Besponsa 1 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
BESPONSA doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de thérapies anticancéreuses et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles.
Lorsque l'utilisation de BESPONSA est envisagée comme traitement de la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, il est nécessaire de valider l'expression initiale positive du CD22 > 0 % à l'aide d'un test validé et sensible avant d'instaurer le traitement (voir rubrique 5.1).
Pour les patients présentant des lymphoblastes circulants, une cytoréduction associant hydroxyurée, stéroïdes et/ou vincristine permettant d'atteindre une numération des blastes périphériques
≤ 10 000/mm<sup>3 </sup>est recommandée avant l'administration de la première dose.
Avant l'administration du traitement, une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques est recommandée (voir rubrique 4.4).
Pour les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d'acide urique et une hydratation adéquate sont recommandées avant l'administration du traitement (voir rubrique 4.4).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pendant la perfusion et pendant encore, à minima, 1 heure après la fin de celle-ci, afin de détecter tous symptômes de réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4).
<u>Posologie</u>
L'administration de BESPONSA doit être effectuée par cycles de 3 à 4 semaines.
Pour les patients éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), la durée de traitement recommandée est de 2 cycles. Un troisième cycle peut être envisagé pour les patients n'obtenant ni une rémission complète (RC) ni une rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) avec une négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) après
2 cycles (voir rubrique 4.4). Pour les patients non éligibles à une GCSH, 6 cycles au maximum,peuvent être administrés. Tout patient n'obtenant pas de RC/RCh au cours de 3 cycles doit interrompre le traitement.
Le tableau 1 présente les schémas posologiques recommandés.
Pour le premier cycle, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,8 mg/m<sup>2 </sup>par cycle pour tous les patients, administrée en 3 doses fractionnées les jours J1 (0,8 mg/m<sup>2</sup>), J8 (0,5 mg/m<sup>2</sup>) et J15 (0,5 mg/m<sup>2</sup>). Le Cycle 1 s'étend sur 3 semaines mais cette durée peut être étendue à 4 semaines si le patient obtient une RC ou une RCh, et/ou pour permettre la résolution de la toxicité.
Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,5 mg/m<sup>2 </sup>par cycle, administrée en 3 doses fractionnées les jours J1 (0,5 mg/m<sup>2</sup>), J8 (0,5 mg/m<sup>2</sup>) et J15 (0,5 mg/m<sup>2</sup>) pour les patients obtenant une RC/RCh ; ou de 1,8 mg/m<sup>2 </sup>par cycle, administrée en 3 doses fractionnées aux jours J1 (0,8 mg/m<sup>2</sup>), J8 (0,5 mg/m<sup>2</sup>) et J15 (0,5 mg/m<sup>2</sup>) pour les patients n'obtenant pas une RC/RCh. Les cycles suivants durent 4 semaines.
<b>Tableau 1. Schéma posologique pour le Cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse </b><b>au traitement</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Jour 1</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Jour 8</b><sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Jour 15<sup>a</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Schéma posologique pour le Cycle 1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Tous les patients :</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose (mg/m<sup>2</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du cycle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">21 jours<sup>b</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Schéma posologique pour les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Patients ayant obtenu une RC<sup>c </sup>ou une RCh<sup>d </sup>:</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose (mg/m<sup>2</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du cycle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">28 jours<sup>e</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Patients n'ayant pas obtenu une RC<sup>c </sup>ou une RCh<sup>d </sup>:</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose (mg/m<sup>2</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du cycle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">28 jours<sup>e</sup></td> </tr> </table>Abréviations : NAN = numération absolue des neutrophiles ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle.
<sup>a </sup>+/- 2 jours (respecter un intervalle d'au moins 6 jours entre les doses).
<sup>b </sup>Pour les patients obtenant une RC/RCh, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu'à 28 jours (c.-à-d., un intervalle sans traitement de 7 jours débutant le
Jour 21).
<sup>c </sup>La RC est définie comme < 5 % de blastes médullaires et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, la récupération complète des numérations sanguines périphériques (plaquettes ≥ 100 × 10<sup>9</sup>/l et NAN ≥ 1 × 10<sup>9</sup>/l) et la résolution de toutes les atteintes extramédullaires.
<sup>d </sup>La RCh est définie comme < 5 % de blastes médullaires et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, la récupération incomplète des numérations sanguines périphériques (plaquettes
< 100 × 10<sup>9</sup>/l et/ou NAN < 1 × 10<sup>9</sup>/l) et la résolution de toutes les atteintes extramédullaires.
