Binimétinib 15 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg (3 comprimés de 15 mg) deux fois par jour, correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg, à environ 12 heures d'intervalle.
<i>Adaptation posologique </i>
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessous).
Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.
Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose à 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à une toxicité de grade 4.
Les recommandations d'adaptation posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les Tableaux 1 et 2.
Si des toxicités liées au traitement se produisent lorsque le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions nécessitant des réductions de dose uniquement pour l'encorafenib (effets indésirables principalement liés à l'encorafenib) sont : l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), l'uvéite y compris l'iritis et l'iridocyclite et l'allongement de l'intervalle QTc.
Si l'une de ces toxicités se produit, veuillez consulter la rubrique 4.2 du résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'encorafenib pour les instructions de modification de la dose pour l'encorafenib.
Si le traitement par le binimetinib est temporairement interrompu, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir Tableaux 1 et 2) compte-tenu de la moins bonne tolérance du traitement par encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit être interrompu.
Si l'encorafenib est temporairement interrompu (voir la rubrique 4.2 du RCP de l'encorafenib), le binimetinib doit être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.
Pour plus d'informations sur la posologie et les modifications de dose recommandées pour l'encorafenib, voir la rubrique 4.2 du RCP de l'encorafenib.
<b>Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées pour le binimetinib (utilisé en association à </b><b>l'encorafenib) pour certains effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité de l'effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Binimetinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Réactions cutanées</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être maintenu. <br/>Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore pas au bout de <br/>2 semaines de traitement, le binimetinib doit être interrompu <br/>jusqu'à une amélioration au grade 0 ou 1, puis repris à la même <br/>dose s'il s'agit de la première survenue ou repris à une dose réduite <br/>s'il s'agit d'une récidive de grade 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à une amélioration à un <br/>grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première <br/>survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive <br/>de grade 3.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité de l'effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Binimetinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Atteintes oculaires</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Décollement de l'épithélium <br/>pigmentaire de la rétine (DEPR) <br/>symptomatique (grade 2 ou 3)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines et le <br/>contrôle ophtalmologique doit être répété, y compris l'acuité <br/>visuelle. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib doit être <br/>repris à la même dose. <br/>• En cas de retour à un grade 2, le binimetinib doit être repris à <br/>une dose inférieure. <br/>• En l'absence de retour à un grade 2, le binimetinib doit être <br/>définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Décollement de l'épithélium <br/>pigmentaire de la rétine <br/>symptomatique (grade 4) associé <br/>à une réduction de l'acuité <br/>visuelle (grade 4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Occlusion de la veine rétinienne <br/>(OVR)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Événements cardiaques</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Diminution de la fraction <br/>d'éjection ventriculaire gauche <br/>(FEVG) de grade 2 ou, <br/>diminution de la FEVG <br/>asymptomatique de plus de 10 % <br/>en valeur absolue par rapport à la <br/>valeur initiale et en dessous de la <br/>limite inférieure de la normale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines. <br/>• Si asymptomatique : <br/>Le binimetinib doit être interrompu pendant un maximum de <br/>4 semaines. Le binimetinib doit être repris à une dose réduite si <br/>tous les éléments suivants sont présents dans les 4 semaines : <br/>o La FEVG est supérieure ou égale à la limite <br/>inférieure de la normale <br/>o La diminution par rapport à la valeur initiale est <br/>de 10 % en valeur absolue ou moins. <br/>• Si la FEVG ne s'améliore pas au bout de 4 semaines, le <br/>binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Diminution de la FEVG de <br/>grade 3 ou 4 ou dysfonction <br/>ventriculaire gauche (DVG) <br/>symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté. <br/>La FEVG doit être évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à <br/>résolution.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Rhabdomyolyse/Elévation des taux de créatine phosphokinase (CPK)</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 3 (CPK > 5 – 10x limite <br/>supérieure de la normale) <br/>asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose de binimetinib doit être maintenue et s'assurer que le <br/>patient est correctement hydraté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 4 (CPK > 10x limite <br/>supérieure de la normale) <br/>asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au <br/>grade 0 ou 1. S'assurer de bonne hydratation du patient.