Bivalirudine 250 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

  • Voie d'administration

    Voie intraveineuse

Source : ANSM

side-effect

Posologie

BIVALIRUDINE ACCORD doit être administré par un médecin spécialisé soit dans le traitement du syndrome coronarien aigu, soit dans les procédures d'intervention coronaire.

Posologie

Patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (ICP), y compris patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+) bénéficiant d'une ICP primaire

La dose recommandée de bivalirudine pour les patients bénéficiant d'une ICP est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à la vitesse de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure pendant au moins toute la durée de l'intervention. La perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure peut se poursuivre jusqu'à 4 heures après l'ICP et peut être prolongée par la suite à une dose réduite de 0,25 mg/kg/h pendant 4 à 12 heures supplémentaires, selon les besoins cliniques. Chez les patients présentant un IDM ST+, la perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure doit être poursuivie jusqu'à 4 heures après l'ICP et continuée à une dose réduite de 0,25 mg/kg de poids corporel/heure pendant 4 à 12 heures supplémentaires, selon les besoins cliniques (voir rubrique 4.4).

Après une ICP primaire, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.

Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

Pour les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) recevant un traitement médical, la dose initiale recommandée de bivalirudine est un bolus intraveineux de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion de 0,25 mg/kg/h.

Les patients faisant l'objet d'une prise en charge médicale, la perfusion de 0,25 mg/kg/h peut être poursuivie jusqu'à 72 heures. Si le patient recevant un traitement médical doit bénéficier d'une ICP, un bolus additionnel de 0,5 mg/kg de bivalirudine doit être administré avant l'intervention et la perfusion augmentée à 1,75 mg/kg/h pendant la durée de la procédure.

Après l'ICP, la perfusion, ramenée à 0,25 mg/kg/h, peut être maintenue pendant 4 à 12 heures si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Pour les patients bénéficiant d'un pontage aorto-coronaire sans CEC, la perfusion intraveineuse de bivalirudine doit être maintenue jusqu'à l'intervention. Juste avant l'opération, un bolus intraveineux de 0,5 mg/kg doit être administré suivi d'une perfusion intraveineuse de 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.

Pour les patients bénéficiant d'un pontage aorto-coronaire avec CEC, la perfusion intraveineuse de bivalirudine devra être maintenue jusqu'à 1 heure avant l'opération, après quoi la perfusion devra être arrêtée et le patient traité avec de l'héparine non fractionnée (HNF).

Pour garantir l'administration appropriée de la bivalirudine, le produit complètement dissous, reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être administré (voir rubrique 6.6). Le bolus doit être administré par une poussée intraveineuse rapide afin d'assurer qu'il soit diffusé totalement chez le patient avant le début de la procédure.

Les tubulures de perfusion intraveineuse doivent être amorcées avec la bivalirudine pour assurer la continuité de la perfusion de médicament après l'administration du bolus.

La dose perfusée doit être instaurée immédiatement après l'administration du bolus, assurant ainsi l'administration au patient avant la procédure, et de manière continue et ininterrompue pendant toute la durée de la procédure. La sécurité et l'efficacité d'un bolus de bivalirudine n'ont pas été évaluées lorsqu'il n'est pas suivi d'une perfusion continue, et cela n'est pas recommandé, même dans le cadre prévu d'une ICP courte.

Un allongement du temps de coagulation activée (TCA) peut indiquer que le patient a déjà reçu de la bivalirudine.

Les valeurs du TCA, 5 minutes après le bolus de bivalirudine, atteignent en moyenne 365 +/- 100 secondes. Si le TCA obtenu après 5 minutes est inférieur à 225 secondes, une seconde dose en bolus de 0,3 mg/kg doit être administrée.

Dès que la valeur du TCA dépasse 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont plus nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg/h soit donnée correctement.

Quand l'allongement observé du TCA est insuffisant, il faut envisager la possibilité d'une erreur lors de l'administration du médicament : par exemple, BIVALIRUDINE ACCORD aurait pu ne pas être correctement mélangé ou une défaillance du matériel de perfusion intraveineuse aurait pu se produire.

L'introducteur artériel peut être retiré 2 heures après l'arrêt de la perfusion de bivalirudine sans contrôle de l'anticoagulation.