<sup>e </sup>Intervalle sans traitement de 7 jours débutant le Jour 21.
<i>Adaptations posologiques</i>
Une adaptation posologique de BESPONSA peut être requise en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir rubrique 4.4). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de réduire la posologie, ou d'arrêter définitivement le traitement par BESPONSA (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si la dose est réduite en raison d'une toxicité liée au traitement par BESPONSA, elle ne doit pas être augmentée à nouveau.
Le tableau 2 et le tableau 3 présentent les recommandations d'adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement. En cas de neutropénie ou de thrombopénie, il n'est pas nécessaire d'interrompre l'administration des doses de BESPONSA au cours d'un cycle de traitement (c.-à-d., Jours 8 et/ou 15). Cependant, en cas de toxicités non hématologiques, il est recommandé d'interrompre l'administration du traitement au cours d'un cycle.
<b>Tableau 2. Adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques au début d'un cycle </b><b>de traitement (Jour 1)</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité hématologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité et adaptation(s) posologique(s)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux avant le traitement par <br/>BESPONSA :</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">la NAN était ≥ 1 × 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la NAN diminue, interrompre le prochain cycle de traitement <br/>jusqu'à la restauration d'une NAN ≥ 1 × 10<sup>9</sup>/l.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">la numération plaquettaire était <br/>≥ 50 × 10<sup>9</sup>/l<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la numération plaquettaire diminue, interrompre le prochain <br/>cycle de traitement jusqu'à la restauration d'une numération <br/>plaquettaire ≥ 50 × 10<sup>9</sup>/l<sup>a</sup>.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">la NAN était < 1 × 10<sup>9</sup>/l et/ou <br/>la numération plaquettaire était <br/>< 50 × 10<sup>9</sup>/l<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la NAN et/ou la numération plaquettaire diminue, <br/>interrompre le prochain cycle de traitement jusqu'à l'obtention <br/>d'au moins un des critères suivants :<br/>- récupération de la NAN et d'une numération plaquettaireà <br/>l'égal à minima du cycle précedent, ou<br/>- récupération d'uneNAN ≥ 1 × 10<sup>9</sup>/l et d'une numération <br/>plaquettaire ≥ 50 × 10<sup>9</sup>/l<sup>a</sup>, ou<br/>- stabilisation ou amélioration de la maladie (selon l'évaluation <br/>médullaire la plus récente) et diminution de la NAN et de la <br/>numération plaquettaire considérée comme étant due à la <br/>maladie sous-jacente (non considérée comme une toxicité liée <br/>au traitement par BESPONSA).</td> </tr> </table>Abréviation : NAN = numération absolue des neutrophiles
<sup>a </sup>La numération plaquettaire utilisée pour l'administration doit être indépendante de celle utilisée pour la transfusion sanguine.
<b>Tableau 3. Adaptations posologiques en cas de toxicités non hématologiques à tout moment au </b><b>cours du traitement</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité non hématologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation(s) posologique(s)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">MVO/SOS ou autre toxicité <br/>hépatique sévère</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement (voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux de bilirubine totale <br/>> 1,5 × LSN et taux <br/>d'ASAT/ALAT > 2,5 × LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre l'administration du traitement jusqu'à récupération <br/>d'un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et d'un taux <br/>d'ASAT/ALAT ≤ 2,5 × LSN avant chaque dose, excepté en cas <br/>de maladie de Gilbert ou d'hémolyse. Arrêter définitivement le <br/>traitement si le taux de bilirubine totale n'est pas rétabli à <br/>≤ 1,5 × LSN ou si le taux d'ASAT/ALAT n'est pas rétabli à <br/>≤ 2,5 × LSN (voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réactions liées à la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge <br/>médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction</td> </tr> </table><b>Tableau 3. Adaptations posologiques en cas de toxicités non hématologiques à tout moment au </b><b>cours du traitement</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité non hématologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation(s) posologique(s)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">liée à la perfusion, une interruption de la perfusion ou <br/>l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques peut être <br/>envisagée. En cas de réactions liées à la perfusion sévères ou <br/>menaçant le pronostic vital, le traitement doit être arrêté <br/>définitivement (voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité non hématologique de <br/>grade ≥ 2<sup>a </sup>(liée au traitement par <br/>BESPONSA)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à rétablissement d'un grade 1 <br/>ou du grade observé avant l'instauration du traitement, avant <br/>chaque dose.</td> </tr> </table>Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale ; MVO/SOS = maladie veino-occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale.
