Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Poudre pour solution injectable

  • Voies d'administration

    Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement par bortézomib doit être initié sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer, néanmoins bortézomib peut être administré par un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. Bortézomib doit être reconstitué par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6).

Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un traitement antérieur)

Monothérapie

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par bortézomib. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d'une réinitiation d'un traitement en monothérapie

Le traitement par BORTEZOMIB STRAGEN doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par bortézomib peut être réinitié à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m réduit à 1,0 mg/m; 1,0 mg/m réduit à 0,7 mg/m). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, l'arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par BORTEZOMIB STRAGEN uniquement après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib

<table> <tbody><tr> <td> Sévérité de la neuropathie </td> <td> Modification de la posologie </td> </tr> <tr> <td> Grade 1 (asymptomatique: perte des réflexes ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur ou sans perte de fonction </td> <td> Aucune </td> </tr> <tr> <td> Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes modérés; limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne (Echelle ADL)\*\*) </td> <td> Réduire BORTEZOMIB STRAGEN à 1,0 mg/m ou Modifier le rythme d'administration de BORTEZOMIB STRAGEN à 1,3 mg/mune fois par semaine </td> </tr> <tr> <td> Grade 2 avec douleur ou Grade 3 (symptômes sévères; limitant l'autonomie selon l'échelle ADL\*\*\*) </td> <td> Interrompre le traitement par bortézomib jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer alors le traitement par BORTEZOMIB STRAGEN et réduire la dose à 0,7 mg/mune fois par semaine. </td> </tr> <tr> <td> Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital; intervention urgente indiquée) et/ou neuropathie autonome sévère </td> <td> Arrêter BORTEZOMIB STRAGEN </td> </tr> </tbody></table>

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE».

** Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l'achat des courses alimentaires ou des vêtements, l'utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc;

*** Echelle d'autonomie ADL fait référence à la toilette, l'habillage et le déshabillage, se nourrir de façon autonome, l'utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineuse d'1 heure, après l'injection de bortézomib. Jusqu'à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n'a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu'il est toléré et qu'ils continuent à y répondre.

Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer à recevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib au cours d'un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4, bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, bortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement par bortézomib. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Bortézomib deux fois par semaine (Cycles 1-4)

<table> <tbody><tr> <td> Semaine </td> <td colspan="5"> 1 </td> <td colspan="3"> 2 </td> <td> 3 </td> <td colspan="3"> 4 </td> <td colspan="3"> 5 </td> <td> 6 </td> </tr> <tr> <td>

B (1,3 mg/m)

</td> <td> J1 </td> <td> -- </td> <td> </td> <td> -- </td> <td> J4 </td> <td> J8 </td> <td> </td> <td> J11 </td> <td> Période sans traitement </td> <td> J22 </td> <td> </td> <td> J25 </td> <td> J29 </td> <td> </td> <td> J32 </td> <td> Période sans traitement </td> </tr> <tr> <td> M (9 mg/m) P (60 mg/m) </td> <td> J1 </td> <td> J2 </td> <td> </td> <td> J3 </td> <td> J4 </td> <td> -- </td> <td> </td> <td> -- </td> <td> Période sans traitement </td> <td> -- </td> <td> </td> <td> -- </td> <td> -- </td> <td> </td> <td> -- </td> <td> Période sans traitement </td> </tr> </tbody></table>

Bortézomib une fois par semaine (Cycles 5-9)

<table> <tbody><tr> <td> Semaine </td> <td colspan="5"> 1 </td> <td> 2 </td> <td> 3 </td> <td> 4 </td> <td> 5 </td> <td> 6 </td> </tr> <tr> <td> B (1,3 mg/m) </td> <td> J1 </td> <td> -- </td> <td> </td> <td> -- </td> <td> -- </td> <td> J8 </td> <td> période sans traitement </td> <td> J22 </td> <td> J29 </td> <td> période sans traitement </td> </tr> <tr> <td> M (9 mg/m) P (60 mg/m) </td> <td> J1 </td> <td> J2 </td> <td> </td> <td> J3 </td> <td> J4 </td> <td> -- </td> <td> période sans traitement </td> <td> -- </td> <td> -- </td> <td> période sans traitement </td> </tr> </tbody></table>