Utilisation avec un autre traitement anticoagulant

Chez les patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire, le traitement standard adjuvant avant hospitalisation doit inclure du clopidogrel et peut aussi inclure l'administration précoce d'HNF (voir rubrique 5.1).

Le traitement par BIVALIRUDINE ACCORD peut débuter 30 minutes après l'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse, ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée.

BIVALIRUDINE ACCORD peut être utilisé en association à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Pour plus d'informations concernant l'utilisation de la bivalirudine avec ou sans inhibiteur de la GP IIb/IIIa, se référer à la rubrique 5.1.

Insuffisance rénale

BIVALIRUDINE ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.3).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose SCA (bolus de 0,1mg/kg ; perfusion de 0,25 mg/kg/h).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-59 ml/min) bénéficiant d'une ICP (qu'ils soient traités avec la bivalirudine pour SCA ou non), la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h. Le bolus administré devra être conforme à la posologie SCA ou ICP décrite ci-dessus.

Les patients présentant une insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe éventuel de saignement durant l'ICP, la clairance de la bivalirudine étant réduite chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Si le TCA à 5 minutes est inférieur à 225 secondes, il convient d'administrer un second bolus de 0,3 mg/kg et de revérifier le TCA 5 minutes après l'administration du second bolus.

Quand l'allongement observé du TCA est insuffisant, il faut envisager la possibilité d'une erreur lors de l'administration du médicament : par exemple, BIVALIRUDINE ACCORD aurait pu ne pas être correctement mélangé ou une défaillance du matériel de perfusion intraveineuse aurait pu se produire.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Population de personnes âgées

Une grande prudence s'impose du fait du risque accru de saignement chez les personnes âgées en raison de la diminution de la fonction rénale associée à l'âge. Dans cette population, la dose doit être adaptée en fonction de la fonction rénale.

Patients pédiatriques

Il n'existe actuellement aucune indication pour l'utilisation de BIVALIRUDINE ACCORD chez les enfants de moins de 18 ans et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

Mode d'administration

BIVALIRUDINE ACCORD est destiné à être utilisé par voie intraveineuse.

BIVALIRUDINE ACCORD doit initialement être reconstitué afin d'obtenir une solution à 50 mg/ml de bivalirudine. Le produit reconstitué doit alors subir une autre dilution dans un volume total de 50 ml pour donner une solution à 5 mg/ml de bivalirudine.

Le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé avant d'être administré. La solution reconstituée /diluée est une solution transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune clair.

BIVALIRUDINE ACCORD est administré sous forme d'un schéma adapté en fonction du poids corporel consistant en un bolus initial (administré par poussée intraveineuse rapide) suivi d'une perfusion intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Endocardite bacterienne

  • Grossesse

  • Hypertension artérielle non contrôlée

  • Insuffisance rénale

  • Patient à risque hémorragique

    en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation
  • hémorragie

interactions

Interactions

inhibiteurs directs de la thrombine à indication spécifique <> autres médicaments agissant sur l'hémostase
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données, ou de données suffisamment pertinentes, concernant l'utilisation de la bivalirudine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

BIVALIRUDINE ACCORD ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins que son état clinique exige un traitement par la bivalirudine.

Allaitement

Il n'a pas été déterminé s'il se produit un éventuel passage de la bivalirudine dans le lait maternel. BIVALIRUDINE ACCORD doit être administré avec prudence chez les mères qui allaitent.

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC: B01AE06.

Mécanisme d'action

BIVALIRUDINE ACCORD contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.

La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.

La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.

Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.

Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentration-dépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (TP) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).

Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement du TCA, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment le TCA. La valeur du TCA présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que le TCA n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Efficacité et sécurité cliniques

Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure une anticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ subissant une ICP primaire)

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire) L'étude HORIZONS est une étude prospective, à deux bras, en simple aveugle, randomisée, multicentrique dont l'objectif était d'établir la sécurité d'emploi et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire avec implantation d'un stent, soit un stent à libération lente de paclitaxel (stent à élution TAXUS™), soit un stent similaire mais non recouvert (stent de métal nu Express2™). En tout, 3602 patients ont été randomisés pour recevoir soit la bivalirudine (1800 patients), soit l'héparine non fractionnée plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (1802 patients). Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel. Les patients recevant la dose de charge de 600 mg de clopidogrel étaient deux fois plus nombreux (environ 64 %) que ceux qui ont reçu une dose de charge de 300 mg. Environ 66 % des patients ont été prétraités par l'héparine non fractionnée.