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 3 ou grade 4 <br/>(CPK > 5x limite supérieure de la <br/>normale) avec symptômes <br/>musculaires <br/>ou atteinte de la fonction rénale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour au <br/>grade 0 ou 1. <br/>• En cas d'amélioration dans les 4 semaines, le binimetinib doit <br/>être repris à une dose réduite, ou <br/>• Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité de l'effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Binimetinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Thrombose veineuse profonde <br/>(TVP) ou embolie pulmonaire <br/>≤ grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu. <br/>• Si retour au grade 0 ou 1, le binimetinib doit être repris à une <br/>dose réduite, ou <br/>• En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être arrêté <br/>définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Embolie pulmonaire de grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Anomalies biologiques hépatiques</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Aspartate aminotransférase <br/>(ASAT) ou alanine <br/>aminotransférase (ALAT) de <br/>grade 2 > 3x – ≤ 5x limite <br/>supérieure de la normale (LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose de binimetinib doit être maintenue. <br/>• En l'absence d'amélioration dans les 2 semaines, le <br/>binimetinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un <br/>grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement, puis <br/>repris à la même dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Premier épisode de grade 3 <br/>(ASAT ou ALAT > 5x LSN et <br/>bilirubine plasmatique> 2x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au <br/>maximum. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, <br/>le binimetinib doit être repris à une dose réduite. <br/>• En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être <br/>définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Premier épisode de grade 4 <br/>(ASAT ou ALAT > 20x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au <br/>maximum. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, <br/>le binimetinib doit être repris à une dose réduite. <br/>• En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être <br/>définitivement arrêté. <br/>Ou alors le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Récidive de grade 3 (ASAT ou <br/>ALAT > 5x LSN et taux de <br/>bilirubine sanguine > 2x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L'arrêt définitif de binimetinib doit être envisagé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Récidive de grade 4 (ASAT ou <br/>ALAT > 20x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i>Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au <br/>maximum. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1, le binimetinib doit être <br/>repris à une dose réduite, ou <br/>• En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, le <br/>binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Grade 3 ou grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (« National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events », NCI CTCAE) version 4.03
<b>Tableau 2 : Adaptations posologiques recommandées pour le binimetinib (utilisé en association à </b><b>l'encorafenib) pour d'autres effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité des effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Binimetinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Effets indésirables de grade 2 <br/>récidivants ou mal tolérés <br/>• Premier épisode d'effets <br/>indésirables de grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au <br/>maximum. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, le <br/>binimetinib doit être repris à une dose réduite, ou <br/>• En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être <br/>définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Premier épisode d'effets <br/>indésirables de grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le binimetinib doit être interrompu pendant 4 semaines au <br/>maximum. <br/>• En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, le <br/>binimetinib doit être repris à une dose réduite, ou <br/>• En l'absence d'amélioration, le binimetinib doit être <br/>définitivement arrêté. <br/>Ou, le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Récidive d'effets indésirables de <br/>grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• L'arrêt définitif du binimetinib devra être envisagé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Récidive d'effets indésirables de <br/>grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le binimetinib doit être définitivement arrêté.</td> </tr> </table><i>Durée du traitement </i>
Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.
<i>Omissions de doses </i>
En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
<i>Vomissement </i>
En cas de vomissement après l'administration de binimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
<i>Populations spéciales </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir
rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas recommandée dans ce cas (voir la rubrique 4.2 du RCP de l'encorafenib).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Mektovi s'administre par voie orale.