B = Bortézomib; M = melphalan, P = prednisone

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone

Avant d'initier un nouveau cycle de traitement:

  • Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 10/L et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être≥ 1,0 x 10/L

  • Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial

Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

<table> <tbody><tr> <td> Toxicité </td> <td> Modification ou report de dose </td> </tr> <tr> <td> Toxicité hématologique au cours d'un cycle: · En cas de neutropénie ou de thrombopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent </td> <td>

Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant.

</td> </tr> <tr> <td> · Si, le jour de l'administration de bortézomib (autre que le jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 x 10/L ou le taux de polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 x 10/L </td> <td> Le traitement par bortézomib doit être interrompu </td> </tr> <tr> <td> · Si plusieurs doses bortézomib ne sont pas administrées lors d'un cycle (≥ 3 doses au cours d'une administration deux fois par semaine ou ≥ 2 doses au cours d'une administration hebdomadaire) </td> <td> La dose de bortézomib sera réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m à 1 mg/m, ou de 1 mg/m à 0,7 mg/m) </td> </tr> <tr> <td> Toxicité non-hématologique de Grade ≥ 3 </td> <td> Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. Bortézomib peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m à 1 mg/m, ou de 1 mg/m à 0,7 mg/m). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à bortézomib, suspendre et/ou modifier la dose de bortézomib tel que décrit dans le Tableau 1. </td> </tr> </tbody></table>

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d'induction)

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14 et s'il est bien toléré la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4: Posologie du traitement en association avec bortézomib pour les patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

<table> <tbody><tr> <td rowspan="4"> B+ Dx </td> <td colspan="8"> Cycles 1 à 4 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Semaine </td> <td colspan="2"> 1 </td> <td colspan="2"> 2 </td> <td colspan="2"> 3 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> B (1,3 mg/m) </td> <td colspan="2"> Jour 1, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 11 </td> <td colspan="2"> Période sans traitement </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Dx 40 mg </td> <td colspan="2"> Jour 1, 2, 3, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 9, 10, 11 </td> <td colspan="2"> - </td> </tr> <tr> <td rowspan="10"> B+ Dx + T </td> <td colspan="8"> Cycle 1 </td> </tr> <tr> <td> Semaine </td> <td colspan="2"> 1 </td> <td colspan="2"> 2 </td> <td colspan="2"> 3 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> B (1,3 mg/m) </td> <td colspan="2"> Jour 1, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 11 </td> <td colspan="2"> Période sans traitement </td> <td> Période sans traitement </td> </tr> <tr> <td> T 50 mg </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td colspan="2"> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> T 100 mga </td> <td colspan="2"> - </td> <td colspan="2"> - </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td> Quotidiennement </td> </tr> <tr> <td> Dx 40 mg </td> <td colspan="2"> Jour 1, 2, 3, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 9, 10, 11 </td> <td colspan="2"> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Cycles 2 à 4 </td> </tr> <tr> <td> B (1,3 mg/m) </td> <td colspan="2"> Jour 1, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 11 </td> <td colspan="2"> Période sans traitement </td> <td> Période sans traitement </td> </tr> <tr> <td> T 200 mga </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td colspan="2"> Quotidiennement </td> <td> Quotidiennement </td> </tr> <tr> <td> Dx 40 mg </td> <td colspan="2"> Jour 1, 2, 3, 4 </td> <td colspan="2"> Jour 8, 9, 10, 11 </td> <td colspan="2"> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

B bortézomib; Dx = dexaméthasone; T = thalidomide

a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

b Jusqu'à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenus au moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations de modification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent être suivies.

En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Posologie pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (LCM)

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m et doxorubicine à la dose de 50 mg/m.