La dose de bivalirudine utilisée dans l'étude HORIZONS est la même que celle utilisée dans l'étude REPLACE-2 (bolus de 0,75 mg/kg suivi d'une perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure). Un total de 92,9 % des patients traités ont bénéficié d'une ICP primaire, à titre de première stratégie de prise en charge.

L'analyse et les résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours pour la population en intention de traiter (ITT) sont présentés dans le Tableau 2. Les résultats à 1 an sont concordants avec ceux à 30 jours.

Les définitions des saignements et les résultats de l'étude HORIZONS sont indiqués dans le Tableau 6.

Tableau 2. Résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours (population en intention de traiter)

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'évaluation </td> <td> Bivalirudine (%) </td> <td> Héparine non fractionnée + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> <td> Risque relatif [IC à 95 %] </td> <td> Valeur p\* </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N = 1800 </td> <td> N = 1802 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Critère composite à 30 jours </td> </tr> <tr> <td> MACE1 </td> <td> 5,4 </td> <td> 5,5 </td> <td> 0,98 [0,75, 1,29] </td> <td> 0,8901 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs2 </td> <td> 5,1 </td> <td> 8,8 </td> <td> 0,58 [0,45, 0,74] </td> <td> &lt;0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Composants ischémiques </td> </tr> <tr> <td> Décès toutes causes confondues </td> <td> 2,1 </td> <td> 3,1 </td> <td> 0,66 [0,44, 1,0] </td> <td> 0,0465 </td> </tr> <tr> <td> Réinfarctus </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,8 </td> <td> 1,06 [0,66, 1,72] </td> <td> 0,8003 </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation du vaisseau cible ischémique </td> <td> 2,5 </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,29 [0,83, 1,99] </td> <td> 0,2561 </td> </tr> <tr> <td> Accident Vasculaire Cérébral </td> <td> 0,8 </td> <td> 0,7 </td> <td> 1,17 [0,54, 2,52] </td> <td> 0,6917 </td> </tr> </tbody></table>

*Valeur p de supériorité.

Les effets indésirables cardiaques/ischémiques majeurs (« Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events » ou MACE) sont définis comme l'apparition de l'un des événements suivants : décès, réinfarctus, accident vasculaire cérébral ou revascularisation du vaisseau cible ischémique.

Les saignements majeurs sont définis selon les critères d'ACUITY.

L'étude ACUITY (Patients atteints d'angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

L'étude ACUITY est une étude prospective, randomisée, en ouvert, destinée à comparer la bivalirudine associée ou non à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (respectivement bras B et C) et l'enoxaparine ou l'héparine non fractionnée (HNF) associée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (bras A), chez plus de 13 819 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) et considérés à haut risque.

La dose recommandée de bivalirudine dans l'étude ACUITY (bras B et C) est un bolus intraveineux initial, postérieur à la randomisation, de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 0,25 mg/kg/h durant l'angiographie ou si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Pour les patients devant bénéficier d'une ICP, un bolus intraveineux additionnel de 0,5 mg/kg est administré et la perfusion intraveineuse est augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.

Dans le bras A de l'étude ACUITY, l'HNF ou l'enoxaparine est administrée selon les recommandations applicables au traitement du SCA chez les patients avec angor instable ou IDM ST-. Les patients des bras A et B étaient aussi randomisés pour recevoir un inhibiteur de la GP IIb/IIIa soit avant l'angiographie soit durant l'angioplastie. Au total 356 (7,7%) patients randomisés dans le bras C ont également reçu un inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

En ce qui concerne les caractéristiques de la population d'ACUITY, à savoir des patients à haut risque nécessitant une angiographie dans les 72 h, la répartition est homogène dans les 3 bras de traitement. Environ 77 % d'entre eux présentent une ischémie récurrente, environ 70 % ont des changements dynamiques de l'ECG ou des bio marqueurs cardiaques élevés, 28% sont diabétiques et environ 99% subissent une angiographie dans les 72h.