Les comprimés s'avalent entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Source : EMA
Contre-indications
Accident thrombo-embolique, antécédent
Allaitement
Cancer
Cancer avec activation du gène RASCancer, antécédent
Antécédent de cancer avec activation du gène RASDiabète non contrôlé
Dysfonction ventriculaire gauche
En l'absence de contraception efficace
Femme en âge de procréer
Pendant le traitement et au moins un mois après la dernière doseGlaucome non contrôlé
Grossesse
Hypertension artérielle
Hyperviscosité sanguine
Insuffisance hépatique
Mélanome
Métastase cérébrale
Occlusion de la veine rétinienne, antécédent
Patient à risque d'occlusion de la veine rétinienne
Patient à risque de thrombo-embolie veineuse
Trouble de la coagulation, antécédent
Tumeur avec activation du gène RAS
Tumeur avec activation du gène RAS, antécédent
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le binimetinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n'y a pas de données sur l'excrétion du binimetinib ou ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Mektovi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur les effets de binimetinib sur la fertilité chez les humains.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le binimetinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n'y a pas de données sur l'excrétion du binimetinib ou ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Mektovi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur les effets de binimetinib sur la fertilité chez les humains.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EE03
Mécanisme d'action
Le binimetinib est un inhibiteur non compétitif réversible de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'ordre de
12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le binimetinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le binimetinib inhibe la prolifération des lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation
BRAF V600 et démontre des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib (inhibiteur de BRAF, voir la rubrique 5.1 du RCP de l'encorafenib) inhibent tous les deux la voie MAPK et conduisent ainsi à une activité anti-tumorale accrue.
En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation
BRAF V600E in vivo.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité de binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1:1) en deux parties, multicentrique, ouverte et contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation
BRAF V600 E ou K (étude CMEK162B2301) mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome primitif histologiquement confirmé cutané ou inconnu mais ceux qui étaient atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été
exclus. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée inopérable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Étude CMEK162B2301, partie 1
Dans la partie 1, les patients de l'étude ont été randomisés pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (COMBO450,
n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (ci-après dénommé Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (ci-après dénommé Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie inopérable ou métastatique.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras COMBO450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (BIRC, Blinded Independent Review Committee). La survie sans progression évaluée par les investigateurs (évaluation des investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire comprenait la survie sans progression de COMBO450 comparé à Enco 300. D'autres comparaisons secondaires de l'efficacité entre COMBO450 et le vemurafenib ou l'Enco 300 comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) comme évalués par le BIRC et par l'évaluation des investigateurs.
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58 % étaient des hommes, 90 % de type caucasien et 72 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95 %) et étaient de Stade IVM1c
(64 %) ; 27 % des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5 % avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5 %) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de « points de contrôle » (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab [anti-CTL-A4]) (8 patients dans le bras COMBO450 (4 %) ; 7 patients dans le bras vemurafenib (4 %) ; 12 patients dans le bras
Enco 300 (6 %)),dont 22 patients dans un cadre métastatique (6 patients dans le bras COMBO450 ;
5 patients dans le bras vemurafenib ; 11 patients dans le bras Enco 300) et 5 patients dans le cadre d'un traitement adjuvant (2 patients dans le bras COMBO450 ; 2 patients dans le bras vemurafenib ; 1 patient dans le bras Enco 300).
La durée médiane d'exposition était de 11,7 mois chez les patients traités par COMBO450, de 7,1 mois chez les patients traités par Enco 300 et de 6,2 mois chez les patients traités par vemurafenib. La dose-intensité relative (RDI) médiane pour COMBO450 était de 99,6 % pour le binimetinib et de 100 % pour l'encorafenib ; la RDI médiane était de 86,2 % pour Enco 300 et de 94,5 % pour le vemurafenib.
La partie 1 de l'étude CMEK162B2301 a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par COMBO450 par rapport à ceux traités par vemurafenib. Le tableau 4 et la figure 1 résument la survie sans progression et les autres résultats d'efficacité basés sur la revue faite en aveugle par un comité indépendant de radiologues.
Les résultats d'efficacité reposant sur l'évaluation des investigateurs étaient cohérents avec l'évaluation centrale indépendante. Des analyses de sous-groupes en dehors de toute stratification ont démontré des estimations ponctuelles en faveur du COMBO450, notamment le taux de LDH à l'inclusion, l'indice de performance ECOG et le stade AJCC.
Tableau 4 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats de la survie sans progression et de la réponse globale confirmée (examen central indépendant)
IC = Intervalle de confiance ; Taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète +Réponse Partielle +Maladie stable +Non-Réponse Complète/Non-Progression de la maladie ; Non-Réponse complète/Non-Progression de la maladie s'applique uniquement aux patients sans lésion cible qui n'ont pas atteint la Réponse Complète ou n'ont pas une Progression de la maladie).
