Benlysta 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA26
Mécanisme d'action
Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Le bélimumab bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Le bélimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, le bélimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n'est pas totalement élucidée.
Effets pharmacodynamiques
Les taux médians d'IgG à la semaine 52 ont été réduits de 11 % chez les patients atteints de LS recevant Benlysta comparativement à une augmentation du taux de 0,7 % chez les patients sous placebo.
Chez les patients présentant des anticorps anti-ADN natif à l'inclusion, les taux médians d'anticorps anti-ADN natif à la semaine 52 ont été réduits de 56 % chez les patients recevant Benlysta comparativement à une diminution de 41 % chez les patients sous placebo. Parmi les patients présentant des anticorps anti-ADN natif à l'inclusion, les taux de ces anticorps se sont négativés chez 18 % des patients sous Benlysta, contre seulement 15 % des patients sous placebo à la semaine 52.
Chez les patients atteins de LS présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 42 % et 53 % des patients sous Benlysta et chez 21 % et 20 % de ceux sous placebo.
A la semaine 52, Benlysta a réduit de manière significative le taux global des lymphocytes B circulants, lymphocytes B transitionnels, lymphocytes B naïfs, lymphocytes B auto-réactifs ainsi que des cellules plasmatiques. Les réductions des taux de lymphocytes B transitionnels et naïfs ainsi que la réduction du taux de sous-populations de lymphocytes B auto-réactifs ont été observées dès la semaine 8. Les taux de lymphocytes B mémoires ont initialement augmenté puis ont lentement baissé pour atteindre les taux de départ à la semaine 52.
La réponse immune des lymphocytes B et des IgG au traitement à long terme avec Benlysta par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude d'extension non contrôlée dans le LS. Après 7 ans et demi de traitement (incluant l'étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87 % des lymphocytes B naïfs, de 67 % des lymphocytes B mémoires, de 99 % des lymphocytes B activés, et une réduction médiane de 92 % des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans, une réduction médiane de 28 % des taux d'IgG a été observée, avec 1,6 % des sujets ayant présenté une diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dL. Au cours de l'étude, l'incidence rapportée des effets indésirables est restée globalement stable ou a diminué.
Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo, une augmentation des taux sériques d'IgG a été constatée, et était associée à une diminution de la protéinurie. De plus faibles augmentations des taux d'IgG sériques ont été observées dans le groupe Benlysta par rapport au groupe placebo, comme attendu du mécanisme d'action connu du bélimumab. A la semaine 104, le pourcentage médian d'augmentation des IgG par rapport à la valeur initiale était de 17 % pour le groupe Benlysta et de 37 % pour le groupe placebo. Les réductions des auto-anticorps, les augmentations du complément et les diminutions des lymphocytes B totaux et des sous-types de lymphocytes B circulants observées étaient cohérents avec les études dans le LS.
Immunogénicité
Dans l'étude par voie sous-cutanée où les échantillons de sérum de plus de 550 patients atteints de lupus systémique actif ont été testés, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté pendant et après le traitement par 200 mg de bélimumab par voie sous-cutanée. Dans l'étude dans la glomérulonéphrite lupique où 224 patients ont reçu 10 mg/kg de Benlysta par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.
Efficacité et sécurité cliniques
Lupus systémique
Injection par voie sous-cutanée
L'efficacité de Benlysta administré par voie sous-cutanée a été évaluée lors d'une étude de Phase III de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (HGS1006-C1115 ; BEL112341) menée chez 836 patients adultes ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l'American College of Rheumatology. Les patients éligibles ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogenes in Systemic Lupus Erythematous National Assessment) ≥ 8 et des anticorps anti-nucléaires positifs (AAN ou anticorps anti-ADN natif) avec des titres (AAN [≥ 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif
[≥ 30 unités/mL]). Les patients recevaient un traitement standard stable pour leur maladie lupique comportant notamment (seuls ou en association) : corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Les patients atteints de glomérulonéphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du système nerveux central liées au lupus ont été exclus.