Après angiographie, les patients sont soit pris en charge médicalement (33%) soit bénéficient d'une angioplastie (56%) ou d'un pontage aorto-coronaire (11%). Les traitements anti-agrégants plaquettaires additionnels utilisés dans l'étude comprennent l'acide acétylsalicylique et le clopidogrel.

Les résultats principaux de l'étude ACUITY à 30 jours et à 1 an pour l'ensemble de la population (ITT) et pour les patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel avant angiographie ou avant ICP (per protocole) sont présentés dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an sur l'ensemble de la population (ITT) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="5"> Ensemble de la population (ITT) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Bras A HNF/enox + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=4603) % </td> <td> Bras B bival + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=4604) % </td> <td> B - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td> Bras C bival seule (N=4612) % </td> <td> C - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 30 jours </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 7,3 </td> <td rowspan="3"> 7,7 </td> <td> 0,48 </td> <td rowspan="3"> 7,8 </td> <td> 0,55 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-0,60, 1,55) </td> <td rowspan="2"> (-0,53, 1,63) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 1,3 </td> <td rowspan="2"> 1,5 </td> <td> 0,17 </td> <td rowspan="2"> 1,6 </td> <td> 0,26 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> (-0,31, 0,66) </td> <td> (-0,23, 075) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Infarctus </td> <td rowspan="2"> 4,9 </td> <td rowspan="2"> 5,0 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 5,4 </td> <td> 0,45 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> du myocarde </td> <td> (-0,84, 0,93) </td> <td> (-0,46, 1,35) </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Revasculari- </td> <td rowspan="4"> 2,3 </td> <td rowspan="4"> 2,7 </td> <td> 0,39 </td> <td rowspan="4"> 2,4 </td> <td> 0,10 </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> (-0,24, 1,03) </td> <td rowspan="3"> (-0,51, 0,72) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td></td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 1 an </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 15,3 </td> <td rowspan="3"> 15,9 </td> <td> 0,65 </td> <td rowspan="3"> 16,0 </td> <td> 0,71 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-0,83, 2,13) </td> <td rowspan="2"> (-0,77, 2,19) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 3,9 </td> <td rowspan="2"> 3,8 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 3,7 </td> <td> -0,18 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> (-0,83, 0,74) </td> <td> (-0,96, 0,60) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Infarctus </td> <td rowspan="2"> 6,8 </td> <td rowspan="2"> 7,0 </td> <td> 0,19 </td> <td rowspan="2"> 7,6 </td> <td> 0,83 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> du myocarde </td> <td> (-0,84, 1,23) </td> <td> (-0,22, 1,89) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 8,1 </td> <td rowspan="3"> 8,8 </td> <td> 0,78 </td> <td rowspan="3"> 8,4 </td> <td> 0,37 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,36, 1,92) </td> <td rowspan="2"> (-0,75, 1,50) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Tableau 4. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an chez les patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel* (per protocole) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="5"> Patients recevant de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel per protocole </td> </tr> <tr> <td> Bras A HNF/enox + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=2842) % </td> <td> Bras B bival + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=2924) % </td> <td> B - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td> Bras C bival seule (N=2911) % </td> <td> C - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 30 jours </td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 7,4 </td> <td rowspan="3"> 7,4 </td> <td> 0,03 </td> <td rowspan="3"> 7,0 </td> <td> -0,35 </td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-1,32, 1,38) </td> <td rowspan="2"> (-1,68, 0,99) </td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 1,4 </td> <td rowspan="2"> 1,4 </td> <td> -0,00 </td> <td rowspan="2"> 1,2 </td> <td> -0,14 </td> </tr> <tr> <td> (-0,60, 0,60) </td> <td> (-0,72, 0,45) </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du </td> <td rowspan="2"> 4,8 </td> <td rowspan="2"> 4,9 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 4,7 </td> <td> -0,08 </td> </tr> <tr> <td> myocarde </td> <td> (-1,07, 1,14) </td> <td> (-1,18, 1,02) </td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 2,6 </td> <td rowspan="3"> 2,8 </td> <td> 0,23 </td> <td rowspan="3"> 2,2 </td> <td> -0,41 </td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,61, 1,08) </td> <td rowspan="2"> (-1,20, 0,39) </td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 1 an </td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 16,1 </td> <td rowspan="3"> 16,8 </td> <td> 0,68 </td> <td rowspan="3"> 15,8 </td> <td> -0,35 </td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-1,24, 2,59) </td> <td rowspan="2"> (-2,24, 1,54) </td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 3,7 </td> <td rowspan="2"> 3,9 </td> <td> 0,20 </td> <td rowspan="2"> 3,3 </td> <td> -0,36 </td> </tr> <tr> <td> (-0,78, 1,19) </td> <td> (-1,31, 0,59) </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du </td> <td rowspan="2"> 6,7 </td> <td rowspan="2"> 7,3 </td> <td> 0,60 </td> <td rowspan="2"> 6,8 </td> <td> 0,19 </td> </tr> <tr> <td> myocarde </td> <td> (-0,71, 1,91) </td> <td> (-1,11, 1,48) </td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 9,4 </td> <td rowspan="3"> 10,0 </td> <td> 0,59 </td> <td rowspan="3"> 8,9 </td> <td> -0,53 </td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,94, 2,12) </td> <td rowspan="2"> (-2,02, 0,96) </td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> </tr> </tbody></table>

