Bivalirudine 250 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC: B01AE06.

Mécanisme d'action

BIVALIRUDINE ACCORD contient de la bivalirudine, un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, qui se lie à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison des anions de la thrombine en phase liquide et liée aux caillots.

La thrombine joue un rôle central dans le processus thrombotique, scindant le fibrinogène en monomères de fibrine et activant le Facteur XIII en Facteur XIIIa, ce qui permet à la fibrine de développer un réseau de liaisons croisées covalentes qui stabilise le thrombus. La thrombine active également les facteurs V et VIII, ce qui entraîne une plus grande production de thrombine et active les plaquettes, stimulant leur agrégation et la libération des granules. La bivalirudine inhibe chacun des effets de la thrombine.

La liaison de la bivalirudine à la thrombine, et par conséquent son activité, est réversible, dans la mesure où la thrombine clive lentement la liaison Arg3-Pro4 de la bivalirudine, ce qui se traduit par un rétablissement de la fonction du site actif de la thrombine. Ainsi, la bivalirudine commence par agir à la manière d'un inhibiteur non compétitif complet de la thrombine, puis, évolue avec le temps pour devenir un inhibiteur compétitif permettant aux molécules de thrombine initialement inhibées d'interagir avec d'autres substrats de la coagulation et d'induire une coagulation si nécessaire.

Des études in vitro ont montré que la bivalirudine inhibe à la fois la thrombine soluble (libre) et la thrombine liée aux caillots. La bivalirudine reste active et n'est pas neutralisée par des produits dérivés de la réaction de libération plaquettaire.

Des études in vitro ont également montré que la bivalirudine allonge de manière concentration-dépendante le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), le temps de thrombine (TT) et le temps de prothrombine (TP) d'un plasma humain normal, et qu'elle n'induit pas d'agrégation plaquettaire en réponse à des sérums de patients avec antécédents de syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT).

Chez les volontaires sains et chez les patients, la bivalirudine présente une activité anticoagulante dépendante de la dose et de la concentration, comme le prouve l'allongement du TCA, de l'aPTT, du PT, de l'INR et du TT. L'administration intraveineuse de bivalirudine induit une anticoagulation mesurable en l'espace de quelques minutes.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment le TCA. La valeur du TCA présente une corrélation positive avec la dose et la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que le TCA n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GP IIb/IIIa.

Efficacité et sécurité cliniques

Des études cliniques ont montré que la bivalirudine procure une anticoagulation adéquate pendant les procédures d'ICP.

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ subissant une ICP primaire)

L'étude HORIZONS (Patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire) L'étude HORIZONS est une étude prospective, à deux bras, en simple aveugle, randomisée, multicentrique dont l'objectif était d'établir la sécurité d'emploi et l'efficacité de la bivalirudine chez les patients atteints d'IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire avec implantation d'un stent, soit un stent à libération lente de paclitaxel (stent à élution TAXUS™), soit un stent similaire mais non recouvert (stent de métal nu Express2™). En tout, 3602 patients ont été randomisés pour recevoir soit la bivalirudine (1800 patients), soit l'héparine non fractionnée plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (1802 patients). Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel. Les patients recevant la dose de charge de 600 mg de clopidogrel étaient deux fois plus nombreux (environ 64 %) que ceux qui ont reçu une dose de charge de 300 mg. Environ 66 % des patients ont été prétraités par l'héparine non fractionnée.

La dose de bivalirudine utilisée dans l'étude HORIZONS est la même que celle utilisée dans l'étude REPLACE-2 (bolus de 0,75 mg/kg suivi d'une perfusion de 1,75 mg/kg de poids corporel/heure). Un total de 92,9 % des patients traités ont bénéficié d'une ICP primaire, à titre de première stratégie de prise en charge.

L'analyse et les résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours pour la population en intention de traiter (ITT) sont présentés dans le Tableau 2. Les résultats à 1 an sont concordants avec ceux à 30 jours.

Les définitions des saignements et les résultats de l'étude HORIZONS sont indiqués dans le Tableau 6.

