Axitinib 7 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    axitinib

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement par Inlyta doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

<u>Posologie</u>

La dose d'axitinib recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ne pouvant être prise en charge par des traitements symptomatiques ou des ajustements de doses.

En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose prescrite suivante doit être prise au moment habituel.

<i><u>Ajustements de doses</u></i>

Une augmentation ou une diminution de la dose est recommandée selon la tolérance individuelle au traitement.

Chez les patients qui tolèrent la dose initiale de 5 mg d'axitinib deux fois par jour sans effet indésirable de grade supérieur à 2 (c'est-à-dire sans effet indésirable grave selon la Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 3.0) pendant deux semaines consécutives, la dose peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si la pression artérielle du patient est > 150/90 mmHg ou si le patient reçoit un traitement antihypertenseur. Par la suite, selon les mêmes critères, chez les patients qui tolèrent 7 mg deux fois par jour, la dose d'axitinib peut être augmentée jusqu'à un maximum de 10 mg deux fois par jour.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'administration d'axitinib et/ou une réduction de dose (voir rubrique 4.4). Si une réduction de dose est nécessaire, la dose d'axitinib peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour, puis si nécessaire à 2 mg deux fois par jour.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge, de la race, du sexe ou du poids corporel du patient.

<i>Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5</i>

L'administration concomitante d'axitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 peut augmenter les concentrations plasmatiques d'axitinib (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'opter pour un autre médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'inhibition du CYP3A4/5.

Bien que l'ajustement de dose d'axitinib n'ait pas été étudié chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, une diminution d'environ 50 % de la posologie d'axitinib (par exemple, diminution de la dose initiale de 5 mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour) est recommandée si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'administration d'axitinib (voir rubrique 4.4). Si l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant est interrompue, il faudra envisager un retour à la dose d'axitinib utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.5).

<i>Administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5</i>

L'administration concomitante d'axitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'opter pour un autre médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction du CYP3A4/5.

Bien que l'ajustement de dose d'axitinib n'ait pas été étudié chez les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4/5, une augmentation progressive de la dose d'axitinib est recommandée si un inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante. Une induction maximale du CYP3A4/5 a été observée au cours de la première semaine de traitement avec les inducteurs du CYP3A4/5 à doses élevées. Si la dose d'axitinib est augmentée, le patient doit être sous étroite surveillance afin de déceler d'éventuelles toxicités. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive de l'administration d'axitinib et/ou une réduction de dose (voir rubrique 4.4). Si l'administration concomitante de l'inducteur puissant est interrompue, un retour à la dose d'axitinib utilisée avant l'instauration de l'inducteur puissant du CYP3A4/5 devra être envisagé (voir rubrique 4.5).

<i><u>Populations particulières</u></i>

<i>Sujets âgés (≥ 65 ans)</i>

Aucun ajustement de dose n'est recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisants rénaux</i>

Aucun ajustement de dose n'est recommandé (voir rubrique 5.2). Il existe peu de données chez despatients présentant une clairance de la créatinine < 15 ml/min et traités par axitinib.

<i>Insuffisants hépatiques</i>

Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une diminution de la dose d'axitinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (par exemple, réduction de la dose initiale de 5 mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour). Axitinib n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne devrait pas être administré à ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Population pédiatrique</i>

La tolérance et l'efficacité d'Inlyta n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

<u>Mode d'administration</u>

Axitinib doit être pris par voie orale. Les comprimés doivent être pris oralement deux fois par jour, à intervalles d'environ 12 heures, au cours ou en dehors d'un repas (voir rubrique 5.2). Ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