*clopidogrel administré avant angiographie ou avant ICP

Les résultats sur les saignements à 30 jours selon les critères ACUITY et TIMI pour la population en intention de traiter sont présentés dans le Tableau 6. L'incidence des événements hémorragiques selon les critères ACUITY et TIMI au jour 30 pour la population per protocole est présentée dans le Tableau 7. L'avantage de la bivalirudine par rapport à HNF/enoxaparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa en termes des événements hémorragiques a été observé uniquement dans le bras bivalirudine seule.

L'étude REPLACE-2 (Patients bénéficiant d'une ICP)

Les résultats à 30 jours, basés sur les critères d'évaluation quadruple et triple d'une étude randomisée en double aveugle portant sur 6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le Tableau 5. Les définitions des saignements et les résultats de l'étude REPLACE-2 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 5. Résultats de l'étude REPLACE-2 : critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocole)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Critère d'évaluation

</td> <td colspan="2"> Intention de traiter </td> <td colspan="2"> Per protocole </td> </tr> <tr> <td> bivalirudine (N=2994) % </td> <td> Héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=3008) % </td> <td> bivalirudine (N=2902) % </td> <td> Héparine +inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=2882) % </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation quadruple </td> <td> 9,2 </td> <td> 10,0 </td> <td> 9,2 </td> <td> 10,0 </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation triple\* </td> <td> 7,6 </td> <td> 7,1 </td> <td> 7,8 </td> <td> 7,1 </td> </tr> <tr> <td> Composantes : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0,2 </td> <td> 0,4 </td> <td> 0,2 </td> <td> 0,4 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde </td> <td> 7,0 </td> <td> 6,2 </td> <td> 7,1 </td> <td> 6,4 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs\*\* (non basés sur les critères TIMI - voir rubrique 4.8) </td> <td> 2,4 </td> <td> 4,1 </td> <td> 2,2 </td> <td> 4,0 </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation en urgence </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,4 </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,3 </td> </tr> </tbody></table>

* exclut la composante saignements majeurs.

**p < 0,001

Tableau 6. Taux de saignements majeurs durant les essais cliniques avec la bivalirudine, critères d'évaluation à 30 jours pour les populations en intention de traiter

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="3"> Bivalirudine (%) </td> <td> Bival + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> <td colspan="3"> UFH/Enox1+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> </tr> <tr> <td> REPLACE- 2 </td> <td> ACUITY </td> <td> HORIZONS </td> <td> ACUITY </td> <td> REPLACE- 2 </td> <td> ACUITY </td> <td> HORIZONS </td> </tr> <tr> <td> N = 2994 </td> <td> N = 4612 </td> <td> N = 1800 </td> <td> N = 4604 </td> <td> N = 3008 </td> <td> N = 4603 </td> <td> N = 1802 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs définis par le protocole </td> <td>

2,4

</td> <td>

3,0

</td> <td>

5,1

</td> <td>

5,3

</td> <td>

4,1

</td> <td>

5,7

</td> <td>

8,8

</td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs TIMI (sans pontage aortocoronarien) </td> <td>