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :

  • Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μL et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μL

  • Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/µL chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique

  • Le taux d'hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

  • Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à bortézomib (à l'exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, se référer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles. Une transfusion de plaquettes pour le traitement d'une thrombopénie doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

<table> <tbody><tr> <td> Toxicité </td> <td> Modification de la posologie ou report de dose </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Toxicité hématologique </td> </tr> <tr> <td> · Neutropénie de Grade ≥ 3 accompagnée de fièvre, neutropénie de Grade 4 durant plus de 7 jours, taux de plaquettes &lt; 10 000 cellules/μL </td> <td> Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines jusqu'à ce que le patient ait un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/μL et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/μL. · Si, après que bortézomib ait été interrompu, la toxicité n'a pas disparu, comme définie ci-dessus, alors bortézomib doit être arrêté. · Si la toxicité disparaît, c'est-à-dire si le patient a un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/μL et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/μL, bortézomib peut être ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m à 1 mg/m ou de 1 mg/m à 0,7 mg/m) </td> </tr> <tr> <td> · Si le jour de l'administration de bortézomib (autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes est &lt; 25 000 cellules/μL ou le taux de polynucléaires neutrophiles est &lt; 750 cellules/μL </td> <td> Le traitement par bortézomib doit être interrompu. </td> </tr> <tr> <td> Toxicités non hématologiques de Grade ≥ 3 considérée comme étant liée à bortézomib </td> <td> Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 2 ou moins. Bortézomib peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m à 1 mg/m ou de 1 mg/m à 0,7 mg/m). Pour les douleurs neuropathiques et/ou neuropathies périphériques liées à bortézomib, interrompre et/ou modifier la dose de bortézomib tel que décrit dans le Tableau 1. </td> </tr> </tbody></table>

En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.

Populations particulières

Sujets âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologie soient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome à cellules du manteau.

Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, 42,9 % et 10,4 % des patients exposés à bortézomib avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer bortézomib à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 6 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6: Modifications recommandées des doses initiales de bortézomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique

<table> <tbody><tr> <td> Grade de l'insuffisance hépatique\* </td> <td> Taux de bilirubine </td> <td> Taux de SGOT (ASAT) </td> <td> Modification de la dose initiale </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Légère </td> <td> ≤ 1,0 x LSN </td> <td> &gt; LSN </td> <td> Aucune </td> </tr> <tr> <td> &gt; 1,0 x-1,5 x LSN </td> <td> Indifférent </td> <td> Aucune </td> </tr> <tr> <td> Modérée </td> <td> &gt; 1,5 x-3 x LSN </td> <td> Indifférent </td> <td rowspan="2"> Réduire bortézomib à 0,7 mg/m² pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs, en fonction de la tolérance du patient. </td> </tr> <tr> <td> Sévère </td> <td> &gt; 3 x LSN </td> <td> Indifférent </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations: SGOT transaminase glutamique oxaloacétique sérique

ASAT = Aspartate aminotransférase sérique; LSN = Limite supérieure de la normale

* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d'organe NCI pour la catégorisation de l'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLCr] > 20 mL/min/1,73 m); par conséquent, des adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr < 20 mL/min/1,73 m) n'est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, bortézomib doit être administré après la dialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de bortézomib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation relative à la posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.

Injection intraveineuse

BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse. La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/mL (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avec un angle de 45 à 90°. Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de BORTEZOMIB STRAGEN (BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/mL au lieu de 2,5 mg/mL) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.

Si BORTEZOMIB STRAGEN 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

  • Pneumopathie interstitielle

  • Péricardite

interactions

Interactions

mannitol <> lithium
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique.
Conduite à tenir
Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et femmes

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Bortézomib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par bortézomib.

Si bortézomib est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par bortézomib.

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XG01.

Mécanisme d'action

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine - protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules.