<sup>a </sup>Grade de sévérité selon la classification du <i>National Cancer Institute Common Terminology Criteria for </i><i>Adverse Events </i>(CTCAE) version 3.0.
Le tableau 4 présente les recommandations relatives aux adaptations posologiques en fonction de la durée d'interruption des administrations due à une toxicité.
<b>Tableau 4. Adaptations posologiques en fonction de la durée d'interruption des </b><b>administrations due à une toxicité</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Durée d'interruption des </b><br/><b>administrations due à une </b><br/><b>toxicité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation(s) posologique(s)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 7 jours (au cours d'un cycle)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre la dose suivante (respecter un intervalle d'au moins <br/>6 jours entre les doses).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 7 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Omettre la prochaine dose comprise dans le cycle.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 14 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Après l'obtention d'une restauration adéquate, une diminution <br/>de la dose totale de 25 % doit être effectuée pour le cycle <br/>suivant. Si une autre adaptation posologique est nécessaire, le <br/>nombre de doses doit être réduit à 2 par cycle pour les cycles <br/>suivants. Si une diminution de 25 % de la dose totale suivie <br/>d'une diminution à 2 doses par cycle n'est pas tolérée, le <br/>traitement doit être arrêté définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 28 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager l'arrêt définitif de BESPONSA.</td> </tr> </table><i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Personnes âgées</i>
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise en fonction de l'âge (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN (voir rubrique 5.2). Les informations de sécurité disponibles chez les patients présentant un taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN et des taux d'ASAT/ALAT > 2,5 × LSN avant l'administration du traitement sont limitées. Interrompre l'administration du traitement jusqu'à récupération d'un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et d'un taux d'ASAT/ALAT ≤ 2,5 × LSN avant chaque dose, excepté en cas de maladie de Gilbert ou d'hémolyse. Arrêter définitivement le traitement si le taux de bilirubine totale n'est pas rétabli à ≤ 1,5 × LSN ou si le taux d'ASAT/ALAT n'est pas rétabli à ≤ 2,5 × LSN (voir tableau 3 et rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [Cl<sub>Cr</sub>] 60 – 89 ml/min, 30 – 59 ml/min ou 15 – 29 ml/min, respectivement) (voir rubrique 5.2). La sécurité et l'efficacité de BESPONSA n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de BESPONSA chez les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.
Pas de données disponibles.
<u>Mode d'administration</u>
BESPONSA est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée en
1 heure.
BESPONSA ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
BESPONSA doit être reconstitué puis dilué avant l'administration. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de BESPONSA avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par
BESPONSA.
Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par BESPONSA et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BESPONSA et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BESPONSA chez les femmes enceintes. Au vu desétudes pré-cliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine est susceptible d'induire des effets délétères sur l'embryon et le fœtus s'il est administré chez une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
BESPONSA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n'y a pas de données sur la présence d'inotuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité, ou sur les effets sur la production de lait. En raison de l'éventuelle survenue d'effets indésirables chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par BESPONSA et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dose finale (voir rubrique 5.3).
Fertilité
| D'après les études pré-cliniques, le traitement par l'inotuzumab ozogamicine peut entraîner une |
| altération de la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Aucune information concernant la |
| fertilité chez les patients n'est disponible. Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes |
| doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité. |
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. L'inotuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD22. La petite molécule, la N-acétyl-gamma-calichéamicine, est un produit cytotoxique.
La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaisondissociable par un acide. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de BESPONSA est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide par le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
Efficacité et sécurité cliniques
Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques dans le cadre de l'Étude 1 portant sur la LAL
La sécurité et l'efficacité de BESPONSA chez les patients présentant une LAL, d'expression positive du CD22, en rechute ou réfractaire ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, multinationale, en ouvert (Étude 1) dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir BESPONSA (N = 164 [164 traitements reçus]) ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur
(N = 162 [143 traitements reçus]), plus précisément fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF (FLAG) (N = 102 [93 traitements reçus]), mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 traitements reçus]) ou cytarabine à doses élevées (HIDAC) (N = 22 [17 traitements reçus]).
Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, d'expression positive du CD22, avec chromosome Philadelphie négatif (Ph-) ou Ph+.
L'expression du CD22 a été évaluée selon une méthode de cytométrie de flux sur aspirâts de moelle osseuse. Chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié, un échantillon de sang périphérique a été analysé. À défaut, l'expression du CD22 a été évaluée à l'aide de l'immunohistochimie chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié et dont le taux de blastes circulants était insuffisant.