Tableau 2. Résultats de l'étude HORIZONS à 30 jours (population en intention de traiter)

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'évaluation </td> <td> Bivalirudine (%) </td> <td> Héparine non fractionnée + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> <td> Risque relatif [IC à 95 %] </td> <td> Valeur p\* </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N = 1800 </td> <td> N = 1802 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Critère composite à 30 jours </td> </tr> <tr> <td> MACE1 </td> <td> 5,4 </td> <td> 5,5 </td> <td> 0,98 [0,75, 1,29] </td> <td> 0,8901 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs2 </td> <td> 5,1 </td> <td> 8,8 </td> <td> 0,58 [0,45, 0,74] </td> <td> &lt;0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Composants ischémiques </td> </tr> <tr> <td> Décès toutes causes confondues </td> <td> 2,1 </td> <td> 3,1 </td> <td> 0,66 [0,44, 1,0] </td> <td> 0,0465 </td> </tr> <tr> <td> Réinfarctus </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,8 </td> <td> 1,06 [0,66, 1,72] </td> <td> 0,8003 </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation du vaisseau cible ischémique </td> <td> 2,5 </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,29 [0,83, 1,99] </td> <td> 0,2561 </td> </tr> <tr> <td> Accident Vasculaire Cérébral </td> <td> 0,8 </td> <td> 0,7 </td> <td> 1,17 [0,54, 2,52] </td> <td> 0,6917 </td> </tr> </tbody></table>

*Valeur p de supériorité.

Les effets indésirables cardiaques/ischémiques majeurs (« Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events » ou MACE) sont définis comme l'apparition de l'un des événements suivants : décès, réinfarctus, accident vasculaire cérébral ou revascularisation du vaisseau cible ischémique.

Les saignements majeurs sont définis selon les critères d'ACUITY.

L'étude ACUITY (Patients atteints d'angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

L'étude ACUITY est une étude prospective, randomisée, en ouvert, destinée à comparer la bivalirudine associée ou non à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (respectivement bras B et C) et l'enoxaparine ou l'héparine non fractionnée (HNF) associée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (bras A), chez plus de 13 819 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA) et considérés à haut risque.

La dose recommandée de bivalirudine dans l'étude ACUITY (bras B et C) est un bolus intraveineux initial, postérieur à la randomisation, de 0,1 mg/kg suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 0,25 mg/kg/h durant l'angiographie ou si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Pour les patients devant bénéficier d'une ICP, un bolus intraveineux additionnel de 0,5 mg/kg est administré et la perfusion intraveineuse est augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l'intervention.

Dans le bras A de l'étude ACUITY, l'HNF ou l'enoxaparine est administrée selon les recommandations applicables au traitement du SCA chez les patients avec angor instable ou IDM ST-. Les patients des bras A et B étaient aussi randomisés pour recevoir un inhibiteur de la GP IIb/IIIa soit avant l'angiographie soit durant l'angioplastie. Au total 356 (7,7%) patients randomisés dans le bras C ont également reçu un inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

En ce qui concerne les caractéristiques de la population d'ACUITY, à savoir des patients à haut risque nécessitant une angiographie dans les 72 h, la répartition est homogène dans les 3 bras de traitement. Environ 77 % d'entre eux présentent une ischémie récurrente, environ 70 % ont des changements dynamiques de l'ECG ou des bio marqueurs cardiaques élevés, 28% sont diabétiques et environ 99% subissent une angiographie dans les 72h.

Après angiographie, les patients sont soit pris en charge médicalement (33%) soit bénéficient d'une angioplastie (56%) ou d'un pontage aorto-coronaire (11%). Les traitements anti-agrégants plaquettaires additionnels utilisés dans l'étude comprennent l'acide acétylsalicylique et le clopidogrel.

Les résultats principaux de l'étude ACUITY à 30 jours et à 1 an pour l'ensemble de la population (ITT) et pour les patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel avant angiographie ou avant ICP (per protocole) sont présentés dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an sur l'ensemble de la population (ITT) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="5"> Ensemble de la population (ITT) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Bras A HNF/enox + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=4603) % </td> <td> Bras B bival + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=4604) % </td> <td> B - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td> Bras C bival seule (N=4612) % </td> <td> C - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 30 jours </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 7,3 </td> <td rowspan="3"> 7,7 </td> <td> 0,48 </td> <td rowspan="3"> 7,8 </td> <td> 0,55 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-0,60, 1,55) </td> <td rowspan="2"> (-0,53, 1,63) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 1,3 </td> <td rowspan="2"> 1,5 </td> <td> 0,17 </td> <td rowspan="2"> 1,6 </td> <td> 0,26 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> (-0,31, 0,66) </td> <td> (-0,23, 075) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Infarctus </td> <td rowspan="2"> 4,9 </td> <td rowspan="2"> 5,0 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 5,4 </td> <td> 0,45 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> du myocarde </td> <td> (-0,84, 0,93) </td> <td> (-0,46, 1,35) </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Revasculari- </td> <td rowspan="4"> 2,3 </td> <td rowspan="4"> 2,7 </td> <td> 0,39 </td> <td rowspan="4"> 2,4 </td> <td> 0,10 </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> (-0,24, 1,03) </td> <td rowspan="3"> (-0,51, 0,72) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td></td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 1 an </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 15,3 </td> <td rowspan="3"> 15,9 </td> <td> 0,65 </td> <td rowspan="3"> 16,0 </td> <td> 0,71 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-0,83, 2,13) </td> <td rowspan="2"> (-0,77, 2,19) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 3,9 </td> <td rowspan="2"> 3,8 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 3,7 </td> <td> -0,18 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> (-0,83, 0,74) </td> <td> (-0,96, 0,60) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Infarctus </td> <td rowspan="2"> 6,8 </td> <td rowspan="2"> 7,0 </td> <td> 0,19 </td> <td rowspan="2"> 7,6 </td> <td> 0,83 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> du myocarde </td> <td> (-0,84, 1,23) </td> <td> (-0,22, 1,89) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 8,1 </td> <td rowspan="3"> 8,8 </td> <td> 0,78 </td> <td rowspan="3"> 8,4 </td> <td> 0,37 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,36, 1,92) </td> <td rowspan="2"> (-0,75, 1,50) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Tableau 4. Étude ACUITY, résultats à 30 jours et à 1 an chez les patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel* (per protocole) : différences de risques sur le critère composite ischémique et ses composantes

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="5"> Patients recevant de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel per protocole </td> </tr> <tr> <td> Bras A HNF/enox + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=2842) % </td> <td> Bras B bival + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=2924) % </td> <td> B - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> <td> Bras C bival seule (N=2911) % </td> <td> C - A Risq Diff. (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 30 jours </td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 7,4 </td> <td rowspan="3"> 7,4 </td> <td> 0,03 </td> <td rowspan="3"> 7,0 </td> <td> -0,35 </td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-1,32, 1,38) </td> <td rowspan="2"> (-1,68, 0,99) </td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 1,4 </td> <td rowspan="2"> 1,4 </td> <td> -0,00 </td> <td rowspan="2"> 1,2 </td> <td> -0,14 </td> </tr> <tr> <td> (-0,60, 0,60) </td> <td> (-0,72, 0,45) </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du </td> <td rowspan="2"> 4,8 </td> <td rowspan="2"> 4,9 </td> <td> 0,04 </td> <td rowspan="2"> 4,7 </td> <td> -0,08 </td> </tr> <tr> <td> myocarde </td> <td> (-1,07, 1,14) </td> <td> (-1,18, 1,02) </td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 2,6 </td> <td rowspan="3"> 2,8 </td> <td> 0,23 </td> <td rowspan="3"> 2,2 </td> <td> -0,41 </td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,61, 1,08) </td> <td rowspan="2"> (-1,20, 0,39) </td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> 1 an </td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td rowspan="3"> 16,1 </td> <td rowspan="3"> 16,8 </td> <td> 0,68 </td> <td rowspan="3"> 15,8 </td> <td> -0,35 </td> </tr> <tr> <td> composite </td> <td rowspan="2"> (-1,24, 2,59) </td> <td rowspan="2"> (-2,24, 1,54) </td> </tr> <tr> <td> ischémique </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Décès </td> <td rowspan="2"> 3,7 </td> <td rowspan="2"> 3,9 </td> <td> 0,20 </td> <td rowspan="2"> 3,3 </td> <td> -0,36 </td> </tr> <tr> <td> (-0,78, 1,19) </td> <td> (-1,31, 0,59) </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du </td> <td rowspan="2"> 6,7 </td> <td rowspan="2"> 7,3 </td> <td> 0,60 </td> <td rowspan="2"> 6,8 </td> <td> 0,19 </td> </tr> <tr> <td> myocarde </td> <td> (-0,71, 1,91) </td> <td> (-1,11, 1,48) </td> </tr> <tr> <td> Revasculari- </td> <td rowspan="3"> 9,4 </td> <td rowspan="3"> 10,0 </td> <td> 0,59 </td> <td rowspan="3"> 8,9 </td> <td> -0,53 </td> </tr> <tr> <td> sation non </td> <td rowspan="2"> (-0,94, 2,12) </td> <td rowspan="2"> (-2,02, 0,96) </td> </tr> <tr> <td> planifiée </td> </tr> </tbody></table>

*clopidogrel administré avant angiographie ou avant ICP

Les résultats sur les saignements à 30 jours selon les critères ACUITY et TIMI pour la population en intention de traiter sont présentés dans le Tableau 6. L'incidence des événements hémorragiques selon les critères ACUITY et TIMI au jour 30 pour la population per protocole est présentée dans le Tableau 7. L'avantage de la bivalirudine par rapport à HNF/enoxaparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa en termes des événements hémorragiques a été observé uniquement dans le bras bivalirudine seule.

L'étude REPLACE-2 (Patients bénéficiant d'une ICP)

Les résultats à 30 jours, basés sur les critères d'évaluation quadruple et triple d'une étude randomisée en double aveugle portant sur 6000 patients subissant une ICP (REPLACE-2), sont présentés dans le Tableau 5. Les définitions des saignements et les résultats de l'étude REPLACE-2 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 5. Résultats de l'étude REPLACE-2 : critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocole)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Critère d'évaluation

</td> <td colspan="2"> Intention de traiter </td> <td colspan="2"> Per protocole </td> </tr> <tr> <td> bivalirudine (N=2994) % </td> <td> Héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=3008) % </td> <td> bivalirudine (N=2902) % </td> <td> Héparine +inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=2882) % </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation quadruple </td> <td> 9,2 </td> <td> 10,0 </td> <td> 9,2 </td> <td> 10,0 </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation triple\* </td> <td> 7,6 </td> <td> 7,1 </td> <td> 7,8 </td> <td> 7,1 </td> </tr> <tr> <td> Composantes : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0,2 </td> <td> 0,4 </td> <td> 0,2 </td> <td> 0,4 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde </td> <td> 7,0 </td> <td> 6,2 </td> <td> 7,1 </td> <td> 6,4 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs\*\* (non basés sur les critères TIMI - voir rubrique 4.8) </td> <td> 2,4 </td> <td> 4,1 </td> <td> 2,2 </td> <td> 4,0 </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation en urgence </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,4 </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,3 </td> </tr> </tbody></table>

* exclut la composante saignements majeurs.

**p < 0,001

Tableau 6. Taux de saignements majeurs durant les essais cliniques avec la bivalirudine, critères d'évaluation à 30 jours pour les populations en intention de traiter

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="3"> Bivalirudine (%) </td> <td> Bival + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> <td colspan="3"> UFH/Enox1+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa (%) </td> </tr> <tr> <td> REPLACE- 2 </td> <td> ACUITY </td> <td> HORIZONS </td> <td> ACUITY </td> <td> REPLACE- 2 </td> <td> ACUITY </td> <td> HORIZONS </td> </tr> <tr> <td> N = 2994 </td> <td> N = 4612 </td> <td> N = 1800 </td> <td> N = 4604 </td> <td> N = 3008 </td> <td> N = 4603 </td> <td> N = 1802 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs définis par le protocole </td> <td>

2,4

</td> <td>

3,0

</td> <td>

5,1

</td> <td>

5,3

</td> <td>

4,1

</td> <td>

5,7

</td> <td>

8,8

</td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs TIMI (sans pontage aortocoronarien) </td> <td>

0,4

</td> <td>

0,9

</td> <td>

1,8

</td> <td>

1,8

</td> <td>

0,8

</td> <td>

1,9

</td> <td>

3,2

</td> </tr> </tbody></table>

L'enoxaparine a été utilisée à titre de comparateur uniquement dans l'étude ACUITY

Tableau 7. Étude ACUITY: résultats sur les saignements à 30 jours pour la population de patients ayant reçu de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel* (per protocole)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> HNF/enox + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N= 2842) % </td> <td> Bival + inhibiteur de la GP IIb/IIIa (N=2924) % </td> <td> Bival seule (N=2911) % </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs selon les critères ACUITY </td> <td> 5,9 </td> <td> 5,4 </td> <td> 3,1 </td> </tr> <tr> <td> Saignements majeurs selon les critères TIMI </td> <td> 1,9 </td> <td> 1,9 </td> <td> 0,8 </td> </tr> </tbody></table>

*clopidogrel administré -avant angiographie ou avant ICP

Définitions des saignements

Dans l'étude REPLACE-2, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang exigeant la transfusion d'au moins deux unités de sang entier ou d'hématies concentrées, ou un saignement résultant en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou en une chute de la concentration en hémoglobine de plus de 4 g/dl (ou 12 % d'hématocrite) sans identification d'un site de saignement. Dans l'étude ACUITY, les saignements majeurs sont définis comme étant la survenue de l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématome ≥ à 5 cm au site de ponction, chute de la concentration en hémoglobine ≥ 4g/dl sans source manifeste de saignement, chute de la concentration en hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement, nouvelle opération pour saignement, saignement nécessitant la transfusion de sang ou de produit sanguin. Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs sont également définis en utilisant les critères d'ACUITY. Les saignements majeurs selon les critères TIMI sont définis comme étant les saignements intracrâniens ou une chute de la concentration en hémoglobine ≥ 5 g/dl.

Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) et syndrome de thrombocytopénie induite par l'héparine avec thrombose (TIH/STIHT)

Des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l'utilisation de BIVALIRUDINE ACCORD chez les patients avec TIH/STIH.

Population pédiatrique

Dans l'étude clinique TMC-BIV-07-01, la réponse pharmacodynamique, telle que mesurée par le TCA, correspondait à celle observée dans les études conduites chez l'adulte. Le TCA a augmenté chez tous les patients - des nouveau-nés aux enfants plus âgés ainsi que chez les adultes - avec des concentrations accrues de bivalirudine. Les données du TCA versus la concentration suggèrent une tendance à une courbe de réponse à la concentration inférieure dans le cas des adultes, comparativement aux enfants plus âgés (6 ans à < 16 ans) et aux enfants plus jeunes (2 ans à < 6 ans), et dans le cas des enfants plus âgés comparativement aux nourrissons (31 jours à < 24 mois) et aux nouveau-nés (naissance à 30 jours). Les modèles pharmacodynamiques ont indiqué que cet effet était dû à un TCA initial plus élevé chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez les enfants plus âgés. Toutefois, les valeurs maximales du TCA, tous groupes confondus (adultes et tous les groupes pédiatriques), convergent à un niveau similaire, près d'un TCA de 400 secondes. L'utilité clinique du TCA chez les nouveau-nés et les enfants doit être considérée avec prudence, compte tenu de leur état hématologique en développement.

Des événements thrombotiques (9/110, 8,2 %) et des saignements majeurs (2/110, 1,8 %) ont été observés durant l'étude. Les autres effets indésirables rapportés comme fréquents étaient un pouls pédieux diminué, une hémorragie au site d'introduction du cathéter, un pouls anormal et des nausées (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % et 5,5 %, respectivement). Cinq patients avaient une numération plaquettaire nadir post-initiale < 150.000 cellules/mm, ce qui représente une diminution du nombre de plaquettes sanguines ≥ 50 %, comparé au nombre initial. Les 5 événements étaient associés à des procédures cardiaques supplémentaires avec utilisation d'une anticoagulation par héparine (n = 3) ou à des infections (n = 2). Une analyse de pharmacocinétique et de pharmacodynamie de population et un modèle d'Evaluation de l'Exposition et des Effets Indésirables, reposant sur les données issues de cette étude, ont montré que, chez les patients pédiatriques, l'utilisation de la posologie pour adultes avec des taux plasmatiques analogues à ceux obtenus chez les adultes, était associée à des taux inférieurs d'événements thrombotiques sans aucun impact sur les saignements (voir la rubrique 4.2).