Vem = vemurafenib.
; HR = rapport des risques instantanés (Hazard Ratio)
a Rapport des risques instantanés selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
b Valeur p du test Mantel-Haenzel (test bilatéral)
Figure 1 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie sans progression évaluée par le comité indépendant de revue centralisée (analyse du 19 mai 2016)
Une analyse intermédiaire de la Survie Globale (SG) dans l'étude CMEK162B2301, partie 1 (analyse du 7 novembre 2017) a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale dans le bras COMBO450 en comparaison avec le vemurafenib (voir Tableau 5 et Figure 2).
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement après progression avec des inhibiteurs de « point de contrôle », principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4 % du bras COMBO450, 36,1 % du bras encorafenib, 39,8 % du bras vemurafenib).
Tableau 5 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats provisoires de survie globale (analyse
du 7 novembre 2017)
Figure 2 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier de la survie globale intermédiaire (analyse du 7 novembre 2017)
Qualité de vie (QdV) (analyse du 19 mai 2016)
Le score FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), le questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) et le questionnaire EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level) ont été utilisés pour explorer les mesures rapportées par les patients, concernant la qualité de vie liée à la santé, les critères fonctionnels, les symptômes liés au mélanome et les évènements indésirables liés au traitement Une détérioration définitive de 10 % dans le FACT-M et dans l'EORTC QLQ-C30 a été considérablement retardée chez les patients traités par COMBO450 par rapport aux autres traitements. Le temps médian jusqu'à détérioration définitive de 10 % dans le score FACT-M n'a pas été atteint dans le bras COMBO450 et était de 22,1 mois (IC à 95 % : 15,2 non estimable) dans le bras vemurafenib avec un Hazard Ratio pour la différence de 0,46 (IC à 95 % : 0,29 à 0,72). Une analyse du délai jusqu'à une détérioration définitive de 10 % dans le score EORTC QLQ-C30 a donné des résultats semblables. Les patients recevant COMBO450 n'ont signalé aucun changement ou une légère amélioration du changement moyen par rapport à l'indice EQ-5D-5L à l'inclusion à toutes les visites, alors que les patients recevant vemurafenib ou encorafenib ont signalé des diminutions à toutes les visites (avec des différences significatives sur le plan statistique). Une évaluation du changement de score au fil du temps a donné la même tendance pour l'EORTC QLQ-C30 et à toutes les visites pour FACT-M.
Étude CMEK162B2301, partie 2
La partie 2 de l'étude CMEK162B2301 était conçue pour évaluer la contribution du binimetinib dans le cadre de l'association de l'encorafenib au binimetinib.
La survie sans progression de l'encorafenib à 300 mg par voie orale une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg administré par voie orale deux fois par jour (COMBO300, n = 258) a été comparée à la survie sans progression d'Enco 300 (n = 280, dont 194 patients issus de la partie 1 et 86 patients de la partie 2). Le recrutement dans la partie 2 a commencé après la randomisation de tous les patients de la partie 1.
Les données préliminaires de la partie 2 à la date d'analyse du 9 novembre 2016 ont démontré la contribution du binimetinib avec une amélioration de la survie sans progression médiane estimée de 12,9 mois (IC à 95 % : 10,1 à 14,0) pour le bras COMBO300, contre 9,2 mois (IC à 95 % : 7,4 à 11,0) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2) selon le comité indépendant de revue centralisée (BIRC). Des résultats similaires ont été observés lors de l'évaluation par les investigateurs.
Le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BIRC était de 65,9 % (IC à 95 % : 59,8 à 71,7) pour le bras COMBO300 et de 50,4 % (IC à 95 % : 44,3 à 56,4) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2). La durée de réponse médiane pour les réponses confirmées par le BIRC était de 12,7 mois [IC à 95 % : 9,3 à 15,1] pour le bras COMBO300 et de 12,9 mois [IC à 95 % : 8,9 à 15,5] pour le bras Enco 300. La durée médiane du traitement était plus longue pour COMBO300 que pour Enco 300 (52,1 semaines vs 31,5 semaines).