Au cours de l'étude clinique, certains tests locaux avaient une sensibilité inférieure à celle des tests dulaboratoire central. Par conséquent, seuls les tests validés, disposant d'une sensibilité élevée avérée, doivent être utilisés.
Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥ 5 % et avoir reçu 1 ou
2 chimiothérapies d'induction préalables pour le traitement de la LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec Ph+ devaient avoir connu un échec de traitement avec au moins 1 ITK de seconde ou troisième génération et une chimiothérapie standard. Le tableau 1 (voir rubrique 4.2) présente le schéma posologique utilisé pour traiter les patients.
Les co-critères d'évaluation primaires étaient la RC/RCh, évalués en aveugle par un comité d'évaluation indépendant (Endpoint Adjudication Committee), et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la négativité de la maladie résiduelle (MRD), la durée de la rémission (DR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). L'analyse principale de la RC/RCh et de la négativité de la MRD a été effectuée chez les 218 premiers patients randomisés et l'analyse de la SG, de la SSP, de la DR, et du taux de GCSH a été effectuée sur l'ensemble des
326 patients randomisés.
Parmi les 326 patients randomisés (population ITT), 215 (66 %) avaient préalablement reçu 1 schéma thérapeutique et 108 (33 %) avaient préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques pour la LAL. L'âgemédian était de 47 ans (intervalle : 18 – 79 ans), 206 (63 %) patients avaient présenté une durée de première rémission < 12 mois, et 55 (17 %) patients avaient fait l'objet d'une GCSH avant de recevoir BESPONSA ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Dans l'ensemble, les 2 groupes de traitement étaient équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales. Au total, 276 (85 %) patients présentaient une LAL Ph-. Parmi les 49 (15 %) patients qui présentaient uneLAL Ph+, 4 patients n'avaient pas reçu d'ITK préalable, 28 patients avaient reçu 1 ITK préalable et 17 patients avaient reçu 2 ITK préalables. Dasatinib a été l'ITK le plus administré (42 patients) devant l'imatinib (24 patients).
Les caractéristiques initiales étaient similaires chez les 218 premiers patients randomisés.
Sur les 326 patients (population ITT), 253 patients avaient une expression du CD22 évaluée aussi bien
par le laboratoire local que le laboratoire central. Selon les tests du laboratoire central et local, 231/253
(91,3 %) patients et 130/253 (51,4 %) patients, respectivement, avaient ≥ 70 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion.
Le tableau 6 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.
Tableau 6. Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL
| BESPONSA (N = 109) |
HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) |
|
| RCa/ RChb ; n (%) [IC à 95 %] | 88 (80,7 %) [72,1 % – 87,7 %] |
32 (29,4 %) [21,0 % – 38,8 %] |
| Valeur de p bilatérale < 0,0001 | ||
| RCa ; n (%) [IC à 95 %] | 39 (35,8 %) [26,8 % – 45,5 %] |
19 (17,4 %) [10,8 % – 25,9 %] |
| Valeur de p bilatérale = 0,0022 | ||
| RChb ; n (%) [IC à 95 %] | 49 (45,0 %) [35,4 % – 54,8 %] |
13 (11,9 %) [6,5 % – 19,5 %] |
| Valeur de p bilatérale < 0,0001 | ||
| Négativité de la MRDc pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %] |
69/88 (78,4 %) [68,4 % – 86,5 %] |
9/32 (28,1 %) [13,7 % – 46,7 %] |
| Valeur de p bilatérale < 0,0001 | ||
Tableau 6. Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL
| BESPONSA (N = 164) |
HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) |
|
| SG médiane ; mois [IC à 95 %] | 7,7 [6,0 à 9,2] |
6,2 [4,7 à 8,3] |
| Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] Valeur de p bilatérale = 0,0210 |
||
| SSPe,f médiane ; mois [IC à 95 %] | 5,0 [3,9 – 5,8] |
1,7 [1,4 – 2,1] |
| Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] Valeur de p bilatérale < 0,0001 |
||
| DRg médiane ; mois [IC à 95 %] | 3,7 [2,8 à 4,6] |
0,0 [-,-] |
| Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] Valeur de p bilatérale < 0,0001 |
||
Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; Ara-
C = cytarabine ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; EAC = comité d'adjudication du critère d'évaluation ; FLAG = fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF ; HIDAC = cytarabine à dosesélevées ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; ITT = intention de traiter ; MRD = maladie résiduelle minimale ; MXN = mitoxantrone ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
a La RC, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes ≥ 100 × 109/l et NAN ≥ 1 × 109/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
b La RCh, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes < 100 × 109/l et/ou NAN < 1 × 109/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
c Une négativité de la MRD a été définie par une cytométrie en flux sur la base des cellules leucémiquescomprenant < 1 × 10-4 (< 0,01 %) de cellules nucléées de la moelle osseuse.
