Atazanavir (sulfate) 200 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéases, code ATC : J05AE08.

Mécanisme d'action

L'atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé inhibe sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol spécifique au virus dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Activité antivirale in vitro

L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les essais cliniques avec des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois associée à la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux résistance à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IP. Dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient initialement pas de substitutions aux IP. La substitution N88S a rarement été observée chez les patients en échec virologique lors d'un traitement par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans des études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.

Tableau 3. Nouvelles substitutions chez des patients naïfs de traitement antirétroviral en échec de traitement comportant atazanavir + ritonavir (étude 138, 96 semaines)

Fréquence Nouvelle substitution aux IP (n = 26)

20 % aucune

10 à 20 % aucune

Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5 patients sur 26 en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7 patients sur 26 en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

Chez les patients non naïfs de traitement antirétroviral provenant des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite dans 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur les 60 isolats provenant de patients traités par atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement par atazanavir + ritonavir (Étude 045, 48 semaines) </td> </tr> <tr> <td> Fréquence </td> <td> Nouvelles substitutions aux IP (n = 35) </td> </tr> <tr> <td> &gt; 20 % </td> <td> M36, M46, I54, A71, V82 </td> </tr> <tr> <td> 10 à 20 % </td> <td> L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml). Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (facteur de variation [FC] &gt; 5,2). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport aux valeurs initiales du type sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSense (Monogram Biosciences, South San Francisco, Californie, États-Unis) </td> </tr> </tbody></table>

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la réémergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans la population prétraitée de l'étude 045.

Chez les patients prétraités par traitement antirétroviral, la résistance survient principalement par accumulation de mutations de résistance majeures et mineures précédemment décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéases.

Résultats cliniques

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d'atazanavir + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).

L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td colspan="2"> Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 440 </td> <td colspan="2"> Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 443 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> ARN DU VIH &lt; 50 copies/ml, % </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 78 </td> <td> 74 </td> <td> 76 </td> <td> 68 </td> </tr> <tr> <td> Différence estimée [IC à 95 %] </td> <td colspan="4"> Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %] Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %] </td> </tr> <tr> <td> Analyse en per protocole </td> <td> 86 (n = 392) </td> <td> 91 (n = 352) </td> <td> 89 (n = 372) </td> <td> 89 (n = 331) </td> </tr> <tr> <td> Différence estimée [IC à 95 %] </td> <td colspan="4"> Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %] Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %] </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> ARN DU VIH &lt; 50 copies/ml, % par caractéristique initiale </td> </tr> <tr> <td> ARN DU VIH &lt; 100 000 copies/ml </td> <td>

82 (n = 217)

</td> <td>

75 (n = 217)

</td> <td>

81 (n = 218)

</td> <td>

70 (n = 218)

</td> </tr> <tr> <td> ≥ 100 000 copies/ml </td> <td> 74 (n = 223) </td> <td> 74 (n = 223) </td> <td> 72 (n = 225) </td> <td> 66 (n = 225) </td> </tr> <tr> <td> Numération CD4 &lt; 50 cellules/mm </td> <td> 78 (n = 58) </td> <td> 78 (n = 58) </td> <td> 63 (n = 48) </td> <td> 58 (n = 48) </td> </tr> <tr> <td> 50 à &lt; 100 cellules/mm </td> <td> 76 (n = 45) </td> <td> 71 (n = 45) </td> <td> 69 (n = 29) </td> <td> 69 (n = 29) </td> </tr> <tr> <td> 100 à &lt; 200 cellules/mm </td> <td> 75 (n = 106) </td> <td> 71 (n = 106) </td> <td> 78 (n = 134) </td> <td> 70 (n = 134) </td> </tr> <tr> <td> ≥ 200 cellules/mm </td> <td> 80 (n = 222) </td> <td> 76 (n = 222) </td> <td> 80 (n = 228) </td> <td> 69 (n = 228) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> -3,09 (n = 397) </td> <td> -3,21 (n = 360) </td> <td> -3,13 (n = 379) </td> <td> -3,19 (n = 340) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 203 (n = 370) </td> <td> 268 (n = 336) </td> <td> 219 (n = 363) </td> <td> 290 (n = 317) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Variation moyenne du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm par caractéristique initiale </td> </tr> <tr> <td> ARN DU VIH &lt; 100 000 copies/ml </td> <td> 179 (n = 183) </td> <td> 243 (n = 163) </td> <td> 194 (n = 183) </td> <td> 267 (n = 152) </td> </tr> <tr> <td> ≥ 100 000 copies/ml </td> <td> 227 (n = 187) </td> <td> 291 (n = 173) </td> <td> 245 (n = 180) </td> <td> 310 (n = 165) </td> </tr> </tbody></table>

La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm (plage de 2 à 810 cellules/mm) et la valeur initiale moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (plage de 2,6 à 5,88 log10 copies/ml)

Atazanavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

Lopinavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

Analyse en per protocole : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.

Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi la section 4.4)

Étude 136 (INDUMA)

Dans une étude de comparaison randomisée en ouvert, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par l'atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administrés pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87), a démontré une efficacité antivirale comparable à celle d'atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage sujets ayant un ARN du VIH < 50 copies/ml : 78 % de sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs par rapport à 75 % sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13 %) du bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) du bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets du bras atazanavir non boosté et 2 du bras atazanavir + ritonavir avaient un taux d'ARN du VIH > 500 copies/ml pendant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté l'émergence d'une résistance aux inhibiteurs de protéases. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets du bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.

Il y a eu moins d'interruptions du traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 contre 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté que dans le bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

L'étude 045 est une étude multicentrique randomisé comparant l'atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et l'atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) à l'association lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un INTI, chez des patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement contenant au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral antérieur était de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTIs et de 85 semaines pour les INNTIs. À l'entrée dans l'étude, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze patients sur 120 (13 %) du bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) du bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients de l'étude présentaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTIs.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période des variations des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs à J0 pendant 48 semaines (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 (Étude 045)

<table> <tbody><tr> <td>

Paramètre

</td> <td colspan="2"> ATV/RTVb (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 120 </td> <td colspan="2"> LPV/RTVc (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 123 </td> <td colspan="2"> Différence moyenne sur la période ATV/RTV-LPV/RTV [IC à 97,5 %d] </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Variation moyenne des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> -1,93 (n = 90e) </td> <td> -2,29 (n = 64) </td> <td> -1,87 (n = 99) </td> <td> -2,08 (n = 65) </td> <td> 0,13 [-0,12, 0.39] </td> <td> 0,14 [-0,13, 0,41] </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> ARN du VIH &lt; 50 copies/ml, % (répondeurs/évaluables) </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 36 (43/120) </td> <td> 32 (38/120) </td> <td> 42 (52/123) </td> <td> 35 (41/118) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> ARN du VIH &lt; 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0, % (répondeurs/évaluables) </td> </tr> <tr> <td> 0-2 </td> <td> 44 (28/63) </td> <td> 41 (26/63) </td> <td> 56 (32/57) </td> <td> 48 (26/54) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td> 3 </td> <td> 18 (2/11) </td> <td> 9 (1/11) </td> <td> 38 (6/16) </td> <td> 33 (5/15) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td> ≥ 4 </td> <td> 27 (12/45) </td> <td> 24 (11/45) </td> <td> 28 (14/50) </td> <td> 20 (10/49) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 110 (n = 83) </td> <td> 122 (n = 60) </td> <td> 121 (n = 94) </td> <td> 154 (n = 60) </td> <td> NA </td> <td> NA </td> </tr> </tbody></table>

Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 337 cellules/mm (plage : 14 à 1 543 cellules/mm) et le taux plasmatique moyen initial d'ARN du VIH-1 était de 4,4 log10 copies/ml (plage : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).

ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

Intervalle de confiance.

Nombre de patients évaluables.

Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs à LPV/RTV ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients ayant un taux d'ARN du VIH < 400 copies/ml était de 53 % et 43 % pour ATV/RTV, et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV aux semaines 48 et 96 respectivement.

Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à la référence.

NA = Non applicable

À 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour atazanavir + ritonavir et lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats cohérents ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11, intervalle de confiance à 97,5 % [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients ayant un ARN du VIH < 400 copies/ml (< 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir bras étaient de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %), respectivement.

À 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour l'atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon les cas observés. Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour l'atazanavir + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

L'efficacité d'atazanavir+ saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.

Population pédiatrique

L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l'atazanavir est basée sur les données de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par antirétroviraux) ont reçu de l'atazanavir une fois par jour (en forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTIs.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour étayer l'utilisation d'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans qui ont reçu des gélules d'atazanavir avec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, le taux moyen de CD4 à J0 était de 344 cellules/mm (plage de 2 à 800 cellules/mm) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,67 log10 copies/ml (plage de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques déjà traités, le taux initial moyen de CD4 était de 522 cellules/mm (plage de 100 à 1 157 cellules/mm) et le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH 1 était de 4,09 log10 copies/ml (plage de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).

Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Étude AI424-020)

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td> Naïfs de traitement atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 16 </td> <td> Prétraités atazanavir en gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 25 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> ARN du VIH &lt; 50 copies/ml, % </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 81 (13/16) </td> <td> 24 (6/25) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> ARN du VIH &lt; 400 copies/ml, % </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 88 (14/16) </td> <td> 32 (8/25) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 293 (n = 14) </td> <td> 229 (n = 14) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> ARN du VIH &lt; 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP, % (répondeurs/évaluables) </td> </tr> <tr> <td> 0-2 </td> <td> NA </td> <td> 27 (4/15) </td> </tr> <tr> <td> 3 </td> <td> NA </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> ≥ 4 </td> <td> NA </td> <td> 0 (0/3) </td> </tr> </tbody></table>

Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

Nombre de patients évaluables.

IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

Inclut les patients présentant des données de résistance à la référence.

NA = Non applicable