0,4

</td> <td>

0,9

</td> <td>

1,8

</td> <td>

1,8

</td> <td>

0,8

</td> <td>

1,9

</td> <td>

3,2

</td> </tr> </tbody></table>

L'enoxaparine a été utilisée à titre de comparateur uniquement dans l'étude ACUITY

Tableau 7. Étude ACUITY: résultats sur les saignements à 30 jours pour la population de patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel* (per protocole)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> HNF/enox + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N= 2842) % </td> <td> Bival + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=2924) % </td> <td> Bival seule (N=2911) % </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs selon les critères ACUITY </td> <td> 5,9 </td> <td> 5,4 </td> <td> 3,1 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs selon les critères TIMI </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,9 </td> <td> 0,8 </td> </tr> </tbody></table>

*clopidogrel administré -avant angiographie ou avant ICP

Définitions des saignements

Dans l'étude REPLACE-2, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang exigeant la transfusion d'au moins deux unités de sang entier ou d'hématies concentrées, ou un saignement résultant en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 4 g/dl (ou 12 % d'hématocrite) sans identification d'un site de saignement. Dans l'étude ACUITY, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématome ≥ à 5 cm au site de ponction, chute de la concentration en hémoglobine ≥ 4g/dl sans source manifeste de saignement, chute de la concentration en hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement, nouvelle opération pour saignement, saignement nécessitant la transfusion de sang ou de produit sanguin. Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs sont également définis en utilisant les critères d'ACUITY. Les saignements majeurs selon les critères TIMI sont définis comme étant les saignements intracrâniens ou une chute de la concentration en hémoglobine ≥ 5 g/dl.

Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) et syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT)

Des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l'utilisation de BIVALIRUDINE ACCORD chez les patients avec TIH/STIH.

Population pédiatrique

Dans l'étude clinique TMC-BIV-07-01, la réponse pharmacodynamique, telle que mesurée par le TCA, correspondait à celle observée dans les études conduites chez l'adulte. Le TCA a augmenté chez tous les patients - des nouveau-nés aux enfants plus âgés ainsi que chez les adultes - avec des concentrations accrues de bivalirudine. Les données du TCA versus la concentration suggèrent une tendance à une courbe de réponse à la concentration inférieure dans le cas des adultes, comparativement aux enfants plus âgés (6 ans à < 16 ans) et aux enfants plus jeunes (2 ans à < 6 ans), et dans le cas des enfants plus âgés comparativement aux nourrissons (31 jours à < 24 mois) et aux nouveau-nés (naissance à 30 jours). Les modèles pharmacodynamiques ont indiqué que cet effet était dû à un TCA initial plus élevé chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez les enfants plus âgés. Toutefois, les valeurs maximales du TCA, tous groupes confondus (adultes et tous les groupes pédiatriques), convergent à un niveau similaire, près d'un TCA de 400 secondes. L'utilité clinique du TCA chez les nouveau-nés et les enfants doit être considérée avec prudence, compte tenu de leur état hématologique en développement.

Des événements thrombotiques (9/110, 8,2 %) et des saignements majeurs (2/110, 1,8 %) ont été observés durant l'étude. Les autres effets indésirables rapportés comme fréquents étaient un pouls pédieux diminué, une hémorragie au site d'introduction du cathéter, un pouls anormal et des nausées (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % et 5,5 %, respectivement). Cinq patients avaient une numération plaquettaire nadir post-initiale < 150.000 cellules/mm, ce qui représente une diminution du nombre de plaquettes sanguines ≥ 50 %, comparé au nombre initial. Les 5 événements étaient associés à des procédures cardiaques supplémentaires avec utilisation d'une anticoagulation par héparine (n = 3) ou à des infections (n = 2). Une analyse de pharmacocinétique et de pharmacodynamie de population et un modèle d'Evaluation de l'Exposition et des Effets Indésirables, reposant sur les données issues de cette étude, ont montré que, chez les patients pédiatriques, l'utilisation de la posologie pour adultes avec des taux plasmatiques analogues à ceux obtenus chez les adultes, était associée à des taux inférieurs d'événements thrombotiques sans aucun impact sur les saignements (voir la rubrique 4.2).

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • hémorragie

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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