L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 µM, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomibse dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition duprotéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si bortézomib (1,3 mg/m injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m) et à la prednisone (60 mg/m) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m) et à la prednisone (60 mg/m). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky médian des patients était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/L, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10/L. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min étaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, était atteint et un traitement par B+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P a été observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant bortézomib. La survie médiane du groupe traité par B+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité par M+P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11:

Tableau 11: Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre d'efficacité </td> <td> B+M+P n = 344 </td> <td> M+P n = 338 </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à progression - Événements n (%) </td> <td>

101 (29)

</td> <td>

152 (45)

</td> </tr> <tr> <td> Médiane (mois) </td> <td> 20,7 </td> <td> 15,0 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (17,6, 24,7) </td> <td> (14,1, 17,9) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,54 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,42, 0,70) </td> </tr> <tr> <td> valeur de pc </td> <td colspan="2"> 0,000002 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression Événements n (%) </td> <td>

135 (39)

</td> <td>

190 (56)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 18,3 </td> <td> 14,0 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (16,6, 21,7) </td> <td> (11,1, 15,0) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,61 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,49, 0,76) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p c </td> <td colspan="2"> 0,00001 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale\* Événements (décès) n (%) </td> <td>

176 (51,2)

</td> <td>

211 (62,4)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 56,4 </td> <td> 43,1 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (52,8, 60,9) </td> <td> (35,3, 48,3) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,695 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,567, 0,852) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p c </td> <td colspan="2"> 0,00043 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse populationen = 668 </td> <td> n = 337 </td> <td> n = 331 </td> </tr> <tr> <td> RCf n (%) </td> <td> 102 (30) </td> <td> 12 (4) </td> </tr> <tr> <td> RPfn (%) </td> <td> 136 (40) </td> <td> 103 (31) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 5 (1) </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> RC+RPfn (%) </td> <td> 238 (71) </td> <td> 115 (35) </td> </tr> <tr> <td> valeur de pd </td> <td colspan="2"> &lt; 10 </td> </tr> <tr> <td> Réduction du taux sérique de la protéine M populationgn = 667 </td> <td> n = 336 </td> <td> n = 331 </td> </tr> <tr> <td> ≥ 90 % n (%) </td> <td> 151 (45) </td> <td> 34 (10) </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à première réponse, RC + RP </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Médiane (mois) </td> <td> 1,4 </td> <td> 4,2 </td> </tr> <tr> <td> Durée médianeade la réponse (mois) </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> RCf </td> <td> 24,0 </td> <td> 12,8 </td> </tr> <tr> <td> RC+RPf </td> <td> 19,9 </td> <td> 13,1 </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'au traitement suivant Événements n (%) </td> <td>

224 (65,1)

</td> <td>

260 (76,9)

</td> </tr> <tr> <td> Médianea(mois) </td> <td> 27,0 </td> <td> 19,2 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (24,7, 31,1) </td> <td> (17,0, 21,0) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatifb </td> <td colspan="2"> 0,557 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> (0,462, 0,671) </td> </tr> <tr> <td> valeur de p </td> <td colspan="2"> &lt; 0,000001 </td> </tr> </tbody></table>

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification: b2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP

c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification: à savoir b2-microglobuline, albumine et région géographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable

f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant

* Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois

IC = Intervalle de Confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance et l'efficacité de bortézomib, en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.

Dans l'étude IFM-2005-01, bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4).

Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et BDx respectivement; la majorité des patients n'ont subi qu'une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. L'âge médian des patients dans l'étude était de 57 ans, 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post- greffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12: Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01

<table> <tbody><tr> <td> Critères </td> <td> BDx </td> <td> VDDx </td> <td> OR; IC à 95 %; valeur de pa </td> </tr> <tr> <td> IFM-2005-01 </td> <td> N = 240 (population ITT) </td> <td> N = 242 (population ITT) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

14,6 (10,4, 19,7)

</td> <td rowspan="3">

6,2 (3,5, 10,0)

</td> <td rowspan="3">

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

</td> </tr> <tr> <td> (Post-induction) </td> </tr> <tr> <td> \*RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+TBRP+RP % </td> <td rowspan="2"> 77,1 (71,2, 82,2) </td> <td rowspan="2"> 60,7 (54,3, 66,9) </td> <td rowspan="2"> 2,18 (1,46, 3,24); &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

37,5 (31,4, 44,0)

</td> <td rowspan="3">

23,1 (18,0, 29,0)

</td> <td rowspan="3">

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

</td> </tr> <tr> <td> (Post-greffe)b </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+TBRP+RP % </td> <td rowspan="2"> 79,6 (73,9, 84,5) </td> <td rowspan="2"> 74,4 (68,4, 79,8) </td> <td rowspan="2"> 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter;

B = Bortézomib; BDx = Bortézomib, dexaméthasone; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; TBRP = très bonne réponse partielle; RP = réponse partielle, OR = odds ratio;

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.

Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).

Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus 98 % étaient caucasiens, et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.

Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13: Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010

<table> <tbody><tr> <td> Critères </td> <td> BTDx </td> <td> TDx </td> <td> OR; IC à 95 %; Valeur de pa </td> </tr> <tr> <td> MMY-3010 </td> <td> N = 130 (population ITT) </td> <td> N = 127 (population ITT) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> \*Taux de réponse </td> <td rowspan="3">

49,2 (40,4, 58,1)

</td> <td rowspan="3">

17,3 (11,2, 25,0)

</td> <td rowspan="3">

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001

</td> </tr> <tr> <td> (Post-induction) </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP % (IC à 95 %) </td> <td> 84,6 (77,2, 90,3) </td> <td> 61,4 (52,4, 69,9) </td> <td> 3,46 (1,90, 6,27); &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> \* Taux de réponse (Post-greffe) </td> <td rowspan="2">

55,4 (46,4, 64,1)

</td> <td rowspan="2">

34,6 (26,4, 43,6)

</td> <td rowspan="2">

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

</td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP % (IC à 95 %) </td> <td> 77,7 (69,6, 84,5) </td> <td> 56,7 (47,6, 65,5) </td> <td> 2,66 (1,55, 4,57); &lt; 0,001 a </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presque complète; ITT = intention de traiter; B = bortézomib; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; RP = réponse partielle; OR = odds ratio

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La tolérance et l'efficacité de bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement.

Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur. Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux initial de b2-microglobuline, tous les paramètres d'efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14: Résumé de l'évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td colspan="2"> Phase III </td> <td> Phase II </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Tous les patients </td> <td colspan="2"> 1 ligne de traitement antérieure </td> <td colspan="2"> &gt; 1 ligne de traitement antérieure </td> <td> ≥ 2 lignes antérieures </td> </tr> <tr> <td> Événements liés au temps </td> <td> B n = 333 </td> <td> Dex n = 336 </td> <td> B n = 132 </td> <td> Dex n = 119 </td> <td> B n = 200 </td> <td> Dex n = 217 </td> <td> B n = 202 </td> </tr> <tr> <td> TTP, jours </td> <td> 189 </td> <td> 106 </td> <td> 212 </td> <td> 169 </td> <td> 148 </td> <td> 87 </td> <td> 210 </td> </tr> <tr> <td> [95 % IC] </td> <td> [148,211] </td> <td> [86, 128] </td> <td> [188,267] </td> <td> [105,191] </td> <td> [129,192] </td> <td> [84, 107] </td> <td> [154, 281] </td> </tr> <tr> <td> Survie à un </td> <td> 80 </td> <td> 66 </td> <td> 89 </td> <td> 72 </td> <td> 73 </td> <td> 62 </td> <td rowspan="2"> 60 </td> </tr> <tr> <td> 1 an, % [95 % IC] </td> <td> [74, 85] </td> <td> [59, 72] </td> <td> [82, 95] </td> <td> [62, 83] </td> <td> [64, 82] </td> <td> [53, 71] </td> </tr> <tr> <td> Meilleure réponse (%) </td> <td> B n = 315 </td> <td> Dex n = 312 </td> <td> B n = 128 </td> <td> Dex n = 110 </td> <td> B n = 187 </td> <td> Dex n = 202 </td> <td> B n = 193 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 20 (6) </td> <td> 2 (&lt; 1) </td> <td> 8 (6) </td> <td> 2 (2) </td> <td> 12 (6) </td> <td> 0 (0) </td> <td> (4)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC </td> <td> 41 (13) </td> <td> 5 (2) </td> <td> 16 (13) </td> <td> 4 (4) </td> <td> 25 (13) </td> <td> 1 (&lt; 1) </td> <td> (10)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP </td> <td> 121 (38) </td> <td> 56 (18) </td> <td> 57 (45) </td> <td> 29 (26) </td> <td> 64 (34) </td> <td> 27 (13) </td> <td> (27)\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC+nRC+RP+MR </td> <td> 146 (46) </td> <td> 108 (35) </td> <td> 66 (52) </td> <td> 45 (41) </td> <td> 80 (43) </td> <td> 63 (31) </td> <td> (35)\*\* </td> </tr> <tr> <td> Durée médiane Jours (mois) </td> <td> 242 (8,0) </td> <td> 169 (5,6) </td> <td> 246 (8,1) </td> <td> 189 (6,2) </td> <td> 238 (7,8) </td> <td> 126 (4,1) </td> <td> 385\* </td> </tr> <tr> <td> Délais de réponse RC+RP (jours) </td> <td> 43 </td> <td> 43 </td> <td> 44 </td> <td> 46 </td> <td> 41 </td> <td> 27 </td> <td> 38\* </td> </tr> </tbody></table>

