Apixaban 2,5 mg comprimé
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Posologie
<i>Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou </i>
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose doit être prise 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale.
Le médecin déterminera l'heure de prise dans l'intervalle d'administration de 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des évènements thromboemboliques veineux et des risques de saignement post-chirurgical d'un traitement anticoagulant plus ou moins précoce.
<i>Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche </i>
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.
<i>Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour prothèse totale de genou </i>
La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.
<i>Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients </i><i>atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) </i>
La dose recommandée d'apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.
<i>Diminution de dose </i>
La dose recommandée d'apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).
Le traitement doit être poursuivi à long-terme.
<i>Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) </i>
La dose recommandée d'apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l'EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation).
La dose recommandée d'apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu'une prévention de la récidive de TVP et d'EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu'indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 5.1).
<u><b>Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV) </b></u>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Schéma d'administration</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose maximale <br/>quotidienne</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Traitement de la TVP ou de l'EP</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg deux fois par jour durant <br/>les 7 premiers jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">suivis de 5 mg deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prévention de la récidive de TVP et/ou <br/>d'EP à l'issue de 6 mois de traitement <br/>pour une TVP ou une EP</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mg</td> </tr> </table>La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).
<i>Oubli d'une dose </i>
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement comme avant avec deux prises quotidiennes.
<i>Relais de traitement </i>
Le passage d'un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et <i>vice versa</i>) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément.
<i>Relais d'un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis </i>
Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l'INR (international normalised ratio) est < 2.
<i>Relais d'Eliquis par un AVK </i>
Lorsque les patients passent d'Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d'Eliquis et de l'AVK, l'INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d'Eliquis. La co-administration d'Eliquis et de l'AVK doit être poursuivie jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2.
<i>Sujets âgés </i>
pETEV et tETEV – aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV – aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir <i>Diminution de dose </i>au début de la rubrique 4.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s'appliquent :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose, comme décrite précédemment, est nécessaire. En l'absence d'autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à
29 mL/min), les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
-
pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention d'une récidive de TVP et d'EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution ;
-
pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d'apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour.
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.
<i>Poids corporel </i>
pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
FANV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir <i>Diminution de dose </i>au début de la rubrique 4.2).
<i>Sexe </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
<i>Patients subissant une ablation par cathéter (FANV) </i>
Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
<i>Patients bénéficiant d'une cardioversion </i>
L'apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients atteints de FANV bénéficiant d'une cardioversion.
Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l'exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies.
Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques <i>Diminution de dose </i>et <i>Insuffisance rénale</i>).
Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques <i>Diminution de dose </i>et <i>Insuffisance rénale</i>). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).
Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion.
<i>Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention </i><i>coronarienne percutanée (ICP) </i>
Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles concernant la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, pendant ou en dehors des repas.
Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d'Eliquis peuvent être écrasés et mis en
suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique (voir la rubrique 5.2).
Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures.
Source : EMA
Contre-indications
Anomalie vasculaire intracérébrale
Anomalie vasculaire intrarachidienne
Anévrisme
Atteinte hépatique
Hémorragie intracrânienne
Intervention chirurgicale cérébrale
Intervention chirurgicale ophtalmique
Intervention chirurgicale rachidienne
Lésion cérébrale
Malformation artério-veineuse
Patient à risque hémorragique
Tumeur maligne
Ulcère gastro-duodénal évolutif
Ulcère gastro-duodénal, antécédent
Varice œsophagienne
hémorragie
Source : ANSM
Interactions
anticoagulants oraux directs <> héparinesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Les anticoagulants oraux d'action directe ne doivent pas être administrés conjointement à l'héparine. Lors du relais de l'un par l'autre, respecter l'intervalle entre les prises.
anticoagulants oraux <> acide acétylsalicyliqueAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- des doses antalgiques ou antipyrétiques (>=500 mg par prise et/ou <3g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal
- des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Nécessité d'un contrôle le cas échéant, en particulier du temps de saignement.
anticoagulants oraux <> anti-inflammatoires non stéroïdiensAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.
anticoagulants oraux <> défibrotideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque hémorragique accru.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> imatinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Pour l’apixaban et le rivaroxaban, risque de diminution de leur métabolisme par l’imatinib, se surajoutant au risque pharmacodynamique.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (pour les antivitamines K, contrôle plus fréquent de l’INR).
apixaban <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
Conduite à tenir
-
apixaban <> fluconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'apixaban par le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
apixaban <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l'inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
apixaban <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par la rifampicine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> cobimétinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et le cas échéant, contrôle plus fréquent de l'INR.
anticoagulants oraux <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'antivitamine K et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.
