Bismuth subcitrate potassium 140 mg + métronidazole 125 mg + tétracycline chlorhydrate 125 mg gélule

Sous-citrate de bismuth potassique (bismuth)

Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination plasmatique et sanguine relativement longue ; par conséquent, une accumulation est observée suite à l'administration répétée de 4 prises de PYLERA associées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours. L'état d'équilibre plasmatique et sanguin était généralement atteint au Jour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth obtenues à l'état d'équilibre au Jour 10 étaient inférieures à 50 μg/L chez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine en bismuth supérieures à 50 μg/L ont été sporadiquement observées chez un nombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentrations plasmatique et sanguine, respectivement), avec des concentrations supérieures à 100 μg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'un et uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces taux élevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure dans chaque cas.

Il n'existait pas de différence significative entre les concentrations plasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectués jusqu'au Jour 10 de traitement et à l'état d'équilibre atteint au Jour 10, ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale apparente (T1/2) du bismuth a été estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d'une liaison possible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T1/2 sanguine du bismuth était plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).

Métronidazole

Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sont proportionnelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnant une concentration plasmatique maximale d'environ 12 µg/ml.

Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous forme inchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2-hydroxyméthyl également présent. Moins de 20 % du métronidazole circulant est lié aux protéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans le liquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontaires sains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole et de ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80 % de la dose), avec une excrétion fécale comptant pour 6 à 15 % de la dose. Les métabolites présents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaînes latérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, et le métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20 % de la dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ 10 ml/min/1,73 m.

Une diminution de la fonction rénale n'altère pas les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de métronidazole. Chez les patients insuffisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole est diminuée.

Chlorhydrate de tétracycline

La tétracycline est absorbée (60 % - 90 %) dans l'estomac et dans la partie supérieure de l'intestin grêle. La présence d'aliments, de lait ou de cations peut diminuer de manière significative l'ampleur de l'absorption. Dans le plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrés différents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile et est éliminée dans les urines et les selles en concentrations élevées sous une forme biologiquement active.

La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Elle est éliminée dans la bile et subit divers degrés de recirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiser dans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate, et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sites de néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passe facilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dans le lait maternel.

PYLERA gélules

La traduction clinique de l'activité antimicrobienne contre Helicobacter pylori des concentrations sanguines des composants actifs de PYLERA, par rapport aux concentrations locales, n'a pas été établie.

Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), de la tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg, équivalent à 120 mg d'oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous la forme de PYLERA, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélules administrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains de sexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active, qu'elles aient été administrées sous forme de gélules distinctes ou sous la forme de PYLERA, étaient similaires.

Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate de tétracycline et du bismuth ont également été évalués suite à l'administration de PYLERA à jeun ou après un repas. L'ingestion d'aliments réduisait l'absorption systémique des trois composants de PYLERA, avec des valeurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et le bismuth diminuées de 6 %, 34 % et 60 % respectivement. La baisse de l'absorption des trois composants de PYLERA en présence d'aliments n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps de rétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elle prolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer PYLERA après les repas (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec un encas), en association avec l'oméprazole deux fois par jour (au petit-déjeuner et au dîner) (voir rubrique 4.2).

Oméprazole gélules

L'effet de l'oméprazole sur l'absorption du bismuth a été évalué chez 34 volontaires sains prenant du PYLERA (quatre fois par jour), avec ou sans oméprazole (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours.

En présence d'oméprazole, l'absorption du bismuth présent dans PYLERA était significativement augmentée, par rapport à une administration sans oméprazole.

En l'absence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV 84 %) et de 48,5 (CV 28 %), tandis qu'en présence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69 %) et de 140,9 (CV 42 %).

Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à une utilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec une administration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'état d'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manière transitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à 50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de PYLERA associées à de l'oméprazole. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité au cours de l'étude. Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'une exposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/ml soit associée à une neurotoxicité.

L'influence d'une insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition de PYLERA n'a pas été évaluée, bien que l'exposition au métronidazole et au chlorhydrate de tétracycline ait été étudiée (voir rubrique 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

Aucune étude non clinique évaluant l'effet de l'association de sous-citrate de bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'a été réalisée.

Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuth colloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citrate de bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques, structurales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracycline issues des études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

La fertilité était réduite chez les rats mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Les résultats des études chez l'animal montrent que la tétracycline passe la barrière placentaire, qu'elle se retrouve dans les tissus fœtaux et qu'elle peut avoir des effets toxiques sur le développement fœtal (souvent reliés à un retard de développement squelettique). Des arguments en faveur d'une embryotoxicité ont également été notés chez les animaux traités en début de gestation. Chez le rat, la tétracycline est excrétée dans le lait maternel.

Les données non cliniques disponibles pour le métronidazole issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Le métronidazole s'est montré cancérigène chez la souris et le rat. La fertilité était réduite chez les rats et les souris mâles (effets sur les spermatozoïdes et les testicules). Le métronidazole n'est pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.