Électrocardiographie
Dans l'analyse de tolérance des études poolées de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour (COMBO450), l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms était de 0,7 % (2/268) dans le groupe encorafenib 450 mg plus binimetinib et de 2,5 % (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTc > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9 % des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul (voir la rubrique 5.1 du RCP d'encorafenib).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le binimetinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le binimetinib est un inhibiteur non compétitif réversible de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'ordre de
12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le binimetinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le binimetinib inhibe la prolifération des lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation
BRAF V600 et démontre des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association à l'encorafenib
Le binimetinib et l'encorafenib (inhibiteur de BRAF, voir la rubrique 5.1 du RCP de l'encorafenib) inhibent tous les deux la voie MAPK et conduisent ainsi à une activité anti-tumorale accrue.
En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation
BRAF V600E in vivo.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité de binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1:1) en deux parties, multicentrique, ouverte et contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique présentant une mutation
BRAF V600 E ou K (étude CMEK162B2301) mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome primitif histologiquement confirmé cutané ou inconnu mais ceux qui étaient atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été
exclus. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée inopérable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Étude CMEK162B2301, partie 1
Dans la partie 1, les patients de l'étude ont été randomisés pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (COMBO450,
n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (ci-après dénommé Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (ci-après dénommé Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie inopérable ou métastatique.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras COMBO450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (BIRC, Blinded Independent Review Committee). La survie sans progression évaluée par les investigateurs (évaluation des investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire comprenait la survie sans progression de COMBO450 comparé à Enco 300. D'autres comparaisons secondaires de l'efficacité entre COMBO450 et le vemurafenib ou l'Enco 300 comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) comme évalués par le BIRC et par l'évaluation des investigateurs.
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58 % étaient des hommes, 90 % de type caucasien et 72 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95 %) et étaient de Stade IVM1c
(64 %) ; 27 % des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5 % avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5 %) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de « points de contrôle » (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab [anti-CTL-A4]) (8 patients dans le bras COMBO450 (4 %) ; 7 patients dans le bras vemurafenib (4 %) ; 12 patients dans le bras
Enco 300 (6 %)),dont 22 patients dans un cadre métastatique (6 patients dans le bras COMBO450 ;
5 patients dans le bras vemurafenib ; 11 patients dans le bras Enco 300) et 5 patients dans le cadre d'un traitement adjuvant (2 patients dans le bras COMBO450 ; 2 patients dans le bras vemurafenib ; 1 patient dans le bras Enco 300).
La durée médiane d'exposition était de 11,7 mois chez les patients traités par COMBO450, de 7,1 mois chez les patients traités par Enco 300 et de 6,2 mois chez les patients traités par vemurafenib. La dose-intensité relative (RDI) médiane pour COMBO450 était de 99,6 % pour le binimetinib et de 100 % pour l'encorafenib ; la RDI médiane était de 86,2 % pour Enco 300 et de 94,5 % pour le vemurafenib.
La partie 1 de l'étude CMEK162B2301 a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par COMBO450 par rapport à ceux traités par vemurafenib. Le tableau 4 et la figure 1 résument la survie sans progression et les autres résultats d'efficacité basés sur la revue faite en aveugle par un comité indépendant de radiologues.
Les résultats d'efficacité reposant sur l'évaluation des investigateurs étaient cohérents avec l'évaluation centrale indépendante. Des analyses de sous-groupes en dehors de toute stratification ont démontré des estimations ponctuelles en faveur du COMBO450, notamment le taux de LDH à l'inclusion, l'indice de performance ECOG et le stade AJCC.
