Aprépitant 125 mg gélule

Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance Pneurokinine 1 (NK₁) humaine.
Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultessous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ^ 70 mg/m₂, l'aprépitant en association à un schémaposologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologiquestandard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg dedexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu'unedose intraveineuse de 32 mg d'ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus
_{la dose recommandée. Voir le Résu}mé des Caractéristiques du Produit de l'antagoniste _{5-HT3 choisi}pour plus d'informations sur la posologie appropriée_.
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie parl'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement aucours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les2 études combinées.
Un résumé des résultats clés issus de l'analyse combinée des études _{est donné dans le Tableau 1.}
Tableau 1
Dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1
Aprépitant
† Traitement standard Différences*
CRITERES COMPOSITES (N= 521)
(N= 524)^†
% % % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures) 67,7 47,8 19,9 (14,0 ; 25,8)0-24 heures 86,0 73,2 12,7 (7,9 ; 17,6)
25-120 heures 71,5 51,2 20,3 (14,5 ; 26,1)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures) 71,9 49,7 22,2 (16,4 ; 28,0)0-24 heures 86,8 74,0 12,7 (8,0 ; 17,5)
25-120 heures 76,2 53,5 22,6 (17,0 ; 28,2)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures) 72,1 64,9 7,2 (1,6 ; 12,8)
25-120 heures 74,0 66,9 7,1 (1,5 ; 12,6)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies
_concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles
logistiques.
† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses donnéesn'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyseglobale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.
Dans l'analyse combinée, le _délai estimé jusqu'au premier vom_{issement est donné par la courbe}
de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et indemnes de vomissements – cycle 1
_100% Aprépitant (N=520)
Traitement standard (N=523)
90%
80%
70%
60%
50%
40%
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Temps (heures)
_{Des différences statistiquem}ent significatives dans l'efficacité ont également été observées
individuellement dans chacune des 2 études.
Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de
l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 5 _{cycles supplémentaires de chimiothérapie.}
L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue dur_{ant tous les cycles.}
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes
(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-
1 500 mg/m₂, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m₂ et de la doxorubicine (^ 60 mg/m₂) ou de
l'épir_{ubicine (}^ _{100 mg/m2}), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthas_one
(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voieorale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L'efficacité a été évaluée sur la base du cri_{tère composite} : réponse complète (définie par l'absenced'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement _{de secours), principalement au cours du}
cycle 1.
_{Un résumé des} résultats clés de l'étude est donné dans le Tableau _2.
Tableau 2
_{Dans le} cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
† Traitement standard Différences*
CRITERES COMPOSITES (N= 433)
(N= 424)
% % % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures) 50,8 42,5 8,3 (1,6 ; 15,0)0-24 heures 75,7 69,0 6,7 (0,7 ; 12,7)
25-120 heures 55,4 49,1 6,3 (-0,4 ; 13,0)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures) 75,7 58,7 17,0 (10,8 ; 23,2)0-24 heures 87,5 77,3 10,2 (5,1 ; 15,3)
25-120 heures 80,8 69,1 11,7 (5,9 ; 17,5)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures) 60,9 55,7 5,3 (-1,3 ; 11,9)0-24 heures 79,5 78,3 1,3 (-4,2 ; 6,8)
25-120 heures 65,3 61,5 3,9 (-2,6 ; 10,3)
* _{Les intervalles de confiance ont été} calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< _{55 ans,}
 _{55 a}ns) et du groupe d'investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque
relatif et des modèles logistiques.
† Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses donnéesn'étant disponibles que pour la phase aiguë.
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension del'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupesparallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes,196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelleque soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan,de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m²) ;ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m²). Les patients sous aprépitant recevaient une
chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancersgastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancersgynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voirrubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voieorale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants :pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluationde la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées etvomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas devomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après lachimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période
(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë etretardée sous forme d'analyse post-hoc.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.
Tableau 3
_{Dans le cadre d}'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 – cycle 1
Aprépitant Traitement standard Différences*
(N= 425) (N= 406)
% % % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures) 68,7 56,3 12,4 (5,9 ; 18,9)0-24 heures 89,2 80,3 8,9 (4,0 ; 13,8)
25-120 heures 70,8 60,9 9,9 (3,5 ; 16,3)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures) 76,2 62,1 14,1 (7,9 ; 20,3)0-24 heures 92,0 83,7 8,3 (3,9 ; 12,7)
25-120 heures 77,9 66,8 11,1 (5,1 ; 17,1)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures) 73,6 66,4 7,2 (1,0 ; 13,4)0-24 heures 90,9 86,3 4,6 (0,2 ; 9,0)
25-120 heures 74,9 69,5 5,4 (-0,7 ; 11,5)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la
_{tumeur, lesquels avaient été pris en com}pte dans l'analyse primaire utilisant des modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale del'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par letraitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels quesoient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standarda été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101
(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réaliséechez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennementou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour laprévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patientsont eu la possibilité de recevoir l'aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour lescycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement paraprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d'EMEND de125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constituéde poudre pour suspension buvable d'EMEND à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Letraitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à
_{moins de 12 ans (n = 102) se composait} d'un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avecondansétron à J1. Les administrations d'EMEND ou du _placebo et d'_{ondansétron avaient lieu}
respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L'utilisation de ladexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour lespatients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de ladose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant.
Aucune réduction de dose n'était requise chez les patients pédiatriques recevant le traitementcontrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours ducycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.
L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) aprèsl'initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dansla phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé desrésultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement pargroupe de traitement et par phase – cycle 1 (population en intention de traiter)

	Traitement par aprépitant n/m (%)	Traitement contrôle n/m (%)
CRITERE PRINCIPAL
Réponse complète* - Phase retardée	77/152 (50,7)†	39/150 (26,0)
AUTRES CRITERES PREDEFINIS
Réponse complète* - Phase aiguë	101/152 (66,4)‡	78/150 (52,0)
Réponse complète* - Phases aiguë et retardée	61/152 (40,1)†	30/150 (20,0)
Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée	71/152 (46,7)†	32/150 (21,3)
*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées et pas de recours à des traitements de secours. †p < 0,01 par rapport au traitement contrôle. ‡p < 0,05 par rapport au traitement contrôle. §Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées. n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant. Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

_{Le délai} estimé jusqu'au premier vom_{issement après} l'initiation de la chimiothérapie é_{tait plus long}
avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu'au premier vomissement était de94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu'au premiervomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.
Figure 2
Délai jusqu'au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de lachimiothérapie dans la population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée – cycle 1(population en intention de traiter)
Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de lacatégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et dupotentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôleque le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.