Béclométasone dipropionate 200 µg/dose + formotérol fumarate 6 µg/dose solution pour inhalation en flacon pressurisé

L'exposition systémique à chacun des principes actifs de l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol - INNOVAIR - a été comparée à celle obtenue après l'administration séparée de chacun des principes actifs

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l'association fixe INNOVAIR (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l'air sous la courbe (ASC) du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été réduites respectivement de 35 % et 19 % avec l'association fixe, comparativement à la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC. Par contre, la vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.

Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l'exposition systémique était légèrement plus élevée après l'administration de INNOVAIR que lorsque les produits étaient administrés séparément.

Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmaco-dynamiques systémiques entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.

Une étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez des volontaires sains a mis en évidence une biodisponibilité pulmonaire du 17-monopropionate de béclométasone proportionnelle à la dose avec INNOVAIR 200/6 comparativement au dosage 100/6. Le rapport moyen de la biodisponibilité systémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 91,63 [intervalle de confiance à 90 % : 83,79 ; 100,20]. Concernant le fumarate de formotérol, le rapport moyen de la biodisponibilité systémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 86,15 [intervalle de confiance à 90 % : 75,94 ; 97,74].

Une autre étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez des volontaires sains a mis en évidence une exposition systémique au 17-monopropionate de béclométasone proportionnelle à la dose avec INNOVAIR 200/6 comparativement au dosage 100/6. Le rapport moyen de la biodisponibilité systémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 89,2 [intervalle de confiance à 90 % : 79,8 ; 99,7]. Concernant le fumarate de formotérol, l'exposition systémique totale était inchangée. Le rapport moyen de la biodisponibilité systémique de la formulation 200/6 et du dosage 100/6 était de 102,2 [intervalle de confiance à 90 % : 90,4 ; 115,5].

L'utilisation de INNOVAIR 200/6 avec une chambre d'inhalation Aerochamber Plus™ a entraîné une augmentation de la délivrance au poumon de 25 % du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, et de 32 % du formotérol. L'exposition systémique totale du 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol était légèrement réduite (17 % pour chacun) alors que celle du dipropionate de béclométasone restait inchangée (54 %).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes estérases, en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire locale est plus intense que celle du dipropionate de béclométasone (pro-drogue).

Absorption, Distribution et Métabolisme

Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons. Avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une absorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.

L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.

Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87%).

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.

Populations spécifiques

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé en métabolites polarisés (21- monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et bélcométasone), par les estérases présentes au niveau intestinal, dans le sérum, les poumons et le foie. Par conséquent, il n'est pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de tolérance du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.

Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n'ont pas été retrouvés dans les urines. Par conséquent, l'augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale est peu probable.

Formotérol

Absorption et Distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Il n'a pas été observé de saturation de la liaison dans l'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Métabolisme

Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle.

Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

Excrétion

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques observées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du produit inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans l'intervalle des doses étudiées et il n'y a pas d'élément suggérant une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.

Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée chez des sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous forme de glucuronide.

Un total de 67 % d'une dose orale de formotérol est excrété dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement métabolisé par le foie, une augmentation de l'exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.

Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s'est essentiellement traduite par des effets résultant d'une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l'effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. Il n'a pas été observé d'augmentation de la toxicité ni de survenue de phénomènes inattendus après l'administration de l'association.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L'administration de doses élevées de dipropionate de béclométasone a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles et à une toxicité embryofoetale. L'effet des doses fortes de corticoïdes chez les animaux gravides provoquant des anomalies du développement fœtal, avec notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérine est connu et il est donc probable que les effets observés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la parturition, s'expliquant par les effets tocolytiques bien connus des bêta2-mimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux attendus chez les patients traités par INNOVAIR.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifs de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l'Homme.

Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.