Conduite à tenir
Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : le cas échéant, avec les antivitamines K, contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.
anticoagulants oraux <> ibrutinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique, et le cas échéant, contrôle plus fréquent de l'INR.
anticoagulants oraux <> ipilimumabPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque d'hémorragies digestives.
Conduite à tenir
Surveillance clinique étroite.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
anticoagulants oraux <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> thrombolytiquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux <> tramadolA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
anticoagulants oraux directs <> antivitamines KA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des événements hémorragiques lors du relais d'un anticoagulant oral par un autre.
Conduite à tenir
Lors du relais anticoagulant oral direct/antivitamine K (nécessitant plusieurs jours), la co-administration doit être poursuivie jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excretion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excretion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02
Mécanisme d'action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des
valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic etau creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic etau creux.
Tableau 3 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,
1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d'apixaban était donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l'intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne.
Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études pivot de phase III
Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5). Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 5 : Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III*
* Tous les critères hémorragiques comprenaient l'hémorragie au site chirurgical
1 Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale)
2 Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale)
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :
• antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
• âge ≥ 75 ans
• hypertension
• diabète sucré
• insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir Tableau 6) par rapport à la warfarine.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 7). Avec l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 7 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non Majeure Cliniquement Pertinente
Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.
Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l'AAS. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 8) par rapport à l'AAS.
Tableau 8 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
† Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non majeur cliniquement pertinent
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et
p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et
11 patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK.
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenuen aveugle.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de
l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).
Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 10).
Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'étendue de l'EP, la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure d'héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 11).
Tableau 11 : Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinées par le comité d'adjudication indépendant quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 12).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT
¥ Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 13).
Tableau 13 : Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune indication pédiatrique autorisée (voir rubrique 4.2).
Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)
Dans l'étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d'une chimiothérapie d'induction comprenant de l'asparaginase administrée à l'aide d'un dispositif implantable d'accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d'apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 14). L'apixaban a été délivré sous la forme
d'un comprimé de 2,5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.
Tableau 14 : Dose d'apixaban dans l'étude PREVAPIX-ALL
Le critère d'efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L'incidence du critère d'efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n'a pas été significative.
Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l'ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L'événement d'hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d'intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.
Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale
SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport
de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.
Tableau 15 : Dose d'apixaban dans l'étude SAXOPHONE
Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l'ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L'atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d'interruption de traitement en raison d'un événement indésirable, d'intolérance ou d'hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets
dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n'a présenté d'événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n'a été signalé dans aucun des bras de traitement.
Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d'efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l'étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n'a pas pu être établie.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des
valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic etau creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic etau creux.
Tableau 3 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue
| Apix. Cmax (ng/mL) |
Apix. Cmin (ng/mL) |
Activité anti-Facteur Xa max apix. (UI/mL) |
Activité anti-Facteur Xa min apix. (UI/mL) |
|
| Médiane [5ème, 95ème percentiles] | ||||
| Prévention des ETEV : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou | ||||
| 2,5 mg deux fois par jour |
77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67, 2,4] | 0,84 [0,37, 1,8] |
| Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV | ||||
| 2,5 mg deux fois par jour* |
123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0, 3,3] | 1,2 [0,51, 2,4] |
| 5 mg deux fois par jour |
171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4, 4,8] | 1,5 [0,61, 3,4] |
| Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) | ||||
| 2,5 mg deux fois par jour |
67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46, 2,5] | 0,49 [0,17, 1,4] |
| 5 mg deux fois par jour |
132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91, 5,2] | 1,0 [0,33, 2,9] |
| 10 mg deux fois par jour |
251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8, 10,8] | 1,9 [0,64, 5,8] |
* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,
1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d'apixaban était donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l'intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne.
Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études pivot de phase III
| Etude | ADVANCE-3 (hanche) | ADVANCE-2 (genou) | ||||
| Traitement de l'étude Dose Durée du traitement |
Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 35 ± 3 j |
Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j |
p | Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j |
Enoxa- parine 40 mg sc une fois par jour 12 ± 2 j |
p |
| Total ETEV/ décès toutes causes | ||||||
| Nombre d'évènements/su- jets Taux d'évènements |
27/1949 1,39 % |
74/1 917 3,86 % |
< 0,0001 | 147/976 15,06 % |
243/997 24,37 % |
< 0,0001 |
| Risque relatif 95 % IC |
0.36 (0,22 ; 0,54) |
0,62 (0,51 ; 0,74) |
||||
| ETEV Majeurs | ||||||
| Nombre d'évènements/su- jets Taux d'évènements |
10/2 199 0,45 % |
25/2 195 1,14 % |
0,0107 | 13/1 195 1,09 % |
26/1 199 2,17 % |
0,0373 |
| Risque relatif 95 % IC |
0,40 (0,15–0,80) |
0,50 (0,26 ; 0,97) |
||||
Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5). Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 5 : Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III*
| ADVANCE-3 | ADVANCE-2 | |||
| Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 35 ± 3 j |
Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j |
Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j |
Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 12 ± 2 j |
|
| Patients traités | n = 2 673 | n = 2 659 | n = 1 501 | n = 1 508 |
| Période de traitement1 | ||||
| Majeures | 22 (0,8 %) | 18 (0,7 %) | 9 (0,6 %) | 14 (0,9 %) |
| Fatales | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Majeures + NMCP |
129 (4,8 %) | 134 (5,0 %) | 53 (3,5 %) | 72 (4,8 %) |
| Toutes | 313 (11,7 %) | 334 (12,6 %) | 104 (6,9 %) | 126 (8,4 %) |
| Période de traitement postopératoire 2 | ||||
| Majeures | 9 (0,3 %) | 11 (0,4 %) | 4 (0,3 %) | 9 (0,6 %) |
| Fatales | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Majeures + NMCP |
96 (3,6 %) | 115 (4,3 %) | 41 (2,7 %) | 56 (3,7 %) |
| Toutes | 261 (9,8 %) | 293 (11,0 %) | 89 (5,9 %) | 103 (6,8 %) |
* Tous les critères hémorragiques comprenaient l'hémorragie au site chirurgical
1 Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale)
2 Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale)
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :
• antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
• âge ≥ 75 ans
• hypertension
• diabète sucré
• insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir Tableau 6) par rapport à la warfarine.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
| Apixaban N = 9 120 n (%/an) |
Warfarine N = 9 081 n (%/an) |
Risque relatif (CI 95 %) |
p | |
| AVC ou embolie systémique | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0.79 (0.66, 0.95) | 0,0114 |
| AVC | ||||
| Ischémique ou non spécifié |
162 (0,97) | 175 (1,05) | 0.92 (0.74, 1.13) | |
| Hémorragique | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0.51 (0.35, 0.75) | |
| Embolie systémique | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0.87 (0.44, 1.75) |
Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 7). Avec l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 7 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE
| Apixaban N = 9 088 n (%/an) |
Warfarine N = 9 052 n (%/an) |
Risque relatif (CI 95 %) |
p | |
| Résultats relatifs aux hémorragies | ||||
| Majeure* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0.69 (0.60, 0.80) | < 0,0001 |
| Fatales | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Intra- crâniennes |
52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Majeure + NMCP† |
613 (4,07) | 877 (6,01) | 0.68 (0.61, 0.75) | < 0,0001 |
| Total | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0.71 (0.68, 0.75) | < 0,0001 |
| Autres critères | ||||
| Décès toutes causes |
603 (3,52) | 669 (3,94) | 0.89 (0.80, 1.00) | 0,0465 |
| Infarctus du myocarde |
90 (0,53) | 102 (0,61) | 0.88 (0.66, 1.17) | |
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non Majeure Cliniquement Pertinente
Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.
Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l'AAS. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 8) par rapport à l'AAS.
Tableau 8 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES
| Apixaban N = 2 807 n (%/an) |
AAS N = 2 791 n (%/an) |
Risque relatif (CI 95 %) |
p | |
| AVC ou embolie systémique* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0.45 (0.32, 0.62) | < 0,0001 |
| AVC | ||||
| Ischémique ou non spécifié |
43 (1,37) | 97 (3,11) | 0.44 (0.31, 0.63) | |
| Hémorragique | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0.67 (0.24, 1.88) | |
| Embolie systémique | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0.15 (0.03, 0.68) | |
| AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire*† |
132 (4,21) | 197 (6,35) | 0.66 (0.53, 0.83) | 0,003 |
| Infarctus du myocarde | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0.86 (0.50, 1.48) | |
| Mortalité vasculaire | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0.87 (0.65, 1.17) | |
| Décès toutes causes† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0.79 (0.62, 1.02) | 0,068 |
* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
† Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES
| Apixaban N = 2 798 n (%/an) |
AAS N = 2 780 n (%/an) |
Risque relatif (CI 95 %) |
p | |
| Majeure* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1.54 (0.96, 2.45) | 0,0716 |
| Fatale, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intracrânienne, n |
11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Majeure + NMCP† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1.38 (1.07, 1.78) | 0,0144 |
| Total | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1.30 (1.10, 1.53) | 0,0017 |
* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non majeur cliniquement pertinent
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère
principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et
p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et
11 patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK.
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenuen aveugle.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de
l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).
Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 10).
Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY
| Apixaban N = 2 609 n (%) |
Enoxaparine/war- farine N = 2 635 n (%) |
Risque relatif (CI 95 %) |
|
| ETEV ou mortalité liée aux ETEV |
59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60–1,18)* |
| TVP | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| EP | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Mortalité liée aux ETEV | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| ETEV ou mortalité de toutes causes |
84 (3,2) | 104 (4,0) | 0.82 (0.61, 1.08) |
| ETEV ou mortalité d'origine CV |
61 (2,3) | 77 (2,9) | 0.80 (0.57, 1.11) |
| ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur |
73 (2,8) | 118 (4,5) | 0.62 (0.47, 0.83) |
* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'étendue de l'EP, la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure d'héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 11).
Tableau 11 : Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY
| Apixaban N = 2 676 n (%) |
Enoxaparine/Warfarine N = 2 689 n (%) |
Risque relatif (CI 95 %) |
|
| Majeures | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0.31 (0.17, 0.55) |
| Majeur + NMCP |
115 (4,3) | 261 (9,7) | 0.44 (0.36, 0.55) |
| Mineur | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0.62 (0.54, 0.70) |
| Tous | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0.59 (0.53, 0.66) |
L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinées par le comité d'adjudication indépendant quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 12).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Risque relatif (CI 95 %) | ||
| 2,5 mg (N = 840) |
5,0 mg (N = 813) |
(N = 829) | Apix 2,5 mg vs placebo |
Apix 5,0 mg vs placebo |
|
| n (%) | |||||
| ETEV récidivant ou décès toutes causes |
19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15–0,40)¥ |
0,19 (0,11–0,33)¥ |
| TVP* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| EP* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Décès toutes causes |
6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| ETEV récidivant ou décès liée à un ETEV |
14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11–0,33) |
0,20 (0,11–0,34) |
| ETEV récidivant ou décès d'origine CV |
14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10–0,32) |
0,19 (0,11–0,33) |
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Risque relatif (CI 95 %) | ||
| 2,5 mg (N = 840) |
5,0 mg (N = 813) |
(N = 829) | Apix 2,5 mg vs placebo |
Apix 5,0 mg vs placebo |
|
| TVP non fatale† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05–0,26) |
0,15 (0,07–0,32) |
| EP non fatale† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22–1,21) |
0,27 (0,09–0,80) |
| Décès liés à un ETEV |
2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06–1,37) |
0,45 (0,12–1,71) |
¥ Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 13).
Tableau 13 : Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Risque relatif (CI 95 %) | ||
| 2,5 mg (N = 840) |
5,0 mg (N = 811) |
(N = 826) | Apix 2,5 mg vs placebo |
Apix 5,0 mg vs placebo |
|
| n (%) | |||||
| Majeures | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09–2,64) |
0,25 (0,03–2,24) |
| Majeure + NMCP |
27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69–2,10) |
1,62 (0,96–2,73) |
| Mineure | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91–1,75) |
1,70 (1,25–2,31) |
| Totale | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93–1,65) |
1,65 (1,26–2,16) |
Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune indication pédiatrique autorisée (voir rubrique 4.2).
Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)
Dans l'étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d'une chimiothérapie d'induction comprenant de l'asparaginase administrée à l'aide d'un dispositif implantable d'accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d'apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 14). L'apixaban a été délivré sous la forme
d'un comprimé de 2,5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.
Tableau 14 : Dose d'apixaban dans l'étude PREVAPIX-ALL
| Intervalle de poids | Schéma posologique |
| de 6 à < 10,5 kg | 0,5 mg deux fois par jour |
| de 10,5 à < 18 kg | 1 mg deux fois par jour |
| de 18 à < 25 kg | 1,5 mg deux fois par jour |
| de 25 à < 35 kg | 2 mg deux fois par jour |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg deux fois par jour |
Le critère d'efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L'incidence du critère d'efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n'a pas été significative.
Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l'ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L'événement d'hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d'intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.
Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale
SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport
de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.
Tableau 15 : Dose d'apixaban dans l'étude SAXOPHONE
| Intervalle de poids | Schéma posologique |
| de 6 à < 9 kg | 1 mg deux fois par jour |
| de 9 à < 12 kg | 1,5 mg deux fois par jour |
| de 12 à < 18 kg | 2 mg deux fois par jour |
| de 18 à < 25 kg | 3 mg deux fois par jour |
| de 25 à < 35 kg | 4 mg deux fois par jour |
| ≥ 35 kg | 5 mg deux fois par jour |
Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l'ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L'atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d'interruption de traitement en raison d'un événement indésirable, d'intolérance ou d'hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets
dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n'a présenté d'événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n'a été signalé dans aucun des bras de traitement.
Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d'efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l'étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n'a pas pu être établie.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Testez Posos gratuitement
L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Vous avez déjà un compte ?Se connecter