Beyfortus 100 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie intramusculaire
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est une dose unique de 50 mg administré par voie intramusculaire pour les nourrissons dont le poids est <5 kg et une dose unique de 100 mg administré par voie intramusculairepour les nourrissons dont le poids est ≥5 kg.
Beyfortus doit être administré avant le début de la saison d'épidémie à VRS, ou dès la naissance chez les nourrissons nés au cours de la saison d'épidémie à VRS.
La posologie chez les nourrissons dont le poids est compris entre 1,0 kg et 1,6 kg est basée sur une extrapolation, aucune donnée clinique n'est disponible.
L'administration du traitement chez les nourrissons de moins de 1 kg est susceptible d'entraîner une exposition plus élevée que chez les nourrissons pesant plus de 1 kg. Par conséquent, les bénéfices et les risques de l'utilisation du nirsevimab chez les nourrissons de moins de 1 kg doivent être soigneusement évalués.
Les données disponibles sont limitées chez les enfants extrêmement prématurés âgés de moins de
8 semaines (âge gestationnel [AG] < 29 semaines). Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les nourrissons dont l'âge post-menstruel (âge gestationnel à la naissance + âge chronologique) est inférieur à 32 semaines (voir rubrique 5.1).
Chez les nourrissons devant subir une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, une dose supplémentaire peut être administrée dès que le nourrisson est stable après l'intervention, afin de garantir des taux sériques de nirsévimab adaptés. Si l'intervention a lieu dans les 90 jours suivant l'administration de la première dose de Beyfortus, la dose supplémentaire doit être de 50 mg ou
100 mg selon le poids. Au-delà de 90 jours, la dose supplémentaire peut être une dose unique de
50 mg indépendamment du poids, afin de couvrir le reste de la saison de circulation du VRS.
Il n'y a pas de données disponibles sur la sécurité et l'efficacité d'une administration répétée.
La sécurité et l'efficacité du nirsévimab chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Beyfortus doit être administré uniquement par voie intramusculaire.
Il doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la partie antérolatérale de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique.
<u>Instructions relatives à l'administration</u>
Beyfortus est disponible sous la forme d'une seringue préremplie de 50 mg et d'une seringue préremplie de 100 mg. Vérifier les étiquettes collées sur l'emballage extérieur et sur la seringue préremplie pour vous assurer d'avoir choisi la présentation correcte requise de 50 mg ou de 100 mg.
Seringue préremplie de Beyfortus 50 mg Seringue préremplie de Beyfortus 100 mg
(50 mg/0,5 mL) avec tige de piston violette. (100 mg/1 mL) avec tige de piston bleue clair.
Voir sur la figure 1 les composants de la seringue préremplie.
<b>Figure 1 : </b>Composants de la seringue Luer Lock
<b>Étape 1 </b>: En tenant le Luer Lock d'une main (éviter de tenir la tige du piston ou le corps de la seringue), dévisser le capuchon de protection de la seringue en le tournant dans le sens anti-horaire avec l'autre main.
<b>Étape 2 </b>: Fixer une aiguille sur la seringue préremplie en tournant délicatement l'aiguille, dans le sens horaire sur l'embout Luer Lock de la seringue préremplie, jusqu'à rencontrer une légère résistance.
<b>Étape 3 </b>: En tenant le corps de la seringue d'une main, tirer délicatement sur le capuchon protecteur de l'aiguille avec l'autre main pour l'enlever. Ne pas tenir la tige du piston pendant le retrait du capuchon protecteur de l'aiguille, au risque de déplacer la butée en caoutchouc. Ne pas toucher l'aiguille et ne pas la mettre en contact avec une surface. Ne pas remettre le capuchon protecteur sur l'aiguille et ne pas retirer l'aiguille de la seringue.
<b>Étape 4 </b>: Administrer tout le contenu de la seringue préremplie en injection intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type IgG1ĸ dirigé contre la protéine F du VRS en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le
nirsévimab se lie à un épitope bien conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation KD = 0,12 nM et KD= 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellule-cellule.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale
L'activité de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs CE50 médianes de 3,2 ng/mL (intervalle de 0,48 à 15 ng/mL) et de 2,9 ng/mL (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/mL). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.
Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I+N208Y (103 fois). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (>90 000 fois), N208S (>24 000 fois), K68N+N201S (>13 000 fois) ou K68N+N208S (>90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 6269 et 196212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinité de liaison à la protéine F du VRS.
Dans des essais cliniques
Dans les essais MELODY et MEDLEY aucun sujet atteint d'une infection des voies respiratoires inférieures causée par le VRS nécessitant une prise en charge médicale (IVRI VRS PCM) n'a présenté d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab, quel que soit le groupe de traitement.
Dans l'essai D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de nirsévimab indépendamment du poids au moment de l'administration), 2 des 25 sujets du groupe nirsévimab atteints d'une IVRI VRS PCM présentaient un isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab (VRS A : 0 sur 11 sujets et VRS B : 2 sur 14 sujets). Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Des variants recombinants du VRS B porteur des variations de la séquence de protéines F I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1 fois) ou N208S (>386,6 fois) identifiée dans le domaine de liaison au nirsévimab ont conféré une sensibilité réduite à la neutralisation du nirsévimab.
Le nirsévimab a conservé une activité contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les
variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du
VRS.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance du nirsévimab ont été évaluées dans le cadre de deux essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (essai D5290C00003 [phase IIb] et essai MELODY [phase III]) pour la prévention des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison VRS. La tolérance et la pharmacocinétique du nirsévimab ont également été évaluées dans le cadre d'un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus palivizumab (essai MEDLEY [phase II/III]) chez des nourrissons d'AG <35 semaines à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG <29 semaines) et des nourrissons porteurs de maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, au cours de leur première saison VRS.
Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une hospitalisation due à une IVRI VRS PCM, et une
IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (essais D5290C00003 et
MELODY)
Dans l'essai D5290C00003, un total de 1 453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à <35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de nirsévimab ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à <35 semaines ; 52,4 % étaient de sexe masculin ; 72,2 % étaient de type caucasien ; 17,6 % étaient d'origine africaine ; 1,0 % étaient d'origine asiatique ; 59,5 % pesaient <5 kg (17,0 % <2,5 kg) ; 17,3 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 35,9 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,6 % étaient âgés de>3,0 à ≤6,0 mois et 14,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
Dans l'essai MELODY (cohorte principale), un total de 1 490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à <37 semaines ; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines ; 51,6 % étaient de sexe masculin ; 53,5 % étaient de type caucasien ; 28,4 % étaient d'origine africaine ; 3,6 % étaient d'origine asiatique ; 40,0 % pesaient <5 kg (2,5 % <2,5 kg) ; 24,5 % des nourrissons étaient âgés de≤1,0 mois, 33,4 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,1 % étaient âgés de >3,0 à ≤6,0 mois et 10,0 % étaient âgés de >6,0 mois.
Les essais ont exclu les nourrissons présentant des antécédents de maladie pulmonaire chronique/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale (à l'exception des nourrissons présentant une cardiopathie congénitale non compliquée).
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre le groupe nirsévimab et le groupe placebo dans les deux essais.
Le critère d'évaluation principal pour les essais D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, râles crépitants ou sibilants) ; et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypoxémie, insuffisance hypoxémique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements ou déshydratation due à la détresse respiratoire).Le critère d'évaluation secondaire était l'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une
IVRI VRS PCM. L'hospitalisation liée au VRS était définie comme une hospitalisation pour une IVRI avec un test VRS positif, ou une aggravation de la fonction respiratoire avec un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. L'IVRI VRS PCM très sévère a également été évaluée, définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et nécessité d'une supplémentation en oxygène ou de solutés intraveineux.
L'efficacité du nirsévimab chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 SA) au cours de leur première saison VRS contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et
l'IVRI VRS PCM très sévère sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et l'IVRI VRS PCM très sévère durant les 150 jours suivant l'administration, dans les essais D5290C00003 et MELODY (cohorte principale)
| Groupe | Traitement | N | Incidence % (n) |
Efficacitéa (IC à 95 %) |
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (essai D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 2,6 (25) | 70,1 % (52,3, 81,2)c |
| Placebo | 484 | 9,5 (46) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (essai MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 1,2 (12) | 74,5 % (49,6, 87,1)c |
| Placebo | 496 | 5,0 (25) | ||
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (essai D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 0,8 (8) | 78,4 % (51,9, 90,3)c |
| Placebo | 484 | 4,1 (20) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (essai MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 0,6 (6) | 62,1 % (-8,6, 86,8) |
| Placebo | 496 | 1,6 (8) | ||
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM très sévère durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (essai D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 0,4 (4) | 87,5 % (62,9, 95,8)d |
| Placebo | 484 | 3,3 (16) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (essai MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 0,5 (5) | 64,2 % (-12,1, 88,6)d |
| Placebo | 496 | 1,4 (7) | ||
a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo
b Tous les sujets ayant reçu 50 mg quel que soit le poids
c Multiplicité pré-spécifiée contrôlée ; valeur de p =< 0,001.
dPas de contrôle de la multiplicité
Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.
La sévérité des cas survenus en dépit de l'administration du traitement chez les sujets hospitalisés pour une IVRI VRS PCM a été évaluée. Le pourcentage de sujets ayant nécessité une supplémentation en oxygène était de 44,4 % (4/9) vs 81,0 % (17/21), le pourcentage de sujets ayant nécessité uneventilation en pression positive continue [PPC]/canule nasale à haut débit [CNHD] était de 11,1 % (1/9) vs 23,8 % (5/21), et le pourcentage de sujets admis en unité de soins intensifs était de 0 % (0/9) vs 28,6 % (6/21), respectivement pour nirsévimab vs placebo.
L'essai MELODY a continué à recruter des nourrissons après l'analyse principale, et au total 3 012 nourrissons ont été randomisés pour recevoir Beyfortus (2 009) ou un placebo (1 003). L'efficacité du nirsévimab contre les IVRI VRS PCM, IVRI VRS PCM avec hospitalisation et IVRI VRS PCM très sévères durant les 150 jours après l'administration a montré une réduction du risque relatif de 76,4 % (IC à 95 % 62,3 ; 85,2), 76,8 % (IC à 95 % 49,4 ; 89,4) et 78,6 % (IC à 95 % 48,8 ; 91,0),respectivement.
Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le
VRS (essai MEDLEY)
Dans l'essai MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison à VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG<29 semaines ; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 41,9 % étaient
d'AG ≥32 à <35 semaines ; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,6 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale ; 53,5 % étaient de sexe masculin ; 79,2 % étaient de type caucasien ; 9,5 % étaient d'origine africaine ; 5,4 % étaient d'origine asiatique ; 56,5 % pesaient <5 kg (9,7 % pesaient
<2,5 kg) ; 11,4 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 33,8 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois,33,6 % étaient âgés de >3,0 mois à ≤6,0 mois et 21,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
L'efficacité du nirsévimab chez les nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS est extrapolée à partir de l'efficacité du nirsévimab dans les essais D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Dans l'essai MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe nirsévimab et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab.
Durée de la protection
D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimabest d'au moins 5 mois.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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