Bortézomib 1 mg poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01X G01.
Mécanisme d'action
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine -protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 µM, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t_½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.
L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).
L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse.
Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.
Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.
Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable
Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si VELCADE (1,3 mg/m² injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan
(9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky médian des patients était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans
63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10⁹/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min étaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).
Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, était atteint et un traitement par Vc+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par Vc+M+P a été observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant VELCADE. La survie médiane du groupe traité par Vc+M+P était de 56,4 mois
comparée à 43,1 mois pour le groupe traité par M+P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans leTableau 11:
Tableau 11: Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA
Paramètre d'efficacité M+P
n = 338Temps jusqu'à progression –
Événements n (%) 152 (45)
Médiane^a (mois) 15,0
(IC à 95 %) (14,1, 17,9)

Vc+M+P n = 344

101 (29)

20,7 (17,6, 24,7)

Risque relatif^b 0,54
(IC à 95 %) (0,42, 0,70)
valeur de p^c 0,000002
Survie sans progression
Événements n (%) 190 (56)
Médiane^a (mois) 14,0
(IC à 95 %) (11,1, 15,0)

135 (39)

18,3 (16,6, 21,7)

Risque relatif^b 0,61
(IC à 95 %) (0,49, 0,76)
valeur de p^c 0,00001
Survie globale*
Événements (décès) n (%) 211 (62,4)
Médiane^a (mois) 43,1
(IC à 95 %) (35,3, 48,3)

176 (51,2)

56,4 (52,8, 60,9)

Risque relatif^b 0,695
(IC à 95 %) (0,567, 0,852)
valeur de p^c 0,00043
Taux de réponse n = 331
population^e n = 668
RC^f n (%) 12 (4)
RP^f n (%) 103 (31)
nRC n (%) 0
RC+RP^f n (%) 115 (35)

n = 337

102 (30)

136 (40)

5 (1)

238 (71)

valeur de p^d < 10^-10
Réduction du taux sérique de la protéine M n = 331
population^g n = 667
≥ 90 % n (%) 34 (10)

n = 336

151 (45)

Temps jusqu'à première réponse, RC + RP
Médiane (mois) 1,4 4,2
Durée médiane^a de la réponse (mois)
RC^f 12,8
RC+RP^f 13,1
Temps jusqu'au traitement suivant
Événements n (%) 260 (76,9)
Médiane^a (mois) 19,2
(IC à 95 %) (17,0, 21,0)

24,0

19,9

224 (65,1)

27,0 (24,7, 31,1)

Risque relatif^b 0,557
(IC à 95 %) (0,462, 0,671)
valeur de p^c < 0,000001
^a Estimation de Kaplan-Meier.
^b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification: ₂-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP
^c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification: à savoir ₂-microglobuline, albumine et région géographique.
^d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification
^e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable
^f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT
^g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant
* Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois
IC = Intervalle de Confiance
Patients éligibles à la greffe de cellules souches
Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance et l'efficacité de VELCADE, en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.
Dans l'étude IFM-2005-01, VELCADE associé à la dexaméthasone [VcDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras VcDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun VELCADE (1,3 mg/m² administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4).
Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et VcDx respectivement; la majorité des patients n'ont subi qu'une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. L'âge médian des patients dans l'étude était de 57 ans, 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de
13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras VcDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras VELCADE associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post-greffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12: Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01

Critères	VcDx	VDDx	OR; IC à 95 %; valeur de pa
IFM-2005-01	N = 240 (population ITT)	N = 242 (population ITT)
Taux de réponse (Post-induction) *RC+nRC RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95 %)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001
Taux de réponse (Post-greffe)b RC+nRC RC+nRC+TBRP+RP % (IC à 95 %)	37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter;
Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexaméthasone; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; TBRP = très bonne réponse partielle; RP = réponse partielle, OR = odds ratio;
* Critère principal
^a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde greffe (42/240
[18 %] dans le bras VcDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).
Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant Vc.
Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par VELCADE associé au thalidomide et à la dexaméthasone [VcTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras VcTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun VELCADE (1,3 mg/m²administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).
Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras VcTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras VcTDx et TDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus 98 % étaient caucasiens, et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras VcTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.
Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras VELCADE associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.
Tableau 13: Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010

Critères	VcTDx	TDx	OR; IC à 95 %; Valeur de pa
MMY-3010	N = 130 (population ITT)	N = 127 (population ITT)
*Taux de réponse (Post-induction) RC+nRC RC+nRC+RP % (IC à 95 %)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
* Taux de réponse (Post-greffe) RC+nRC RC+nRC+RP % (IC à 95 %)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter;
Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; RP = réponse partielle; OR = odds ratio
* Critère principal
^a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant Vc
Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire
La tolérance et l'efficacité de VELCADE (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans
2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement.
Dans l'étude de phase III, le traitement par VELCADE a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur. Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu VELCADE quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras VELCADE.
Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour VELCADE indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux initial de 2-microglobuline, tous les paramètres d'efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras
VELCADE.
Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à
3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).
Tableau 14: Résumé de l'évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX)

	Phase III		Phase III		Phase III		Phase II
	Tous les patients		1 ligne de traitement antérieure		> 1 ligne de traitement antérieure		≥ 2 lignes antérieures
Événements liés au temps	Vc n = 333a	Dex n = 336a	Vc n = 132a	Dex n = 119a	Vc n = 200a	Dex n = 217a	Vc n = 202a
TTP, jours [95 % IC]	189b [148,211]	106b [86, 128]	212d [188,267]	169d [105,191]	148b [129,192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
Survie à un 1 an, % [95 % IC]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Meilleure réponse (%)	Vc n = 315c	Dex n = 312c	Vc n = 128	Dex n = 110	Vc n = 187	Dex n = 202	Vc n = 193
RC	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
RC+nRC	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
RC+nRC+RP	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
RC+nRC+RP+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Durée médiane Jours (mois)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Délais de réponse RC+RP (jours)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Population en intention de traiter (ITT)
^b Valeur de p issue du test de log-rank stratifié; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique
des traitements reçus; p < 0,0001
^c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude.
^d La valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus
* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+)
NA = non applicable, NE = non estimé
TTP - Temps jusqu'à progression
IC = Intervalle de Confiance
Vc = VELCADE; Dex = dexaméthasone
RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète
RP = Réponse Partielle; MR = Réponse Minimale
Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par VELCADE en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec VELCADE. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une réponse qui n'était pas optimale sous VELCADE seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec VELCADE. Dix huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l'association des traitements.
Traitement par VELCADE en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY-
3001)
Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l'efficacité de VELCADE + doxorubicine liposomale pégylée versus VELCADE en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n'ayant pas progressé sous un traitement à base d'anthracycline. Le critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression et les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l'EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu'à progression) a déclenché l'arrêt précoce de l'étude, l'efficacité ayant été démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu'à progression (IC à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par VELCADE en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Le temps jusqu'à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par VELCADE en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par VELCADE en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l'analyse finale prévue par le protocole.
L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par VELCADE en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l'association VELCADE + doxorubicine liposomale pegylée.
Traitement par VELCADE en association à la dexaméthasone
En l'absence de comparaison directe entre VELCADE et VELCADE associé à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de VELCADE associé à la dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de VELCADE en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.
L'analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, VELCADE en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par exemple, VELCADE) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusion et en appariant individuellement les sujets de l'étude. Ceci minimise les effets des facteurs confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées.
Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L'analyse a montré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769; IC à 95 % 2,045-6,947; p < 0,001), de la survie sans
progression (hazard ratio 0,511; IC à 95 % 0,309-0,845; p = 0,008) et du temps jusqu'à progression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212-0,698; p = 0,001) pour VELCADE associé à la dexaméthasone comparé à VELCADE en monothérapie.
Les données disponibles concernant le retraitement par VELCADE du myélome multiple en rechute sont limitées.
L'étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer l'efficacité et la tolérance d'un retraitement par VELCADE. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d'un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement comprenant VELCADE, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement précédent, VELCADE a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m² (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m²
(n = 37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone a été administrée en association à VELCADE chez 83 patients au cycle 1, et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par VELCADE.
Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de l'EBMT. Le meilleur taux de réponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 %: 30,1; 47,4).
Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable
L'étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de l'association VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP ; n = 243) à celles de l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d'un LCM non traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement VcR-CAP ont reçu VELCADE (1,3 mg/m² ; les jours 1, 4, 8, 11, période d'arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m² IV au jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m² IVau jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m² IV au jour 1 et prednisone
100 mg/m² par voie orale les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement par VELCADE de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été administrés.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression basée sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le temps jusqu'à progression (TTP), le temps jusqu'au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée de l'intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.
Les caractéristiques démographiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrés entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras VcR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras VcR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 15.
Tableau 15: Résultats d'efficacité de l'étude LYM-3002

Critère d'efficacité	VcR-CAP	R-CHOP
n: patients en ITT	243	244
Survie sans progression (IRC)a
Evènements n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (IC à 95 %) = 0,63 (0,50;0,79) valeur de pd < 0,001
Médianec (IC à 95 %) (mois)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Taux de réponse
n: patients avec une réponse évaluable	229	228
Réponse complète globale (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3 %)	95(41,7 %)	ORe(IC à 95 %) = 1,688 (1,148; 2,481) valeur de pg = 0,007
Réponse globale (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORe(IC à 95 %) = 1,428 (0,749; 2,722) valeur de pg = 0,275

^a Sur la base de l'évaluation (données radiologiques uniquement) d'un Comité de Revue Indépendant (IRC).
^b Hazard ratio estimé sur la base d'un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour VcR-CAP.
^c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^d Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.
^e L'estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pour VcR-CAP.
^f Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l'IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
^g Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.
^h Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l'IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR = Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intention de traiter
La médiane de la survie sans progression, évaluée par l'investigateur, était de 30,7 mois dans le bras VcR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras VcR-CAP comparé au bras R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de 42,1 mois dans le bras VcR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras VcR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L'analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de 82 mois. La médiane d'OS était de 90,7 mois pour le bras VcR-CAP, contre55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.
Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)
Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et l'efficacité de VELCADE chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvelle crainte concernant la sécurité n'a été observée pendant l'étude, et en particulier VELCADE n'a pas aggravé les lésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d'une analyse exploratoire d'efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m²par semaine et 1,3 mg/m²deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VELCADE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Un essai d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par le « Children's Oncology Group » afin d'évaluer l'activité de l'ajout du bortézomib à une polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré au cours de 3 blocs. VELCADE a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin
d'éviter une potentielle accumulation des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le
bloc 3.
La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26, 62). Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à 95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 % (IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d'une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42, 83). Les données d'efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir rubrique 4.2).
140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l'étude et ont fait l'objet d'une évaluation concernant la sécurité ; l'âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé quand VELCADE a été ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l'enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant VELCADE comparé à l'étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥ 3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l'augmentation du taux d'ALAT
(17 % versus 8 % dans le bloc 2), l'hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus
12 % dans le bloc 2) et l'hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le
bloc 2).