  • Hémorragie digestive

  • Métastase cérébrale

Source : ANSM

interactions

Interactions

inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
axitinib <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, axitinib peut être nocif chez le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, ycompris des malformations (voir rubrique 5.3). Axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fécondité
Selon des données non cliniques, axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'être humain (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéines kinases, code ATC : L01EK01
Mécanisme d'action
Axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Ces récepteurs sont impliqués dans l'angiogénèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique de cancers. Il a été montré qu'axitinib inhibait de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales assurées par la médiation du VEGF. Axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes ayant exprimé la cible in vivo, et a entraîné un retard et une régression de la croissance tumorale et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancers.
Effet sur l'intervalle QTc
Dans une étude randomisée et réalisée en cross over, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'axitinib (5 mg) en absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant sept jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que des expositions plasmatiques d'axitinib jusqu'à deux fois supérieures aux niveaux thérapeutiques attendus après une dose de 5 mg n'avaient pas induit d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
Efficacité et sécurité clinique
La tolérance et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée et réalisée en ouvert. Des patients (N = 723) atteints d'un RCC avancé ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur à base de sunitinib, bévacizumab, temsirolimus ou cytokine, ont été randomisés (1/1) pour recevoir axitinib (N = 361) ou sorafénib (N = 362). Le critère principal (survie sans progression, PFS, progression free survival) a été évalué en aveugle par un comité centralisé indépendant. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) et la survie globale (OS, overall survival).
Parmi les patients inclus dans cette étude, 389 (53,8 %) avaient reçu antérieurement un traitement à base de sunitinib, 251 (34,7 %) à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron-alpha), 59 (8,2 %) àbase de bévacizumab et 24 (3,3 %) à base de temsirolimus. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les groupes axitinib et sorafénib en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la région géographique et le traitement antérieur.
Dans la population totale de patients et dans les deux sous-groupes principaux (traitement antérieur par sunitinib et traitement antérieur par cytokine), une amélioration statistiquement significative du critère principal de PFS a été observée sous axitinib comparativement au sorafénib (voir Tableau 2 et figures 1, 2 et 3). L'amplitude de l'effet sur la PFS médiane était différente selon les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur. Les effectifs de deux des sous-groupes étaient trop faibles pour donner des résultats suffisamment fiables (traitement antérieur par temsirolimus ou traitement antérieur par bévacizumab). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les 2 bras en terme de survie globale ni dans la population globale ni dans les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur.
Tableau 2. Résultats d'efficacité
Critère/Population à l'étude axitinib sorafénib HR
(IC à 95 %)		 Valeur de p
Population globale ITT N = 361 N = 362
PFS médianea,b en mois
(IC à 95 %)
OS médianed en mois
(IC à 95 %)
ORRb,e % (IC à 95 %)		 6,8 (6,43 - 8,3)
20,1 (16,7-23,4)
19,4 (15,4 - 23,9)		 4,7 (4,6 - 6,3)
19,2 (17,5-22,3)
9,4 (6,6 - 12,9)		 0,67 (0,56 - 0,81)
0,97 (0,80-1,17)
2,06f (1,41 - 3,00)		 < 0,0001c
NS
0,0001g
Traitement antérieur à base de
sunitinib		 N = 194 N = 195
PFS médianea,b en mois
(IC à 95 %)
OS médianed en mois
(IC à 95 %)
ORRb,e % (IC à 95 %)		 4,8 (4,5-6,5)
15,2 (12,8-18,3)
11,3 (7,2-16,7)		 3,4 (2,8-4,7)
16,5 (13,7-19,2)
7,7 (4,4-12,4)		 0,74 (0,58-0,94)
1,00 (0,78-1,27)
1,48f (0,79-2,75)		 0,0063h
NS
NS
Traitement antérieur à base de
cytokine		 N = 126 N = 125
PFS médianea,b en mois
(IC à 95 %)
OS médianed en mois
(IC à 95 %)
ORRb,e % (IC à 95 %)		 12,0 (10,1-13,9)
29,4 (24,5-NE)
32,5 (24,5-41,5)		 6,6 (6,4-8,3)
27,8 (23,1-34,5)
13,6 (8,1-20,9)		 0,52 (0,38-0,72)
0,81 (0,56-1,19)
2,39f (1,43-3,99)		 < 0,0001h
NS
0,0002i

IC : Intervalle de confiance ; HR : Hazard Ratio (axitinib/sorafénib) ; ITT : Intention de traiter ; NE : non estimable ; NS : non significatif
a Temps écoulé de la randomisation jusqu'à progression ou décès de toute cause selon l'évènement survenant en
premier. Date limite : 03 juin 2011.
b Évaluation radiologique par un comité central indépendant selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
c Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG et le traitement antérieur.
d A la date limite du 01 novembre 2011.
e A la date limite du 31 août 2010.
f Le hazard ratio est utilisé pour l'ORR. Un HR > 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le bras axitinib ; un HR < 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le bras sorafénib.
g Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance ECOG et le traitement antérieur.
h Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG.
i Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance
ECOG.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population globale évaluée par un comité indépendant
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe traitement antérieur à base de sunitinib évaluée par un comité indépendant
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe traitement antérieur à base de cytokine évaluée par un comité indépendant
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec axitinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du rein et du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir en rubrique 4.2 les informations concernant l'usage en pédiatrie).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • arthralgie

  • asthénie

  • augmentation de l'hémoglobine

  • augmentation de la pression artérielle

  • augmentation de la tendance aux ecchymoses

  • augmentation du rapport normalisé international (INR)

  • constipation

  • contusion

  • crise hypertensive

  • céphalée

  • diarrhée

  • diarrhée hémorragique

  • diminution de l'appétit

  • diminution de l'hématocrite

  • diminution de l'hémoglobine

  • diminution des globules rouges

  • douleur abdominale

  • douleur des membres

  • dysgueusie

  • dyspepsie

  • dysphonie

  • dyspnée

  • fatigue

  • hypertension

  • hypertension artérielle accélérée

  • hypothyroïdie

  • hématochézie

  • hématocèle scrotale

  • hématome

  • hématome splénique

  • hématurie

  • hématémèse

  • hémoptysie

  • hémorragie

  • hémorragie anale

  • hémorragie artérielle

  • hémorragie conjonctivale

  • hémorragie cérébrale

  • hémorragie de l'artère coronaire

  • hémorragie des voies urinaires

  • hémorragie du système nerveux central (SNC)

  • hémorragie gastrique

  • hémorragie gastro-intestinale

  • hémorragie gastro-intestinale basse

  • hémorragie gastro-intestinale haute

  • hémorragie hémorroïdaire

  • hémorragie linguale

  • hémorragie linéaire sous-unguéale

  • hémorragie pharyngée

  • hémorragie pulmonaire

  • hémorragie rectale

  • hémorragie rénale

  • hémorragie sclérale

  • hémorragie sous-arachnoïdienne

  • hémorragie utérine

  • hémorragie vaginale

  • inflammation muqueuse

  • méléna

  • nausée

  • perte de poids

  • protéinurie

  • purpura

  • pétéchies

  • rash

  • saignement gingival

  • stomatite

  • sécheresse cutanée

  • temps de coagulation allongés

  • temps de céphaline activée allongé

  • temps de prothrombine allongé

  • toux

  • vomissement

  • épistaxis

  • érythrodysesthésie palmoplantaire

Source : ANSM

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Source : BDPM

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