Atorvastatine (calcique) 40 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10A A05.

Mécanisme d'action

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi la recapture et le catabolisme des LDL.

Effets pharmacodynamiques

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants,

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de Chol-T (30 % ‑ 46 %), de LDL-C (41 % ‑ 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % ‑ 50 %), et de triglycérides (14 % ‑ 33 %) et augmentait celles de HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez des patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions de Chol-T, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle menée sur huit semaines et comportant une phase d'extension de durée variable a été menée chez 335 patients, 89 étaient d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

Dans l'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), l'effet sur l'athérosclérose coronarienne d'un traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d'atorvastatine a été comparé à celui d'un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de - 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets de l'atorvastatine ont été statistiquement significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tel que le recours à la revascularisation, la survenue d'infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux de LDL-C a diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl).

Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine : - 18,4 %, p < 0,0001), la triglycéridémie moyenne de 20 % (pravastatine : - 6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen d'apolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine : - 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine : + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

L'étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg d'atorvastatine (atorvastatine n=1 538 ; placebo n=1 548) atteint de syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour d'atorvastatine a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les différences observées pour chacun des critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (globalement, placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT‑LLA) chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant des taux de Chol-T £ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ³ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, Chol-T /HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseurs à base d'amlodipine ou d'aténolol, associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

<table> <tbody><tr> <td> Evènement </td> <td> Réduction du risque relatif (%) </td> <td> Nombre évènements (atorvastatine vs placebo) </td> <td> Réduction du risque absolu (%) </td> <td> p </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine coronaire et IDM non fatal </td> <td> 36 % </td> <td> 100 vs 154 </td> <td> 1,1 % </td> <td> 0,0005 </td> </tr> <tr> <td> Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation </td> <td> 20 % </td> <td> 389 vs 483 </td> <td> 1,9 % </td> <td> 0,0008 </td> </tr> <tr> <td> Total des évènements coronariens </td> <td> 29 % </td> <td> 178 vs 247 </td> <td> 1,4 % </td> <td> 0,0006 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans. </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> MC : Maladie coronarienne : IDM = infarctus du myocarde. </td> </tr> </tbody></table>

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 vs 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus 82 évènements, p = 0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous-groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

<table> <tbody><tr> <td> Evènement </td> <td> Réduction du risque relatif (%) </td> <td> Nombre évènements (atorvastatine vs placebo) </td> <td> Réduction du risque absolu(%) </td> <td> p </td> </tr> <tr> <td> Evènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC) </td> <td> 37 % </td> <td> 83 vs 127 </td> <td> 3,2 % </td> <td> 0,0010 </td> </tr> <tr> <td> IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques) </td> <td> 42 % </td> <td> 38 vs 64 </td> <td> 1,9 % </td> <td> 0,0070 </td> </tr> <tr> <td> AVC (aigus fatals et non fatals) </td> <td> 48 % </td> <td> 21 vs 39 </td> <td> 1,3 % </td> <td> 0,0163 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans. </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> IDM = infarctus du myocarde ; AVC = accident vasculaire cérébral </td> </tr> </tbody></table>

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p = 0,0592).

Récidives des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques, 9,2 % (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

• Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 ; (IC 95 % : 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % 0,27-9,82).

• Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible pour ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 % : 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et traités par 80 mg d'atorvastatine par jour.

• Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. L'inclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L'étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose d'atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d'atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d'une augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l'absence d'effet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de l'investigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant l'étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n'a été rapporté dans le rapport de l'investigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, l'IMC par âge ou par genre.

<table> <tbody><tr> <td colspan="7"> TABLEAU 3 Effets de l'atorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/L) </td> </tr> <tr> <td> Etapes </td> <td> N </td> <td> TC (écart-type) </td> <td> LDL-C (écart-type) </td> <td> HDL-C (écart-type) </td> <td> TG (écart-type) </td> <td> Apo B (écart-type) </td> </tr> <tr> <td> J0 </td> <td> 271 </td> <td> 7,86 (1,30) </td> <td> 6,12 (1,26) </td> <td> 1,314 (0,2663) </td> <td> 0,93 (0,47) </td> <td> 1,42 (0,28)\*\* </td> </tr> <tr> <td> Mois 30 </td> <td> 206 </td> <td> 4,95 (0,77)\* </td> <td> 3,25 (0,67) </td> <td> 1,327 (0,2796) </td> <td> 0,79 (0,38)\* </td> <td> 0,90 (0,17)\* </td> </tr> <tr> <td> Mois 36/arrêt de traitement prématuré </td> <td> 240 </td> <td> 5,12 (0,86) </td> <td> 3,45 (0,81) </td> <td> 1,308 (0,2739) </td> <td> 0,78 (0,41) </td> <td> 0,93 (0,20)\*\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> TC = cholestérol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B ; "Mois 36/arrêt de traitement prématuré" inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation s'est terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois "\*" = Mois 30, le N pour ce paramètre était 207 ; "\*\*" = J0, le N pour ce paramètre était 270 ; "\*\*\*" = Mois 36/arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243 ; "" = g/L pour Apo B. </td> </tr> </tbody></table>

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).