d Le taux était défini par le nombre de patients ayant atteint une négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh selon l'EAC.
e La SSP était définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective, récidive après RC/RCh, arrêt du traitement en raison d'une détérioration globale de l'état de santé), et début d'un nouveau traitement d'induction ou d'une GCSH post-traitement sans atteinte d'une RC/RCh.
f Selon la définition standard de la SSP, définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective et récidive après RC/RCh), le RR était de 0,568 (valeur de p bilatérale = 0,0002) et la SSP médiane était de 5,6 mois et de 3,7 mois dans les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement.
g La durée de la rémission était définie par l'intervalle de temps écoulé depuis la première réponse de RCa ou de RChb selon l'évaluation de l'investigateur jusqu'à la date de survenue d'un événement de SSP ou jusqu'à la date de censure si aucun événement de SSP n'a été documenté. L'analyse reposait sur la population en intention de traiter (ITT), les patients ne présentant pas de rémission se voyant attribuer une durée nulle et constituant un événement.
Parmi les 218 premiers patients randomisés, 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC ont obtenu une RC/RCh lors des Cycles 1 et 2, respectivement, dans le groupe BESPONSA. Aucun autre patient n'a obtenu une RC/RCh après le Cycle 3 dans le groupe
BESPONSA.
Les résultats négatifs de RC/RCh et de MRD obtenus chez les 218 premiers patients randomisés ont été en adéquation avec ceux observés chez l'ensemble des 326 patients randomisés.
Parmi les 326 patients randomisés, la probabilité de survie à 24 mois était de 22,8 % dans le groupe
BESPONSA et de 10 % dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur.
Au total, 79/164 (48,2 %) patients du bras BESPONSA et 36/162 (22,2 %) patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur ont fait l'objet d'une GCSH de suivi. 70 patients et
18 patients les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement, ont directement bénéficié d'une GCSH. Parmi ces patients qui ont directement bénéficié d'une GCSH, la durée médiane a été de 4,8 semaines (intervalle : 1 – 19 semaines) entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH. Une amélioration de la SG pour le bras BESPONSA versus bras chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée chez les patients qui ont fait l'objet d'uneGCSH. Bien qu'il y ait eu une fréquence plus élevée de décès précoces post-GCSH (au Jour 100) dans le bras BESPONSA, un bénéfice en matière de survie tardive a été mis en évidence pour BESPONSA. Chez les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi, la SG médiane était de 11,9 mois (IC à
95 % : 9,2 ; 20,6) pour BESPONSA versus 19,8 mois (IC à 95 % : 14,6 ; 26,7) pour la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) versus 35,5 % (IC à 95 % : 20,1 ; 51,3) pour BESPONSA et la chimiothérapie au choix del'investigateur, respectivement. De plus, au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à
95 % : 27,4 ; 48,5) pour les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi versus 8,0 % (IC à 95 % : 3,3 ; 15,3) pour les patients n'ayant pas fait l'objet d'une GCSH de suivi dans le bras BESPONSA.
Une amélioration de la SG pour BESPONSA versus la chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée pour tous les facteurs de stratification, notamment : la durée de première rémission
≥ 12 mois, le statut de rattrapage 1 et l'âge lors de la randomisation < 55 ans. Pour les patients présentant d'autres facteurs pronostiques (Ph-, aucune GCSH antérieure, 90 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion, aucun blaste périphérique à l'inclusion, et taux d'hémoglobine à l'inclusion ≥ 10 g/dl, d'après les analyses exploratoires), une tendance à l'amélioration de la SG avec BESPONSA a été observée. Les patients présentant des réarrangements du gène de la leucémie de lignée mixte (MLL), y compris la t (4;11), qui présentaient généralement une expression du CD22 diminuée avant le traitement, ont présenté une aggravation de la SG suite à l'administration du traitement par BESPONSA ou par la chimiothérapie au choix de l'investigateur.
