Baclofène 2 mg/ml solution injectable/pour perfusion en seringue préremplie

L'efficacité du baclofène par voie intrathécale a été démontrée dans le cadre d'études cliniques en utilisant une pompe certifiée UE. Il s'agit d'un système d'administration implantable équipé d'un réservoir rechargeable qui est implanté en sous-cutané, généralement dans la paroi abdominale. Ce système est connecté à un cathéter intrathécal sous-cutané jusqu'à l'espace sous-arachnoïdien.

L'administration de SPACYR à l'aide d'un système implantable ne doit être pratiquée que par un médecin expérimenté possédant les compétences requises.

Il est extrêmement important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant en ce qui concerne l'implantation, la programmation de la pompe et/ou le remplissage du réservoir.

Posologie

SPACYR 0,05 mg/1 mL est destiné à être administré sous forme de doses-tests en bolus unique (via un cathéter inséré dans l'espace sous-arachnoïdien ou par ponction lombaire) et, lors du traitement chronique, la solution de SPACYR 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL est administrée par voie intrathécale au moyen d'une pompe implantable (pompes certifiées UE) qui délivre la solution de manière continue dans l'espace sous-arachnoïdien. Afin de déterminer la posologie optimale chaque patient doit subir une phase de test initiale avec un bolus intrathécal, suivie d'une période individuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrême prudence avant l'instauration d'un traitement d'entretien.

Les phases de test, d'implantation et d'ajustement posologique du traitement intrathécal doivent se dérouler dans le cadre d'une hospitalisation dans des centres disposant d'une expérience spécifique en matière de surveillance médicale rapprochée, avec des médecins ayant les qualifications adéquates. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction représentant une menace pour le pronostic vital ou d'apparition d'effets indésirables très graves.

Seules les pompes fabriquées dans un matériau dont la compatibilité avec le produit est établie et équipées d'un filtre antibactérien intégré doivent être utilisées.

Avant l'administration de SPACYR, l'espace sous-arachnoïdien des patients présentant une spasticité post-traumatique doit être évalué au moyen d'une technique d'imagerie appropriée (myélographie) selon les indications cliniques. Si à l'imagerie des signes d'arachnoïdite sont observés, le traitement par SPACYR ne doit pas être instauré.

Avant l'administration de SPACYR, il convient de contrôler que la solution est bien limpide et incolore. Seules les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées. Si elle est trouble ou présente une coloration, la solution ne doit pas être utilisée mais doit être éliminée.

La solution contenue dans le médicament est stable, isotonique, pyrogène et exempte d'antioxydant et son pH est de 5,5 - 7,5.

Chaque seringue est à usage unique strict.

Phase de sélection chez l'adulte

Avant l'implantation de la pompe et l'instauration de la perfusion chronique du baclofène, les patients doivent présenter une réponse positive à la dose-test intrathécale dans le cadre d'une phase de test initiale. Généralement, on administre une dose de test en bolus par ponction lombaire ou par un cathéter intrathécal en vue d'obtenir une réponse positive. Avant la sélection, les patients doivent être exempts d'infection car la présence d'une infection systémique pourrait empêcher l'évaluation correcte de la réponse.

La phase de test initiale doit être effectuée avec une solution à faible concentration contenant 50 microgrammes de baclofène dans 1 mL.

Le protocole de la phase de sélection est le suivant. Chez l'adulte, la dose de test initiale est généralement de 25 ou 50 microgrammes, administrée lentement dans l'espace intrathécal par barbotage (alternance d'administration intrathécale de baclofène et d'aspiration de liquide céphalo-rachidien pour obtenir un mélange approprié) sur une durée d'au moins une minute. La réponse est jugée positive en cas de réduction significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la sévérité des spasmes. Si la réponse n'atteint pas le niveau souhaité, la dose peut être augmentée par paliers de 25 microgrammes à intervalle d'au moins 24 heures, jusqu'à une dose de test maximale de 100 microgrammes.

Après chaque injection de bolus, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pendant 4 à 8 heures.

Une dose intrathécale unique produit généralement son effet une demi-heure à 1 heure après administration. L'effet spasmolytique maximal est observé environ 4 heures après administration et persiste pendant environ 4 à 8 heures. Le délai d'action, le pic d'action et la durée d'action du médicament varient d'un patient à l'autre et dépendent de la posologie, de la sévérité des symptômes, ainsi que du mode et de la vitesse d'administration.

On observe une grande variabilité en termes de sensibilité au baclofène intrathécal entre les patients. Des signes de surdosage sévère (coma) ont été observés chez un adulte après une dose de test unique de 25 microgrammes.

Les patients qui ne répondent pas à une dose de test de 100 microgrammes ne doivent pas recevoir de doses supplémentaires et ne sont pas éligibles pour des perfusions intrathécales continues.

Du matériel de réanimation et un personnel formé doivent être immédiatement disponibles durant les phases de sélection, d'ajustement posologique et de remplissage de la pompe.

Un monitorage des fonctions respiratoire et cardiaque est indispensable au cours de cette phase, tout particulièrement chez les patients souffrant d'une maladie cardio-pulmonaire et de déficit des muscles respiratoires ou chez ceux sous traitement par des préparations de type benzodiazépines ou des opiacés, qui sont exposés à un risque accru de dépression respiratoire.

Phase de sélection chez la population pédiatrique

La dose-test initiale recommandée par ponction lombaire, chez les patients âgés de 4 à 18 ans est de 25 à 50 microgrammes/jour, administrée lentement dans l'espace intrathécal par barbotage sur une durée d'au moins une minute. Chez les patients n'ayant pas répondu, la dose peut être augmentée par paliers de 25 microgrammes/jour à des intervalles d'au moins 24 heures. La dose de test ne doit pas dépasser 100 microgrammes/jour chez les patients pédiatriques.

Phase de détermination de la dose

Lorsqu'une réponse positive du patient vis-à-vis du baclofène est établie, la perfusion intrathécale peut être instaurée. Le plus souvent, le baclofène est administré au moyen d'une pompe de perfusion implantée dans le tissu de la paroi thoracique ou abdominale. Pour limiter les risques en phase péri-opératoire, l'implantation de la pompe doit impérativement être effectuée dans des centres expérimentés.

Une infection est susceptible d'accroitre le risque de complications chirurgicales et de rendre plus difficiles les tentatives d'ajustement de la dose.

La réponse à une dose donnée pouvant être très différente d'un patient à l'autre, l'ajustement posologique doit être personnalisé et réalisé avec le plus grand soin.

Après l'implantation, si la durée de l'effet positif de la dose de test est supérieure à 12 heures, cette dose sera utilisée comme dose quotidienne initiale. Si la durée de l'effet positif de la dose de test est inférieure à 12 heures, alors la dose quotidienne initiale correspondra au double de la dose de test. La dose ne doit pas être augmentée au cours des premières 24 heures. Après les premières 24 heures, la dose peut être ajustée lentement, jour après jour, jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité.

L'action antispastique du baclofène est effective 6 à 8 heures après le début de la perfusion continue et atteint son niveau maximal dans les 24 à 48 heures.

Patients adultes présentant une spasticité d'origine médullaire : Après les premières 24 heures, chez les patients adultes, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 10 % à 30 %, pas plus d'une fois toutes les 24 heures, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité.

Patients adultes présentant une spasticité d'origine cérébrale : Après les premières 24 heures, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 5 % à 15 %, pas plus d'une fois toutes les 24 heures, jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité.

Si on utilise une pompe programmable, la posologie ne doit être augmentée qu'une fois par 24 heures. Pour les pompes non programmables raccordées à un cathéter de 76 cm avec un débit de 1 mL de solution par jour, il est recommandé de n'évaluer la réponse qu'à intervalles de 48 heures. Si la dose quotidienne a été augmentée de manière significative sans que l'on n'observe aucun effet clinique, le bon fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être vérifiés.

Pendant la phase de test, ainsi que pendant la période de détermination de la dose après l'implantation, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au sein d'un établissement hospitalier disposant de tout l'équipement et le personnel nécessaires. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction engageant le pronostic vital ou d'apparition d'effets indésirables très graves. Afin de limiter les risques en phase péri-opératoire, l'implantation de la pompe ne doit avoir lieu que dans des centres disposant d'un personnel expérimenté.

Traitement d'entretien chez l'adulte

L'objectif clinique consiste à maintenir un tonus musculaire le plus proche que possible de la normale et à limiter la fréquence et la sévérité des spasmes sans engendrer d'effets indésirables intolérables. On doit dès lors utiliser la plus faible dose requise pour obtenir une réponse satisfaisante. Le maintien d'un certain degré de spasticité est souhaitable afin d'éviter une sensation de « paralysie » par le patient. Par ailleurs, un certain degré de clonie musculaire et de spasmes occasionnels peuvent être important afin de soutenir la fonction circulatoire et, éventuellement, prévenir une thrombose veineuse profonde.

Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, la dose d'entretien pour les perfusions continues à long terme de baclofène par voie intrathécale est normalement de 300 à 800 microgrammes de baclofène/jour. La plus faible et la plus forte dose quotidienne ayant été administrée chez des patients au cours de la phase de détermination de la dose ont été respectivement de 12 microgrammes et 2 003 microgrammes (études aux États-Unis). L'expérience relative aux doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour est limitée. Pendant les premiers mois du traitement, la posologie doit être contrôlée et ajustée à une fréquence particulièrement soutenue.

Chez les patients présentant une spasticité d'origine cérébrale, les doses d'entretien décrites lors du traitement à long terme par perfusion intrathécale continue de SPACYR sont comprises entre 22 et 1 400 microgrammes de baclofène par jour, avec des doses quotidiennes moyennes de 276 microgrammes après une période d'observation de 1 an et de 307 microgrammes au bout de 2 ans. Chez les enfants de moins de 12 ans, les doses requises sont habituellement plus faibles (intervalle : 24 à 1 199 microgrammes/jour ; moyenne : 274 microgrammes/jour).

Traitement d'entretien initial chez la population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans atteints de spasticité d'origine cérébrale et médullaire, la dose d'entretien initiale pour la perfusion continue à long terme de baclofène est comprise entre 25 et 200 microgrammes/jour (dose médiane : 100 microgrammes/jour). La dose quotidienne totale tend à augmenter au cours de la première année de traitement. Par conséquent, la dose d'entretien doit être ajustée au cas par cas en fonction de la réponse clinique. L'expérience relative aux doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour est limitée.

Mode d'administration

Dans la majorité des cas, le baclofène s'administre sous forme de perfusion continue immédiatement après l'implantation. Dès que le patient est stabilisé en termes de dose journalière et en ce qui concerne les aspects fonctionnels et dans la mesure où la pompe le permet, on peut passer à un mode d'administration plus complexe afin de permettre un contrôle optimal de la spasticité aux différents moments de la journée. Par exemple, les patients qui présentent davantage de spasmes pendant la nuit nécessiteront éventuellement une augmentation de 20 % du débit horaire de perfusion. Ces modifications du débit doivent être programmées pour débuter deux heures avant le moment où l'on souhaite l'apparition de l'effet clinique attendu.

Chez la plupart des patients, des augmentations progressives de la dose sont nécessaires pour maintenir une réponse optimale au cours d'un traitement chronique en raison de la diminution de la réponse ou de la progression de la maladie. Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 10 - 30 % afin de maintenir un contrôle adéquat des symptômes. Lorsque la spasticité est d'origine cérébrale, les augmentations de dose doivent être plafonnées à 20 % (intervalle : 5 % - 20 %).

Dans les deux cas, la dose quotidienne peut également être réduite de 10 % - 20 % si les patients présentent des effets indésirables.

Si une augmentation significative de la dose semble soudainement nécessaire, cela doit faire penser à un problème lié au cathéter (plicature, rupture ou déplacement) ou à un dysfonctionnement de la pompe.

Afin d'éviter une faiblesse excessive, la posologie du baclofène doit être ajustée avec précaution lorsque la spasticité contribue à la maintenance fonctionnelle.

Environ 5 % des patients traités à long terme deviennent réfractaires à une augmentation de la dose. Ce phénomène pourrait être la conséquence d'un échec thérapeutique. On ne dispose pas d'une expérience suffisante pour pouvoir émettre des recommandations sur la conduite à tenir lors d'un échec du traitement. Ce phénomène a néanmoins été occasionnellement traité en milieu hospitalier en observant une « fenêtre thérapeutique » consistant en une réduction progressive de la dose de baclofène intrathécal sur une période de 2 à 4 semaines et le passage à une autre méthode de traitement de la spasticité (p. ex., sulfate de morphine sans conservateur par voie intrathécale). Après cette période, la sensibilité vis-à-vis du baclofène intrathécal pourrait être rétablie ; le traitement doit alors être repris à la dose initiale en perfusion continue, suivi d'une phase de détermination de la dose afin d'éviter un surdosage. Pour ce faire, le patient doit être hospitalisé.

La prudence est de rigueur lors du passage du baclofène à la morphine et vice versa (voir rubrique 4.5).

Pendant toute la durée du traitement, les effets thérapeutiques et indésirables de SPACYR doivent être régulièrement contrôlés. Ces contrôles pourront être plus fréquents pendant la phase de détermination de la dose que pendant la phase de traitement chronique.

Le fonctionnement du dispositif de perfusion doit être contrôlé régulièrement. Une infection locale ou un dysfonctionnement du cathéter pourraient entraîner une interruption de l'administration intrathécale du baclofène, dont les conséquences peuvent engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Sauf cas d'urgence associé à un surdosage, le traitement par le baclofène doit toujours être interrompu de façon progressive, en procédant à des réductions successives de la dose. Le baclofène ne doit pas être arrêté brutalement (voir rubrique 4.4, « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Symptômes de sevrage

L'arrêt brutal de l'administration intrathécale du baclofène, pour quelque raison que ce soit, a pu donner lieu à des séquelles telles qu'une fièvre importante, des altérations de l'état mental, une augmentation de la spasticité (effet rebond) et une rigidité musculaire et, dans de rares cas, ces symptômes ont évolué vers des crises d'épilepsie /un état épileptique, une rhabdomyolyse, une défaillance multi-viscérale et le décès (voir rubrique 4.4).

Les signes de sevrage peuvent éventuellement être confondus avec des signes de surdosage. L'hospitalisation du patient est également requise.

Traitement en cas de symptômes de sevrage

Il est important d'assurer rapidement un diagnostic et un traitement adéquat dans un service d'urgence ou une unité de soins intensifs afin d'éviter l'apparition des effets sur le système nerveux central et des effets systémiques liés au sevrage du baclofène intrathécal, effets pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Groupes de patients particuliers

Chez les patients présentant un ralentissement de la circulation du liquide céphalo rachidien consécutif, par exemple, à une obstruction due à une inflammation ou à un traumatisme, le ralentissement de la diffusion du baclofène est susceptible de réduire l'efficacité antispastique et d'accroître les réactions indésirables (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le baclofène, aucune étude n'a été réalisée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans la mesure où le foie ne joue aucun rôle significatif dans le métabolisme du baclofène administré par voie intrathécale. Par conséquent, l'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'impact sur l'exposition systémique au baclofène (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités par le baclofène, aucune étude n'a été réalisée. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose en tenant compte de l'état clinique du patient et du degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de moins de 4 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité du baclofène pour le traitement de la spasticité sévère d'origine cérébrale ou médullaire n'ont pas été établies.

Les enfants doivent présenter une masse corporelle suffisante pour l'implantation de la pompe.

Chez la population pédiatrique, le traitement par le baclofène intrathécal doit être impérativement prescrit par des médecins spécialistes possédant les connaissances et l'expérience requises.

Chez les enfants de moins de 4 ans, l'expérience relative au traitement est limitée.

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans, ont été traités par le baclofène au cours d'études cliniques sans que l'on ne constate de problèmes spécifiques. L'expérience relative au baclofène en comprimés a toutefois montré que les effets indésirables pouvaient être plus fréquents chez ces patients. Chez les patients plus âgés, l'apparition d'effets indésirables doit donc être surveillée avec précaution.

Administration : spécifications particulières

SPACYR 0,5 mg/mL, 1 mg/mL et 2 mg/mL sont destinés à être utilisés avec des pompes à perfusion. La concentration à utiliser dépend de la posologie requise et de la capacité du réservoir de la pompe.

Se référer au mode d'emploi fourni par le fabricant, qui contient toutes les recommandations spécifiques.

La concentration de baclofène nécessaire lors du remplissage de la pompe dépend de la dose journalière totale et du débit de perfusion de la pompe. Si des concentrations de baclofène autres que 0,05 mg/mL, 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL sont requises, il est possible d'utiliser SPACYR en flacons pour obtenir une dilution à plus faible concentration. La dilution doit être réalisée en respectant les règles d'asepsie à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium stérile sans conservateur. Pour cette opération, il convient de suivre les instructions fournies par le fabricant de la pompe.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Grossesse

Il existe des peu de données sur l'utilisation du baclofène intrathécal chez la femme enceinte. Après administration intrathécale, de faibles quantités de baclofène sont détectées dans le plasma maternel (voir rubrique 5.2). Le baclofène traversant la barrière placentaire, il a été mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le baclofène ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu chez la mère est supérieur aux risques éventuels pour l'enfant.

Allaitement

Le baclofène est excrété dans le lait maternel, mais les concentrations atteintes ne devraient pas être cliniquement pertinentes étant donnée la faible concentration plasmatique du baclofène chez les mères traitées par le baclofène intrathécal. SPACYR peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence qu'un effet délétère du baclofène intrathécal sur la fertilité est improbable (voir rubrique 5.3).