Tableau 4 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats de la survie sans progression et de la réponse globale confirmée (examen central indépendant)
| Encorafenib + binimetinib n = 192 (COMBO450) |
Encorafenib n = 194 (Enco 300) |
Vemurafenib n = 191 (Vem) |
|
| Analyse du 19 mai 2016 | |||
| Survie Sans Progression (analyse principale) |
|||
| Nombre d'événements (progression de la maladie [PM]) (%) |
98 (51,0) | 96 (49,5) | 106 (55,5) |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) |
14,9 (11,0 ; 18,5) |
9,6 (7,5 ;14,8) |
7,3 (5,6 ; 8,2) |
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)b |
0,54 (0,41 ; 0,71) < 0,001 |
||
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p |
0,68 (0,52 ; 0,90) 0,007 |
||
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié)b |
0,75 (0,56 ; 1,00) 0,051 |
||
| Réponses globales confirmées | |||
| Taux de réponse globale, n (%) (IC à 95 %) |
121 (63,0) (55,8 ; 69,9) |
98 (50,5) (43,3 ; 57,8) |
77 (40,3) (33,3 ; 47,6) |
| Réponse complète, n (%) | 15 (7,8) | 10 (5,2) | 11 (5,8) |
| Réponse partielle, n (%) | 106 (55,2) | 88 (45,4) | 66 (34,6) |
| Maladie stable, n (%) | 46 (24,0) | 53 (27,3) | 73 (38,2) |
| Taux de contrôle de la maladie n (%) (IC à 95 %) |
177 (92,2) (87,4 ; 95,6) |
163 (84,0) (78,1 ; 88,9) |
156 (81,7) (75,4 ; 86,9) |
| Durée de réponse | |||
| Médiane, en mois (IC à 95 %) |
16,6 (12,2 ; 20,4) |
14,9 (11,1 à Non estimable) |
12,3 (6,9 ; 16,9) |
| Analyse mise à jour du 7 novembre 2017 | |||
| Survie Sans Progression | |||
| Nombre d'événements (progression de la maladie) (%) |
113 (58,9) | 112 (57,7) | 118 (61,8) |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) |
14,9 (11,0 ; 20.2) |
9,6 (7,4 ; 14,8) |
7,3 (5,6 ; 7,9) |
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p |
0,51 (0,39 ; 0,67) < 0,001 |
||
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p |
0,68 (0,52 ; 0,88) 0,0038 |
||
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur nominale de p |
0,77 (0,59 ; 1,00) 0,0498 |
||
IC = Intervalle de confiance ; Taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète +Réponse Partielle +Maladie stable +Non-Réponse Complète/Non-Progression de la maladie ; Non-Réponse complète/Non-Progression de la maladie s'applique uniquement aux patients sans lésion cible qui n'ont pas atteint la Réponse Complète ou n'ont pas une Progression de la maladie).
Vem = vemurafenib.
; HR = rapport des risques instantanés (Hazard Ratio)
a Rapport des risques instantanés selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
b Valeur p du test Mantel-Haenzel (test bilatéral)
Figure 1 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie sans progression évaluée par le comité indépendant de revue centralisée (analyse du 19 mai 2016)
Une analyse intermédiaire de la Survie Globale (SG) dans l'étude CMEK162B2301, partie 1 (analyse du 7 novembre 2017) a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale dans le bras COMBO450 en comparaison avec le vemurafenib (voir Tableau 5 et Figure 2).
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement après progression avec des inhibiteurs de « point de contrôle », principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4 % du bras COMBO450, 36,1 % du bras encorafenib, 39,8 % du bras vemurafenib).
Tableau 5 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats provisoires de survie globale (analyse
du 7 novembre 2017)
| Encorafenib + binimetinib n = 192 (COMBO450) |
Encorafenib n = 194 (Enco 300) |
Vemurafenib n = 191 (Vem) |
|
| Survie Globale | |||
| Nombre d'événements (%) | 105 (54,7) | 106 (54,6) | 127 (66,5) |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) |
33,6 (24,4 ; 39,2) |
23,5 (19,6 ; 33,6) |
16,9 (14,0 ; 24,5) |
| Survie à 12 mois (IC à 95 %) |
75,5 % (68,8 ; 81,0) |
74,6 % (67,6 ; 80,3) |
63,1 % (55,7 ; 69,6) |
| Survie à 24 mois (IC à 95 %) |
57,6 % (50,3 ; 64,3) |
49,1 % (41,5 ; 56,2) |
43,2 % (35,9 ; 50,2) |
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié) |
0,61 (0,47 ; 0,79) < 0,0001 |
||
| Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié) |
0,81 (0,61 ;1,06) 0,061 |
||
Figure 2 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier de la survie globale intermédiaire (analyse du 7 novembre 2017)
Qualité de vie (QdV) (analyse du 19 mai 2016)