En ce qui concerne les résultats rapportés par les patients, la majorité des scores concernant l'évaluation des symptômes de la maladie et de qualité de vie étaient plus favorables aux patients du bras BESPONSA qu'aux patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30), ont été significativement améliorés pour BESPONSA d'après les scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) et ce au niveau du fonctionnement sur le plan professionnel (64,7 versus 53,4 ; légère amélioration), de la fonction physique (75,0 versus 68,1 ; légère amélioration), du fonctionnement social (68,1 versus 59,8 ; amélioration moyenne) et de la perte d'appétit (17,6 versus 26,3 ; légère amélioration), comparativement au bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA (légère amélioration) a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et choix de l'investigateur, respectivement) tant au niveau de l'état de santé global/la Qualité de Vie (QdV) (62,1 versus 57,8) que des groupes de fonctionnement que sont le fonctionnement cognitif (85,3 versus 82,5), la dyspnée (14,7 versus 19,4), la diarrhée (5,9 versus 8,9), la fatigue (35,0 versus 39,4). Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion à l'aide du questionnaire européen de qualité de vie selon 5 dimensions (EQ-5D) (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) pour l'indice EQ-5D (0,80 versus 0,76 ; différence minimalement importante pour le cancer = 0,06).
Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques ou plus dans le cadre de l'Étude 2 portant sur la LAL
La sécurité et l'efficacité de BESPONSA ont été évaluées au cours d'une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, monobras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
Parmi les 93 patients sélectionnés, 72 patients ont été inclus dans l'étude et traités par BESPONSA. Leur âge médian était 45 ans (intervalle : 20 – 79) ; 76,4 % étaient en second rattrapage ou plus ; 31,9 % avaient reçu une GCSH au préalable et 22,2 % étaient Ph+. Les causes les plus fréquentes ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient : progression de la maladie/rechute (30 [41,7 %)], maladie résistante (4 [5,6 %]) ; GCSH (18 [25,0 %]) et effets indésirables (13 [18,1 %]).
Au cours de la phase I de l'étude, 37 patients ont reçu BESPONSA à une dose totale de 1,2 mg/m2
(n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) ou 1,8 mg/m2 (n = 22). La dose de BESPONSA recommandée a été définie comme étant de 1,8 mg/m2/cycle administrée de façon fractionnée au cours d'un cycle de 28 jours via une dose de 0,8 mg/m2 au Jour 1 et de 0,5 mg/m2 aux Jours 8 et 15, avec réduction de la posologie après obtention d'une RC/RCh.
Au cours de la Phase II de l'étude, les patients ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL et les patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, devaient avoir rencontré un échec du traitement avec au moins 1 ITK. Parmi les 9 patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, 1 patient avait reçu 1 ITK préalable et 1 patient n'avait reçu aucun ITK préalable.
Le tableau 7 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.
Tableau 7. Étude 2 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL
| BESPONSA (N = 35) |
|
| RCa/RChb ; n (%) [IC à 95 %] | 24 (68,6 %) [50,7 % – 83,2 %] |
| RCa ; n (%) [IC à 95 %] | 10 (28,6 %) [14,6 % – 46,3 %] |
| RChb; n (%) [IC à 95 %] | 14 (40,0 %) [23,9 % – 57,9 %] |
| DRf médiane ; mois [IC à 95 %] | 2,2 [1,0 à 3,8] |
| Négativité de la MRDc pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %] |
18/24 (75 %) [53,3 % – 90,2 %] |
| SSPe médiane ; mois [IC à 95 %] | 3,7 [2,6 à 4,7] |
| SG médiane ; mois [IC à 95 %] | 6,4 [4,5 à 7,9] |
Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ;
IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
a,b, c, d, e, f Pour les définitions , voir Tableau 6 (à l'exception du fait que RC/RCh n'étaient pas déterminées selon l'EAC pendant l'étude 2).
Au cours de la Phase II de l'étude, 8/35 (22,9 %) patients ont fait l'objet d'une GCSH de suivi.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BESPONSA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
augmentation des transaminases
bactériémie
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
fatigue
frisson
hyperbilirubinémie
hémorragie
hémorragie du système nerveux central (SNC)
hémorragie gastro-intestinale basse
hémorragie gastro-intestinale haute
infection
infection bactérienne
infection cutanée
infection des voies aériennes supérieures
infection fongique
infection gastro-intestinale
infection virale
leucopénie
lymphopénie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
réaction liée à la perfusion
sepsis
stomatite
thrombopénie
vomissement
épistaxis
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
Testez Posos gratuitement
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable