Béclométasone dipropionate 172 µg/dose + formotérol fumarate 5 µg/dose + glycopyrronium (bromure) 9 µg/dose solution pour inhalation en flacon pressurisé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

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Posologie

Posologie

La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.

La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.

Un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d'action devra être utilisé pour le soulagement immédiat des symptômes d'asthme survenant entre les prises de Trimbow.

Le choix du dosage pour l'initiation du traitement (Trimbow (87/5/9 microgrammes ou

172/5/9 microgrammes), sera déterminé en fonction de la sévérité de l'asthme, du traitement précédent

notamment de la corticothérie inhalée, ainsi que du niveau de contrôle des symptômes de l'asthme au moment de l'initiation du traitement et du risque d'exacerbation.

Réduction progressive de la dose

L'état clinique du patient sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme doit toujours être recherchée.

Il n'y a pas de données disponibles évaluant la réduction du traitement par un dosage élevé de dipropionate de béclométasone (Trimbow 172/5/9 microgrammes) à un dosage intermédiaire (Trimbow 87/5/9 microgrammes).

Populations particulières

<i>Personnes âgées </i>

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).

<i>Insuffisance rénale </i>

Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) à modérée (DFG ≥ 30 à

< 50 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG

< 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité de Trimbow dans la population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans) n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie inhalée.

Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte (voir « <i>Instructions d'utilisation </i>» ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.

L'inhalateur est muni, à l'arrière, d'un compteur mentionnant le nombre de doses à inhaler restantes. À chaque pression sur le flacon, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité. La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.

<i>Instructions d'utilisation </i>

<i>Amorçage de l'inhalateur </i>

Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air ambiant afin de s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant l'amorçage, le compteur de doses des récipients pressurisés contenant 60 ou 120 bouffées doit indiquer respectivement 61 ou 121. Après l'amorçage, le compteur de doses doit indiquer 60 ou 120.

<i>Utilisation de l'inhalateur </i>

Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes.

IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.

  1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.

  2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.

  3. Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.

  4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.

  5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.

  6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.

Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant

30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.

Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée à partir de l'étape 2.

Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout buccal et vérifier le compteur de doses.

Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents (voir également rubrique 4.4).

<i>Quand renouveler l'inhalateur </i>

Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour assurer l'émission d'une bouffée complète.

<i>Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients </i>

Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.

Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d'inhalation AeroChamber Plus, bien nettoyée comme indiqué dans la notice du dispositif. Leur médecin ou pharmacien pourra leur expliquer comment utiliser et nettoyer leur inhalateur et la chambre d'inhalation. La technique d'inhalation du patient devra être contrôlée afin de vérifier que la délivrance de la substance active inhalée dans les poumons est optimale. Le dispositif AeroChamber Plus permet une inhalation optimale en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d'inhalation, sans synchronisation du déclenchement de l'inhalateur et l'inhalation. Le médicament peut également être inhalé simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d'inhalation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Nettoyage </i>

Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, au moins chaque semaine, retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l'embout buccal.

Source : EMA

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Contre-indications

  • Accouchement

  • Allaitement

  • Anesthésie

    suspendre au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie

  • Anévrisme

  • Artériopathie

  • Artériosclérose

  • Arythmie cardiaque

  • Asthme

  • Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré

  • Cardiomyopathie hypertrophique

  • Cardiomyopathie obstructive

  • Cardiopathie

  • Cardiopathie ischémique

  • Diabète

  • Espace QT allongé

  • Fibrillation auriculaire

  • Glaucome à angle fermé

  • Grossesse

  • Hypertension artérielle

  • Hypertrophie bénigne de la prostate

  • Hypokaliémie non corrigée

  • Infarctus du myocarde récent

  • Infection fongique pulmonaire

  • Infection respiratoire virale

  • Insuffisance cardiaque congestive

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Insuffisance rénale

  • Insuffisance rénale

  • Phéochromocytome

  • Rétention urinaire

  • Sténose aortique sous-valvulaire

  • Tachyarythmie

  • Thyrotoxicose

  • Traitement prolongé

  • Tuberculose

Source : ANSM

interactions

Interactions

médicaments atropiniques <> anticholinestérasiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de moindre efficacité de l’anticholinestérasique par antagonisme des récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.
Conduite à tenir
-
médicaments atropiniques <> autres médicaments atropiniques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche….
Conduite à tenir
-
médicaments atropiniques <> morphiniques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

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Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.
Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.
Si un traitement est nécessaire pendant la grossesse, la plus faible dose efficace doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d'environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trimbow équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine").
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme de développement clinique de phase III dans l'asthme comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif d'une durée de 52 semaines, l'une utilisant le CSI à dosage intermédiaire (DPB/FF/G 87/5/9 ; TRIMARAN) et l'autre le CSI à dosage élevé (DPB/FF/G 172/5/9 ; TRIGGER).
Les deux études ont été menées chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un beta2 agoniste de longue durée d'action inhalé et un CSI à dose moyenne (TRIMARAN) ou élevée (TRIGGER) (score ACQ‑7 ≥ 1,5). Les critères d'éligibilité étaient la survenue au cours de l'année précédente d'au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d'urgences ou une hospitalisation
L'étude TRIMARAN a comparé l'administration de 2 doses de DPB/FF/G 87/5/9 deux fois par jour (N = 579) et l'administration de 2 doses 2 fois par jour d'une association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) et de formotérol (FF) 100/6 microgrammes (dose délivrée de 84,6/5,0)
(N = 576). L'étude TRIGGER a comparé l'administration de 2 doses de DPB/FF/G 172/5/9, 2 fois par jour (N = 573) et l'administration de 2 doses 2 fois par jour d'une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes, seule (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576) ou associée à 2 doses de
2,5 microgrammes de tiotropium une fois par jour (N = 288), correspondant à l'administration en ouvert d'une trithérapie avec des produits séparés.
Les études avaient pour objectif principal de démontrer la supériorité du DPB/FF/G 87/5/9 ou du DPB/FF/G 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose moyenne ou élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d'évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l'inclusion, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines).
L'étude TRIGGER n'avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison en termes d'efficacité du DPB/FF/G 172/5/9 par rapport au traitement DPB/FF + tiotropium à
2,5 microgrammes. Les résultats descriptifs sont présentés dans le tableau 1.
L'âge médian des patients inclus dans les deux études pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l'étude, environ 16 % (TRIMARAN) et 23 % (TRIGGER) des patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
Réduction des exacerbations de l'asthme
Dans l'étude TRIMARAN, une réduction significative du taux d'exacerbations modérées/sévères a été observée dans le groupe traité par DPB/FF/G 87/5/9 par rapport au groupe traité par l'association fixe de DPB/FF 100/6 microgrammes (rapport des taux ajusté : 0,846 ; IC à 95 % : 0,725-0,987).
Dans l'étude TRIGGER, la réduction du taux d'exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par DPB/FF/G 172/5/9 que dans le groupe traité par l'association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n'a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté : 0,880 ; IC à 95 % : 0,751-1,030 ; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d'efficacité de l'étude TRIGGER ainsi que l'analyse prédéfinie des exacerbations sévères (données regroupées issues des études TRIMARAN et TRIGGER) ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1).
Les données des études TRIMARAN et TRIGGER semblent indiquer que le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère (critère d'évaluation secondaire) a été prolongé dans le groupe traité par la triple association comparativement au groupe ayant reçu la double association correspondante.
Effets sur la fonction respiratoire
Dans les deux études, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co-critère d'évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d'évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par DPB/FF/G 87/5/9 et DPB/FF/G 172/5/9 comparativement aux groupes traités par les associations fixes de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes et 200/6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. Toutes les améliorations étaient statistiquement significatives (voir le tableau 1).
Tableau 1 - Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires
Étude TRIMARAN TRIGGER
Comparaison étudiée DPB/FF/G 172/5/9
DPB/FF/G 87/5/9 DPB/FF/G 172/5/9
N = patients randomisés (N = 579)
vs		 (N = 573)
vs		 (N = 573)
vs 1
par groupe de traitement DPB/FF1 84,6/5
(N = 576)		 DPB/FF1 177,7/5,1
(N = 576)		 DPB/FF 177,7/5,1 +
tiotropium 2,52
(N = 288)
Critères d'évaluation principaux
VEMS pré-dose après 26 semaines (co-critère d'évaluation principal)
Différence entre les
traitements		 +57 mL +73 mL -45 mL
Valeur de p p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125*
Exacerbations modérées/sévères sur 52 semaines (co-critère d'évaluation principal)
Taux ajusté par
patient/année		 1,83 vs 2,16 1,73 vs 1,96 1,73 vs 1,63
Évolution du taux -15,4 % -12,0 % +7,0 %
Valeur de p p = 0,033 p = 0,110 (NS) p = 0,502*
Principaux critères d'évaluation secondaires et critères d'évaluation secondaires
VEMS au pic0-3h après 26 semaines (critère d'évaluation secondaire principal)
Différence entre les
traitements		 +84 mL +105 mL -33 mL
Valeur de p p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271*
Débit expiratoire de pointe (DEP) du matin sur 26 semaines (critère d'évaluation secondaire principal)
Différence entre les
traitements		 +8 L/min +8 L/min -0,2 L/min
Valeur de p p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951*
Taux d'exacerbations sévères sur 52 semaines, analyse groupée (critère d'évaluation secondaire
principal)
Taux ajusté par
patient/année		 0,24 vs 0,31 S/O
Évolution du taux -23,0 %
Valeur de p p = 0,008*
Délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère sur 52 semaines (critère d'évaluation
secondaire)
Risque relatif 0,84 0,80 1,03
Valeur de p p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777*
Délai de survenue de la première exacerbation sévère sur 52 semaines, analyse groupée (critère
d'évaluation secondaire)
Risque relatif 0,79 S/O
Valeur de p p = 0,011*

Les critères d'évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) et les principaux critères d'évaluation secondaires (VEMS au pic0-3h à la
semaine 26, DEP du matin sur 26 semaines et taux d'exacerbations sévères [analyse groupée des
études TRIMARAN et TRIGGER] sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire
fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la
multiplicité.
Le test de supériorité appliqué à l'un des co-critères d'évaluation principaux dans l'étude TRIGGER n'ayant pas atteint le seuil de significativité les résultats correspondant aux critères d'efficacité de l'étude TRIGGER
et le taux d'exacerbations sévères (analyse groupée) sont associés à des valeurs nominales de p et sont présentés à des fins descriptives.
Dans la mesure où l'étude TRIGGER n'avait pas la puissance nécessaire pour établir la comparaison de DPB/FF/G 172/5/9 et de DPB/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5, en termes d'efficacité, il ne peut être clairement déterminés si les résultats observés sont réels ou dus au hasard.
S/O = sans objet
NS = non statistiquement significatif
1 = association fixe de dipropionate de béclométasone (DPB) plus fumarate de formotérol (FF)
2 = groupe recevant le traitement en ouvert par des produits séparés
* = valeurs nominales de p
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Trimbow chez les enfants et les adolescents asthmatiques âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • candidose buccale

  • céphalée

  • dysphonie

  • infection des voies urinaires

  • pharyngite

  • pneumonie

  • rhinopharyngite

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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