Bérotralstat (dichlorhydrate) 150 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l'angiœdème héréditaire, code ATC : B06AC06
Mécanisme d'action
Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d'AOH en raison d'une déficience ou d'un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l'activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l'activité de la kallikréine plasmatique et de la libération de bradykinine, causant des crises d'AOH consistant en un gonflement (angiœdème).
Électrophysiologie cardiaque
À la C_max du bérotralstat à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, l'intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90 % de 6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d'inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg et l'intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l'étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.
Étude NCT 03485911
Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d'AOH de type I ou II ayant connu au moins deux crises confirmées par l'investigateur dans les 8 premières semaines de la période de rodage et ayant pris au moins une dose du traitement faisant l'objet de l'étude. Neuf des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés par taux de crises de référence selon un ratio de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de
24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d'angiœdème laryngé ont été rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le taux médian de crises au cours de la période prospective de rodage (taux de crises de référence) était de 2,9 par mois. Par les patients inclus, 70 % présentaient un taux de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l'AOH avant d'intégrer l'étude ; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d'AOH.
Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir
rubrique 4.4). L'utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n'a pas entraîné d'effet indésirable identifiable.
Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du taux de crises d'AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d'évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de
réduction des crises d'AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que soit le taux de crises au cours de la période de rodage.
Tableau 2 : Réduction du taux de crises d'AOH chez la population en ITT sous bérotralstat à 150 mg

Résultat	Bérotralstat 150 mg (n = 40)			Placebo (n = 40a)
	Taux sur 28 jours	Pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %)	Valeur de p	Taux sur 28 jours
Taux de crises d'AOH	1,31	44,2 % (23,0 ; 59,5)	< 0,001	2,35

^a L'un des patients dans l'analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais n'a pas été traité.
La réduction du taux de crises s'est maintenue pendant 24 semaines, comme le montre la figure 1.
Figure 1 : Taux de crises d'AOH par mois au cours de la période de traitement de 24 semaines par bérotralstat à 150 mg (n = 40) ou par placebo (n = 40)

bérotralstat 150 mg placebo

Valeur de 1 2 3 4 5 6
référence
Mois
bérotralstat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37
Placebo N = 39 39 38 37 36 34 34
ETM : erreur-type de la moyenne
Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont connu une réduction supérieure ou égale à 50 % de leur taux de crises d'AOH par rapport à la valeur de référence, contre 25 % des patients sous placebo.
Orladeyo 150 mg a réduit le taux de crises d'AOH nécessitant une prise en charge par des traitements standard des crises aiguës de 49,2 % (IC à 95 % : 25,5 % ; 65,4 %) par rapport au placebo (taux sur 28 jours : 1,04 contre 2,05).
Qualité de vie liée à la santé
Les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat ont connu une amélioration du score total et des scores de domaine (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) du questionnaire sur la qualité
de vie avec un angiœdème (AE-QoL) par rapport au groupe sous placebo, comme le montre le tableau 3. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement significative. Le score de fonctionnement a connu l'amélioration la plus marquée.
Tableau 3 : Modification du score AE-QoL* – bérotralstat par rapport au placebo à la semaine 24

	Modification de moyenne des MC (ET) par rapport à la valeur de référence à la semaine 24		Différence de moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
	Bérotralstat 150 mg	Placebo
Score total AE-QoL	-14,6 (2,6)	-9,7 (2,6)	-4,90 (-12,23 ; 2,43)
Score de fonctionnement	-19,5 (3,4)	-10,4 (3,4)	-9,10 (-18,58 ; 0,38)
Score de fatigue/humeur	-11,3 (3,2)	-9,2 (3,3)	-2,16 (-11,35 ; 7,03)
Score de peur/honte	-15,4 (3,2)	-10,5 (3,3)	-4,96 (-14,05 ; 4,13)
Score de nutrition	-8,8 (3,0)	-6,1 (3,1)	-2,68 (-11,27 ; 5,92)

AE-QoL = Questionnaire sur la qualité de vie avec un angiœdème ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; ET = écart-type
* Des scores plus bas indiquent une amélioration de la qualité de vie (troubles moins importants).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le taux de crises durant l'étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l'efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'angiœdème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints d'angiœdème héréditaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).