Le score FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), le questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) et le questionnaire EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level) ont été utilisés pour explorer les mesures rapportées par les patients, concernant la qualité de vie liée à la santé, les critères fonctionnels, les symptômes liés au mélanome et les évènements indésirables liés au traitement Une détérioration définitive de 10 % dans le FACT-M et dans l'EORTC QLQ-C30 a été considérablement retardée chez les patients traités par COMBO450 par rapport aux autres traitements. Le temps médian jusqu'à détérioration définitive de 10 % dans le score FACT-M n'a pas été atteint dans le bras COMBO450 et était de 22,1 mois (IC à 95 % : 15,2 non estimable) dans le bras vemurafenib avec un Hazard Ratio pour la différence de 0,46 (IC à 95 % : 0,29 à 0,72). Une analyse du délai jusqu'à une détérioration définitive de 10 % dans le score EORTC QLQ-C30 a donné des résultats semblables. Les patients recevant COMBO450 n'ont signalé aucun changement ou une légère amélioration du changement moyen par rapport à l'indice EQ-5D-5L à l'inclusion à toutes les visites, alors que les patients recevant vemurafenib ou encorafenib ont signalé des diminutions à toutes les visites (avec des différences significatives sur le plan statistique). Une évaluation du changement de score au fil du temps a donné la même tendance pour l'EORTC QLQ-C30 et à toutes les visites pour FACT-M.
Étude CMEK162B2301, partie 2
La partie 2 de l'étude CMEK162B2301 était conçue pour évaluer la contribution du binimetinib dans le cadre de l'association de l'encorafenib au binimetinib.
La survie sans progression de l'encorafenib à 300 mg par voie orale une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg administré par voie orale deux fois par jour (COMBO300, n = 258) a été comparée à la survie sans progression d'Enco 300 (n = 280, dont 194 patients issus de la partie 1 et 86 patients de la partie 2). Le recrutement dans la partie 2 a commencé après la randomisation de tous les patients de la partie 1.
Les données préliminaires de la partie 2 à la date d'analyse du 9 novembre 2016 ont démontré la contribution du binimetinib avec une amélioration de la survie sans progression médiane estimée de 12,9 mois (IC à 95 % : 10,1 à 14,0) pour le bras COMBO300, contre 9,2 mois (IC à 95 % : 7,4 à 11,0) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2) selon le comité indépendant de revue centralisée (BIRC). Des résultats similaires ont été observés lors de l'évaluation par les investigateurs.
Le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BIRC était de 65,9 % (IC à 95 % : 59,8 à 71,7) pour le bras COMBO300 et de 50,4 % (IC à 95 % : 44,3 à 56,4) pour le bras Enco 300 (parties 1 et 2). La durée de réponse médiane pour les réponses confirmées par le BIRC était de 12,7 mois [IC à 95 % : 9,3 à 15,1] pour le bras COMBO300 et de 12,9 mois [IC à 95 % : 8,9 à 15,5] pour le bras Enco 300. La durée médiane du traitement était plus longue pour COMBO300 que pour Enco 300 (52,1 semaines vs 31,5 semaines).
Électrocardiographie
Dans l'analyse de tolérance des études poolées de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour (COMBO450), l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms était de 0,7 % (2/268) dans le groupe encorafenib 450 mg plus binimetinib et de 2,5 % (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTc > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9 % des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul (voir la rubrique 5.1 du RCP d'encorafenib).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le binimetinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
aggravation d'une hypertension
alopécie
anémie
arthralgie
atteinte musculaire
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
augmentation des transaminases
constipation
contraction musculaire involontaire
céphalée
diarrhée
diminution de l'acuité visuelle
dorsalgie
douleur abdominale
douleur aux extrémités
décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine
faiblesse musculaire
fatigue
gamma glutamyl transférase augmentée
hyperkératose
hypertension
hémorragie
hémorragie cérébrale
myalgie
myopathie
myosite
nausée
neuropathie périphérique
prurit
rash
rétention hydrique
sensation vertigineuse
sécheresse cutanée
trouble de la vision
trouble musculaire
vision trouble
vomissement
état fébrile
œdème localisé
œdème périphérique
Source : ANSM
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