques telles que pics de fièvre, éruptions cutanées, hépatosplénomégalie, sérosite et élévation des protéines de phase aiguë induite par l'activité de l'IL-1. Au niveau systémique, l'IL-1 est connue pour provoquer la réponse fébrile hypothalamique et pour favoriser l'hyperalgie. Le rôle de l'IL-1 dans la pathogenèse de la maladie de Still a été démontré par des études ex vivo et des études d'expression de gènes.
Efficacité et sécurité cliniques pour la polyarthrite rhumatoïde
La sécurité et l'efficacité de l'anakinra associé au méthotrexate ont été démontrées chez 1 790 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 18 ans ou plus et présentant des degrés différents de sévérité de la maladie.
Une réponse clinique à l'anakinra apparait généralement dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement et s'est maintenue lors de la poursuite du traitement. La réponse clinique maximale est généralement observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement.
L'association d'anakinra et de méthotrexate a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de la sévérité des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients qui avaient manifesté une réponse non satisfaisante au méthotrexate seul (38 % vs 22 % de répondeurs selon les critères ACR₂₀). Des améliorations significatives sont observées au niveau de la douleur, du nombre d'articulations douloureuses, de la fonction physique (score HAQ), des marqueurs biologiques de l'inflammation ainsi que pour l'évaluation globale par le patient et le médecin.
Des examens radiologiques effectués dans le cadre d'une étude clinique avec anakinra n'ont montré aucun effet délétère sur les cartilages articulaires.
Efficacité et sécurité cliniques pour la COVID-19
La sécurité et l'efficacité de Kineret ont été évaluées chez des patients atteints de pneumonie liée à la COVID-19, âgés de 18 ans et plus et présentant un risque d'insuffisance respiratoire sévère, dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Les patients inclus dans l'étude SAVE-MORE étaient hospitalisés avec une pneumonie confirmée liée à la COVID‑19 (infection des voies aériennes inférieures confirmée en radiologie par un scanner ou une radiographie thoracique) et étaient considérés comme étant à risque de développer une insuffisance respiratoire sévère (IRS), établie sur la base d'une élévation du taux de suPAR (≥ 6 ng/mL). Les patients présentaient un taux de suPAR ≥ 6 ng/mL, mesuré à l'aide du kit suPARnostic Quick Triage. Ces patients n'avaient pas encore progressé vers une IRS (c.-à-d. que les critères d'exclusion étaient : ratio pO2/FiO2 inférieur à 150 mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique, ventilation non invasive ou ECMO). La majorité des patients recevaient une supplémentation en oxygène à bas ou haut débit lors de la sélection (81,6 %). L'étude a inclus 606 patients et l'analyse de l'efficacité a été réalisée au sein de la population en intention de traiter (ITT), comprenant 594 patients, dont
189 patients randomisés dans le groupe placebo + norme de soins et 405 patients dans le groupe anakinra + norme de soins. La majorité des patients (91,4 %) présentaient une pneumonie sévère liée à la COVID‑19 et 8,6 % des patients présentaient une pneumonie modérée liée à la COVID‑19 au début du traitement. De la dexaméthasone a été administrée à 85,9 % des patients. La durée moyenne (ET) du traitement par Kineret a été de 8,4 (2,1) jours. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la

comparaison des scores sur l'échelle ordinale de progression clinique de l'OMS à 11 points (CPS,

Clinical Progression Scale) entre les deux groupes de traitement au jour 28. L'échelle CPS de l'OMS

à 11 points fournit une mesure de la sévérité de la maladie, avec des scores de 0 (non infecté), 1-

3 (maladie légère), 4-5 (hospitalisé – maladie modérée), 6-9 (hospitalisé – maladie sévère avec degré

croissant de ventilation non invasive, ventilation mécanique et ECMO) et 10 (décédé).

patients randomisés dans l'étude SAVE-MORE, 8,6 % présentaient un score CPS-OMS initial de 4 ; 84,7 % présentaient un score CPS-OMS initial de 5 et 6,7 % présentaient un score CPS-OMS initial de
6.
Chez les patients traités par Kineret pendant une durée allant jusqu'à 10 jours, une amélioration significative de l'état clinique mesuré par le score CPS-OMS a été mise en évidence au jour 28 par comparaison avec le placebo (OR : 0,36 [IC à 95 % : 0,26 à 0,50] ; p < 0,001). L'amélioration de l'état clinique des patients a été constatée dès le jour 14. Le bénéfice thérapeutique de Kineret a été corroboré par l'augmentation du nombre de patients totalement rétablis et la réduction du nombre de patients ayant progressé vers une insuffisance respiratoire sévère ou un décès par comparaison avec le placebo. Aucun nouveau signal de sécurité ou problème de sécurité n'a été observé en lien avec l'utilisation de Kineret pour le traitement de la COVID‑19.
Efficacité et sécurité cliniques pour les CAPS
La sécurité et l'efficacité de Kineret ont été démontrées chez les patients souffrant de CAPS à divers degrés de gravité. Dans une étude clinique portant sur 43 patients adultes et pédiatriques (36 patients de 8 mois à moins de 18 ans) souffrant de CAPS sévères (NOMID/CINCA et MWS), une réponse clinique à l'anakinra a été observée dans les 10 jours suivant le début du traitement chez tous les patients et elle s'est maintenue pendant 5 ans lors de l'administration continue de Kineret.
Le traitement par Kineret diminue significativement les manifestations du CAPS, en particulier les symptômes fréquents tels que la fièvre, le rash, la douleur articulaire, les céphalées, la fatigue et les yeux rouges. Une diminution rapide et soutenue des taux des biomarqueurs inflammatoires, taux sériques d'amyloïde A (SAA), de protéine C-réactive (CRP) et la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), ainsi qu'une normalisation des changements hématologiques inflammatoires ont été observées. Dans la forme sévère des CAPS, le traitement au long cours améliore les manifestations inflammatoires systémiques au niveau des yeux, de l'oreille interne et du SNC. L'acuité sonore et visuelle ne s'est pas détériorée davantage au cours du traitement par anakinra.
L'analyse des EI se manifestant au cours du traitement, en fonction de la présence de la mutation du gène CIAS1, a démontré qu'il n'y avait aucune différence majeure entre les groupes CIAS1 et non-CIAS1 en termes de taux de notification des EI, à savoir respectivement 7,4 et 9,2. Des taux similaires ont été obtenus quelle que soit la classe système-organe, sauf pour les troubles oculaires, avec 55 EI (taux de 0,5), dont 35 hyperémies oculaires (pouvant également être un symptôme de CAPS) dans le groupe CIAS1 et 4 EI dans le groupe non-CIAS1 (taux de 0,1).
Efficacité et sécurité cliniques pour la FMF
La sécurité et l'efficacité de Kineret dans le traitement des patients atteints de FMF résistante à la colchicine ont été démontrées au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec une période de traitement de 4 mois, qui a été publiée. Les critères d'efficacité primaires étaient le nombre mensuel de poussées et le nombre de patients présentant un nombre moyen de poussées mensuelles < 1. Au total, 25 patients atteints de FMF résistante à la colchicine ont été inclus ; 12 ont été randomisés dans le groupe traité par Kineret et 13 dans le groupe placebo. Le nombre moyen de poussées par patient et par mois a été significativement plus faible chez les patients traités par Kineret (1,7) que chez ceux ayant reçu le placebo (3,5). Le nombre de patients ayant présenté
< 1 poussée par mois a été significativement supérieur dans le groupe traité par Kineret (6 patients, contre zéro dans le groupe placebo).
D'autres données publiées concernant des patients atteints de FMF, intolérants à la colchicine ou présentant une FMF résistante à la colchicine, montrent que l'effet clinique de Kineret est manifeste, tant au niveau des symptômes cliniques des poussées qu'au niveau de la diminution des taux des marqueurs inflammatoires, tels que la CRP et le SAA. Dans les études publiées, le profil de sécurité de l'anakinra chez les patients atteints de FMF a été généralement similaire à celui observé dans les autres indications.
Efficacité et sécurité cliniques pour la maladie de Still
L'efficacité et la sécurité de Kineret pour le traitement de la maladie de Still (AJI systémique et MSA) ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, menée chez 11 patients (âgés de 1 à 51 ans) traités pendant 12 semaines, parmi lesquels
6 patients ont reçu Kineret. Kineret a été efficace pour le traitement de la maladie de Still, sa supériorité par rapport au placebo ayant été démontrée pour le critère d'évaluation principal, la réponse ACR30 avec absence de fièvre en semaine 2 (valeur de p = 0,0022). L'efficacité de Kineret démontrée sur la base des réponses ACR30, ACR50, ACR70 et ACR90 en semaine 2 s'est maintenue tout au long de la période de traitement de 12 semaines. Aucun problème de sécurité inattendu pertinent n'a été observé au cours de l'étude, et les résultats ont été cohérents par rapport au profil de sécurité connu de Kineret.
La sécurité et l'efficacité ont été démontrées au cours d'une étude contrôlée randomisée publiée menée chez 24 patients atteints d'AJI systémique traités par Kineret pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Après une phase en aveugle de 1 mois, 8 des 12 patients du groupe traité par Kineret ont été identifiés comme répondeurs selon les critères modifiés ACRpedi30, comparé à 1 patient sur 12 dans le groupe placebo. Lors de cette même évaluation, 7 des 12 patients du groupe traité par Kineret ont été classés comme présentant une réponse ACRpedi50 et 5 sur 12 une réponse ACRpedi70, versus zéro dans le groupe placebo. Seize patients ont terminés la phase en ouvert consécutive et sur les 7 répondeurs au mois 12, 6 avaient arrêté le traitement par glucocorticoïde et 5 présentaient une maladie inactive.
Dans une étude de cohorte observationnelle, non contrôlée, prospective, publiée, portant sur
20 patients atteints d'AJI systémique nouvellement apparue, Kineret a été utilisé comme traitement initial après échec des AINS (absence de réponse), mais avant utilisation de traitements de fond (DMARD), de glucocorticoïdes systémiques ou d'autres agents biologiques. Le traitement par Kineret a conduit à une normalisation de la température corporelle chez 18 des 20 patients. Lors du suivi à
1 an, 18 des 20 patients présentaient au moins une réponse ACRpedi70 adaptée et 17 des 20 patients avaient atteint une réponse ACRpedi90 adaptée et présentaient une maladie inactive.
Une étude de sécurité non interventionnelle menée chez 306 patients pédiatriques atteints de la maladie de Still a confirmé le profil de sécurité à long terme de Kineret, aucun nouveau problème de sécurité n'ayant été identifié. La moitié des patients environ (46,1 %) ont été traités par Kineret de façon continue pendant au moins 1 an et 28,1 % pendant au moins 2 ans. Le profil et la fréquence des EI, y compris des EIG, ont été cohérents par rapport au profil de sécurité connu de Kineret. De façon générale, le taux d'EI a été à son niveau le plus élevé durant les 6 premiers mois du traitement et a été considérablement plus faible au cours des périodes suivantes. Aucun décès n'est survenu pendant le traitement par Kineret. Peu de patients ont arrêté le traitement en raison d'EI. Le principal motif d'arrêt de Kineret a été l'inefficacité ; cependant, le deuxième motif d'arrêt le plus fréquent a été la rémission de la maladie. Le traitement au long cours par Kineret chez les patients atteints d'AJI systémique a été bien toléré, aucune augmentation globale du taux d'incidence des EI, y compris du syndrome d'activation macrophagique (SAM), n'ayant été observée au fil du temps.
La sécurité et l'efficacité de Kineret comparé au DMARD ont été décrites dans le cadre d'une étude en ouvert, randomisée, multicentrique, publiée, menée sur 24 semaines chez 22 patients atteints de MSA réfractaire corticodépendante. À la semaine 24, 6 des 12 patients sous Kineret étaient en rémission, versus 2 des 10 patients sous DMARD. Au cours de la phase d'extension en ouvert, le swich de traitement ou l'ajout du médicament comparateur était possible en l'absence d'amélioration dans les 24 semaines. Dix-sept patients ont terminés la phase d'extension en ouvert (semaine 52), parmi lesquels 7 des 14 patients traités par Kineret et 2 des 3 patients sous DMARD étaient en rémission à ce stade.
D'autres données publiées dans le cadre de la maladie de Still indiquent que Kineret induit une résolution rapide des manifestations systémiques telles que la fièvre, les éruptions cutanées et l'élévation des protéines de phase aiguë. Dans de nombreux cas, les doses de glucocorticoïde peuvent être réduites après l'instauration du traitement par Kineret.
Population pédiatrique
Dans l'ensemble, le profil d'efficacité et de sécurité de Kineret est comparable chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de CAPS ou de la maladie de Still.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kineret dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de CAPS et de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique juvénile idiopathique) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant sur l'usage pédiatrique).
Sécurité dans la population pédiatrique souffrant de polyarthrite rhumatoïde (arthrite juvénile idiopathique)
Kineret a été étudié dans une étude multicentrique, randomisée, en aveugle portant sur 86 patients présentant une forme polyarticulaire d'AJI (âges : 2 à 17 ans) traités par une dose quotidienne de
1 mg/kg par voie sous-cutanée, et pouvant aller jusqu'à une dose maximale de 100 mg. Les 50 patients qui ont présenté une réponse clinique après un cycle en ouvert de 12 semaines ont été randomisés dans les groupes Kineret (25 patients) ou placebo (25 patients) et se sont vus administrer le traitement quotidiennement pendant 16 semaines supplémentaires. Un sous-ensemble de ces patients a poursuivi le traitement ouvert par Kineret pendant 1 année dans le cadre d'une étude d'extension. Un profil d'événements indésirables similaire à celui observé chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoide a été rapporté dans ces études. Ces données sont jugées insuffisantes pour démontrer l'efficacité de Kineret dans le traitement de l'AJI. Par conséquent, Kineret n'est pas recommandé dans cette indication.
Immunogénicité
Voir rubrique 4.8