Cette étude a été conduite aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L'âge médian des patients était de 37 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) et la majorité des sujets était des femmes (94 %). Le traitement standard incluait des corticoïdes (86 % ; > 7,5 mg par jour de 60 % d'équivalent de prednisone), des immunosuppresseurs (46 %) et des antipaludéens (69 %). Les patients étaient randomisés avec le ratio 2:1 afin de recevoir 200 mg de bélimumab ou du placebo par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 52 semaines.
Le jour de l'inclusion, 62,2 % des patients avait une maladie à activité élevée (score SELENA-
SLEDAI > 10), 88 % d'entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 78 % des atteintes musculo-articulaires, 8 % des troubles hématologiques, 12 % une atteinte rénale et 8 % des atteintes vasculaires.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, pour chacun des critères suivants :
• Réduction d'au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI, et
• Pas de nouvelle atteinte de système ou d'organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B, et
• Pas d'aggravation de l'état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation < 0,30 point sur l'échelle visuelle analogique PGA [Physician's Global Assessment]).
Cet index (SRI) mesure la réduction de l'activité de la maladie lupique, sans atteinte d'un nouvel organe ou système ni aggravation de l'état de santé global du patient.
Tableau 1. Taux de réponse à 52 semaines

Réponse1	Placebo (n=279)	Benlysta2 200 mg par semaine (n=554)
Taux de réponse (SRI) Différence observée versus placebo Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	48,4 %	61,4 % (p=0,0006) 12,98 % 1,68 (1,25; 2,25)
Composants du SRI
Pourcentage de patients avec une diminution ≥ 4 points du score SELENA-SLEDAI	49,1 %	62,3 % (p=0,0005)
Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG	74,2 %	80,9 % (p=0,0305)
Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)	72,8 %	81,2 % (p=0,0061)

¹ Les analyses ont exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à baseline pour l'un des critères du SRI (1 pour le placebo ; 2 pour Benlysta).
² Tous les patients avaient un traitement standard.
Les différences entre les groupes de traitement étaient visibles à la semaine 16 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (voir Figure 1)
Figure 1. Pourcentage de répondeurs SRI lors de chaque visite
Benlysta + Traitement standard (n = 554)
Placebo + Traitement standard (n = 279)
* P<0,05
Temps (semaines)
Les poussées lupiques ont été définies par l'index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Le risque de première poussée lupique a été réduit de 22 % durant les 52 semaines d'observation dans le groupe recevant Benlysta comparativement au groupe sous placebo (risque relatif=0,78 ; p=0,0061). Chez les patients ayants déjà expérimenté une poussée, le délai médian jusqu'à la première poussée a été retardé chez les patients recevant le bélimumab, comparativement à ceux recevant le placebo (190 contre 141 jours). Des poussées sévères ont été observées chez 10,6 % des patients du groupe recevant Benlysta et chez 18,2 % des patients du groupe sous placebo après 52 semaines d'observation (différence de traitement observée= -7,6
%). Le risque de premières poussées lupiques sévères a été réduit de 49 % durant les 52 semaines d'observation dans le groupe recevant Benlysta en comparaison avec le groupe placebo (risque relatif=0,51 ; p=0,0004). Chez les patients ayants déjà expérimenté une poussée sévère, le délai médian jusqu'à la première poussée sévère a été retardé chez les patients recevant Benlysta, comparativement à ceux recevant le placebo (171 contre 118 jours).
Le pourcentage de patients recevant plus de 7,5 mg /jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l'inclusion, et dont la dose moyenne de corticostéroïde a été diminuée d'au moins 25 % par rapport à la dose de départ jusqu'à une dose équivalente de prednisone ≤ 7,5 mg/jour entre les semaines 40 et 52, était de 18,2 % dans le groupe traité par Benlysta et de 11,9 % dans le groupe recevant le placebo (p=0,0732).
Benlysta a montré comparativement au placebo, une amélioration de la fatigue mesurée sur l'échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne ajustée du score à la semaine 52 par rapport à l'inclusion est significativement plus importante dans le groupe Benlysta comparativement au groupe placebo (4,4 versus 2,7, p=0,0130).
L'analyse du critère principal au sein de sous-groupes a montré que le bénéfice le plus important a été observé chez les patients présentant une maladie à activité élevée, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI ≥ 10, les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie et ceux présentant des taux de complément bas.
Dans un groupe additionnel, précédemment identifié et sérologiquement actif dont les patients avaient à l'inclusion un complément bas et des anticorps anti-ADN natif positifs, il a aussi été démontré une amélioration plus importante de la réponse relative au traitement. Se référer au Tableau 2 pour les résultats de cet exemple d'un groupe avec une activité élevée de la maladie.
Tableau 2. Patients avec un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natif positifs à l'inclusion

Sous-population	Anticorps anti-ADN natif ET taux de complément bas
	Placebo	Benlysta 200 mg par semaine
Taux de réponse (SRI) à 52 semaines1 (%) Différence observée versus placebo (%)	(n=108) 47,2	(n=246) 64,6 (p =0,0014) 17,41
Poussées sévères sur 52 semaines Patients présentant une poussée sévère (%) Différence observée versus placebo (%) Délai écoulé jusqu'à la poussée sévère [Risque Relatif (IC 95 %)]	(n=108) 31,5	(n=248) 14,1 17,4 0,38 (0,24 , 0,61) (p < 0,0001)
Réduction de prednisone de ≥ 25 % par rapport à l'inclusion à ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 522 (%) Différence observée versus placebo (%)	(n=70) 11,4	(n=164) 20,7 (p = 0,0844) 9,3
Amélioration de la fatigue (score FACIT) entre le jour de l'inclusion et la semaine 52 (moyenne) Différence observée versus placebo (différence moyenne)	(n=108) 2.4	(n=248) 4,6 (p = 0,0324) 2,1

¹ L'analyse du taux de réponse SRI à la semaine 52 a exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à baseline (2 pour Benlysta).
² Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l'inclusion.
L'efficacité et la tolérance de Benlysta en association avec un seul cycle de rituximab ont été analysées dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 104 semaines incluant 292 patients (BLISS-BELIEVE). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant un contrôle de la maladie défini par un score SLEDAI-2K ≤ 2, atteint sans immunosuppresseur et avec des corticoïdes à une dose équivalente de prednisone ≤ 5 mg/jour à la semaine 52. Ceci a été atteint chez 19,4 % (n = 28/144) des patients traités par Benlysta en association au rituximab et chez 16,7 % (n = 12/72) des patients traités par Benlysta en association au placebo (odds ratio 1,27 ; IC à 95 % : 0,60, 2,71 ; p = 0,5342). Une fréquence plus élevée d'événements indésirables (91,7 % versus 87,5 %), d'événements indésirables graves (22,2 % versus 13,9 %) et d'infections graves (9,0 % versus 2,8 %) a été observée chez les patients traités par Benlysta en association avec le rituximab par rapport à Benlysta en association avec un placebo.
Glomérulonéphrite lupique
Administration par voie sous-cutanée
L'efficacité et la tolérance de Benlysta 200 mg administré par voie sous-cutanée aux patients atteints de glomérulonéphrite lupique active sont basées sur les données d'administration de Benlysta 10 mg/kg
administré par voie intraveineuse, ainsi que sur la modélisation et la simulation pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).
Dans l'étude dans le LS par voie sous-cutanée décrite ci-dessus, les patients atteints de glomérulonéphrite lupique sévère ont été exclus ; cependant, 12 % des patients à l'inclusion présentaient une atteinte rénale (selon le critère d'évaluation SELENA SLEDAI). L'étude suivante a été menée dans la glomérulonéphrite lupique active.
Administration par voie intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de Benlysta 10 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant une heure aux jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1 :1), en double aveugle et contrôlée versus placebo, d'une durée de 104 semaines, chez 448 patients atteints de glomérulonéphrite lupique active. Les patients avaient un diagnostic clinique de LS selon les critères de classification ACR, une biopsie montrant une glomérulonéphrite lupique de classe III, IV et/ou V et avaient une maladie rénale active au moment de la sélection nécessitant un traitement standard. Les traitements standard incluaient des corticoïdes, 0 à 3 administrations par voie intraveineuse de méthylprednisolone (500 à 1000 mg par injection), suivie d'une administration par voie orale de prednisone à la posologie de 0,5 à 1 mg/kg/jour avec une dose journalière totale ≤ 60 mg/jour et avec des paliers de diminutions ≤ 10 mg/jour avant la semaine 24, avec :
• mycophénolate mofétil 1 à 3 g/jour par voie orale ou mycophénolate de sodium 720 à 2160 mg/jour pour l'induction et l'entretien,
• cyclophosphamide 500 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en 6 perfusions pour l'induction, suivi par de l'azathioprine par voie orale à la dose cible de 2 mg/kg/jour pour l'entretien).
Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) ; la majorité des patients (88 %) était de sexe féminin.
Le critère principal d'efficacité était la réponse rénale primaire d'efficacité (primary efficacy renal response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : rapport protéine /créatinine urinaire (uPCR) ≤ 0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou une diminution du DFGe ≤ 20 % par rapport à la valeur précédant la poussée.
Les principaux critères secondaires incluaient :
• Réponse rénale complète (complete renal response, CRR) définir comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : uPCR < 0,5 et DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m² ou une diminution du DFGe ≤ 10 % par rapport à la valeur précédant la poussée.
• PERR à la semaine 52.
• Délai avant un événement rénal ou le décès (événement rénal défini comme le premier événement parmi les suivants : insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine sérique, aggravation rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale], ou administration d'un traitement non autorisé par rapport à la maladie rénale).
Pour les critères d'évaluation PERR et CRR, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de la semaine 24 pour être considéré comme répondeur. Pour ces critères, les patients arrêtant le traitement prématurément, recevant des médicaments non autorisés, ou abandonnant l'étude prématurément, ont été considérés comme non-répondeurs.
La proportion de patients ayant obtenu un PERR à la semaine 104 était significativement plus élevée chez les patients recevant Benlysta que chez ceux recevant un placebo. Les principaux critères secondaires ont également montré une amélioration significative avec Benlysta par rapport au placebo (Tableau 3).
Tableau 3. Résultats de l'efficacité chez les patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique

Critère d'efficacité	Placebo (n=223)	Benlysta 10 mg/kg (n=223)	Différence observée vs. placebo	Odds ratio/risque relatif vs. placebo (95 % CI)	P-value
PERR à la semaine 1041 Répondeurs	32,3 %	43,0 %	10,8 %	OR 1,55 (1,04 ; 2,32)	0,0311
Composantes du PERR
Rapport Protéine/créatinine urinaire ≤ 0,7	33,6 %	44,4 %	10,8 %	OR 1,54 (1,04, 2,29)	0,0320
DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédent la poussée ≤ 20 %	50,2 %	57,4 %	7,2 %	OR 1,32 (0,90 ; 1,94)	0,1599
Pas d'échec du traitement3	74,4 %	83,0 %	8,5 %	OR 1,65 (1,03 ; 2,63)	0,0364
CRR à la semaine 1041 Répondeurs	19,7 %	30,0 %	10,3 %	OR 1,74 (1,11 ; 2,74)	0,0167
Composantes du CRR
Rapport Protéine urinaire/créatinine urinaire <0,5	28,7 %	39,5 %	10,8 %	OR 1,58 (1,05 ; 2,38)	0,0268
DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédent la poussée ≤ 10 %	39,9 %	46,6 %	6,7 %	OR 1,33 (0,90 ; 1,96)	0,1539
Pas d'échec du traitement3	74,4 %	83,0 %	8,5 %	OR 1,65 (1,03 ; 2,63)	0,0364
PERR à la semaine 521 Répondeurs	35,4 %	46,6 %	11,2 %	OR 1,59 (1,06 ; 2,38)	0,0245
Délai avant un événement rénal ou le décès1 Pourcentage de patients présentant un événement2 Délai avant l'événement [Risque relatif (IC 95 %)]	28,3 %	15,7 %	- -	RR 0,51 (0,34 ; 0,77)	0,0014

¹PERR à la semaine 104 était le critère principal d'efficacité ; CRR à la semaine 104, PERR à la
semaine 52 et le délai avant un événement rénal ou le décès ont été inclus dans la hiérarchie des tests prédéfinis.
²Si l'on exclut les décès de l'analyse (1 pour Benlysta ; 2 pour le placebo), le pourcentage de patients présentant un événement rénal était de 15,2 % pour Benlysta contre 27,4 % pour le placebo (RR =
0,51; IC 95 % : 0,34, 0,78).
³Echec au traitement : patients traités par des médicaments non autorisés selon le protocole.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a atteint la PERR à partir de la semaine 24 par rapport au placebo, et cette différence de traitement s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À
partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a obtenu une CRR par rapport au placebo et la différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure
2).
Figure 2. Taux de réponse chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique par visite
Réponse rénale primaire d'efficacité (Primary Efficacy Renal Response, PERR)
Benlysta + Traitement standard (n = 223)
Placebo + Traitement standard (n = 223)
Temps (semaines)
Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)
Benlysta + Traitement standard (n = 223)
Placebo + Traitement standard (n = 223)
Temps (semaines)
Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les principaux critères d'efficacité (PERR, CRR) ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide) et par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V, ou classe V) (Figure 3).
Figure 3. Odds ratio du PERR et du CRR à la semaine 104 dans les sous-groupes
Age et race
Aucune différence en termes d'efficacité ou de tolérance dans le LS n'a été observée chez les patients ≥ 65 ans ayant reçu Benlysta par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la population globale dans les études contrôlées versus placebo ; cependant, le nombre de patients âgés de ≥ 65 ans (62 patients pour l'efficacité et 219 pour la tolérance) n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.
Il y avait trop peu de patients de race noire inclus dans les études contrôlées versus placebo avec Benlysta administré par voie sous-cutanée pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes sur les effets de la race sur les résultats cliniques.
La tolérance et l'efficacité de Benlysta administré par voie intraveineuse ont été étudiées chez les patients de race noire. Les données actuellement disponibles sont décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de Benlysta 120 mg et 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Benlysta administré par voie sous-cutanée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de lupus systémique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Odds ratio (95 % CI)
Classe
Classe III ou Classe IV (126 vs. 132)
Classe III + V ou Classe IV + V (61 vs. 55)
Classe V (36 vs. 36)
Odds ratio
Réponse rénale primaire d'efficacité (PERR)
Réponse rénale Complète (CRR)
34 46 1,6 (1,0 ; 2,5)
20 34 2,0 (1,2 ; 3,4)
27 34 1,5 (0,7 ; 3,5)
19 19 1,1 (0,4 ; 2,8)
32 48 1,8 (1,1 ; 3,1)
19 31 1,8 (1,0 ; 3,2)
27 38 1,8 (0,8 ; 4,0)
15 26 2,8 (1,0 ; 7,7)
42 36 0,6 (0,2 ; 1,9)
31 33 0,8 (0,3 ; 2,6)
0.1 0.2 0.5 1 2 4 8
Sous-groupe
Benlysta (n) versus Placebo (n)
Induction
Mycophénolate (164 vs. 164)
Cyclophosphamide (59 vs. 59)
_{En faveur du Placebo} En faveur du Benlysta (%)
Taux de réponse
Placebo Benlysta
(%)