a Population en intention de traiter (ITT)

b Valeur de p issue du test de log-rank stratifié; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus; p < 0,0001

c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude.

d La valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus

* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+)

NA = non applicable, NE = non estimé TTP - Temps jusqu'à progression

IC = Intervalle de Confiance

B = bortézomib; Dex = dexaméthasone

RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète RP = Réponse Partielle; MR = Réponse Minimale

Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec bortézomib. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une réponse qui n'était pas optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec bortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l'association des traitements.

Efficacité clinique de l'administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée de bortézomib versus l'administration intraveineuse. Cette étude incluait 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un ratio 2:1 afin de recevoir 1,3 mg/m² de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n'ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e.; réponse inférieure à une Réponse complète [RC]) au traitement par le bortézomib en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l'administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/μL à l'inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L'étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4 cycles de monothérapie par le bortézomib en monothérapie pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. De plus, les critères d'efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps jusqu'à événement ont montré des résultats cohérents entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse (Tableau 15).

Tableau 15 : Résumé des analyses d'efficacité comparant l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de bortézomib

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Bortézomib bras voie intraveineuse </td> <td> Bortézomib bras voie sous-cutanée </td> </tr> <tr> <td> Population avec une réponse évaluable </td> <td> n = 73 </td> <td> n = 145 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponses à 4 cycles n (%) </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> ORR (RC+RP) </td> <td> 31 (42) </td> <td> 61 (42) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,00201 </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> RC n (%) </td> <td> 6 (8) </td> <td> 9 (6) </td> </tr> <tr> <td> RP n (%) </td> <td> 25 (34) </td> <td> 52 (36) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 4 (5) </td> <td> 9 (6) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse à 8 cycles n (%) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ORR (RC+RP) </td> <td> 38 (52) </td> <td> 76 (52) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> RC n (%) </td> <td> 9 (12) </td> <td> 15 (10) </td> </tr> <tr> <td> RP n (%) </td> <td> 29 (40) </td> <td> 61 (42) </td> </tr> <tr> <td> nRC n (%) </td> <td> 7 (10) </td> <td> 14 (10) </td> </tr> <tr> <td> Population en intention de traiter </td> <td> n = 74 </td> <td> n = 148 </td> </tr> <tr> <td> TTP, mois </td> <td> 9,4 </td> <td> 10,4 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (7,6 ; 10,6) </td> <td> (8,5 ; 11,7) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,839 (0,564 ; 1,249) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,38657 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression, mois </td> <td> 8,0 </td> <td> 10,2 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (6,7 ; 9,8) </td> <td> (8,1 ; 10,8) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,824 (0,574 ; 1,183) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,295 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale à 1 an (%) </td> <td> 76,7 </td> <td> 72,6 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (64,1 ; 85,4) </td> <td> (63,1 ; 80,0) </td> </tr> </tbody></table>

La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

222 sujets ont été recrutés dans l'étude ; 221 sujets ont été traités par le bortézomib.

Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieures.

Test du log-rank ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieures.

La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY- 3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l'efficacité de bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée versus bortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n'ayant pas progressé sous un traitement à base d'anthracycline. Le critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression et les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l'EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu'à progression) a déclenché l'arrêt précoce de l'étude, l'efficacité ayant été démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu'à progression (IC à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Le temps jusqu'à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué l'analyse finale prévue par le protocole.

L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l'association bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l'absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.

L'analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (par exemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de confusion et en appariant individuellement les sujets de l'étude. Ceci minimise les effets des facteurs confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L'analyse a montré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769; IC à 95 % 2,045-6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazard ratio 0,511; IC à 95 % 0,309-0,845; p = 0,008) et du temps jusqu'à progression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212-0,698; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone comparé à bortézomib en monothérapie.

Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib du myélome multiple en rechute sont limitées.

L'étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer l'efficacité et la tolérance d'un retraitement par bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d'un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement précédent, bortézomib a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m(n = 37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone a été administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1, et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par bortézomib.

Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de l'EBMT. Le meilleur taux de réponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 %: 30,1; 47,4).

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable

L'étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de l'association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR- CAP ; n = 243) à celles de l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d'un LCM non traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement BR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m ; les jours 1, 4, 8, 11, période d'arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m IV au jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m IV au jour 1 et prednisone 100 mg/m par voie orale les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été administrés.

Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression basée sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (IRC). Les critères secondaires incluaient le temps jusqu'à progression (TTP), le temps jusqu'au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée de l'intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de la réponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires.

La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16: Résultats d'efficacité de l'étude LYM-3002

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'efficacité </td> <td> BR-CAP </td> <td> R-CHOP </td> <td rowspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> n: patients en ITT </td> <td> 243 </td> <td> 244 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Survie sans progression (IRC)a </td> </tr> <tr> <td> Evènements n (%) </td> <td> 133 (54,7 %) </td> <td> 165 (67,6 %) </td> <td rowspan="2"> HR (IC à 95 %) = 0,63 (0,50;0,79) valeur de p &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) (mois) </td> <td> 24,7 (19,8; 31,8) </td> <td> 14,4 (12; 16,9) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Taux de réponse </td> </tr> <tr> <td> n: patients avec une réponse évaluable </td> <td> 229 </td> <td> 228 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète globale (CR+CRu)fn(%) </td> <td> 122 (53,3 %) </td> <td> 95(41,7 %) </td> <td> OR (IC à 95 %) = 1,688 (1,148; 2,481) valeur de p = 0,007 </td> </tr> <tr> <td> Réponse globale (CR+CRu+PR) n(%) </td> <td> 211 (92,1 %) </td> <td> 204 (89,5 %) </td> <td> ORe(IC à 95 %) = 1,428 (0,749; 2,722) valeur de pg = 0,275 </td> </tr> </tbody></table>

a. Sur la base de l'évaluation (données radiologiques uniquement) d'un Comité de Revue Indépendant (IRC).

b. Hazard ratio estimé sur la base d'un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour BR-CAP.

c. Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d. Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.

e. L'estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pour BR-CAP.

f. Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l'IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

g. Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h. Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l'IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR = Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l'investigateur, était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de 42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L'analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médiane de suivi de 82 mois. La médiane d'OS était de 90,7 mois pour le bras VcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et l'efficacité de bortézomib chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvelle crainte concernant la sécurité n'a été observée pendant l'étude, et en particulier bortézomib n'a pas aggravé les lésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d'une analyse exploratoire d'efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m par semaine et 1,3 mg/m deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec bortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Un essai d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par le « Children's Oncology Group » afin d'évaluer l'activité de l'ajout du bortézomib à une polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré au cours de 3 blocs. Bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d'éviter une potentielle accumulation des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26, 62). Chez les patients en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à 95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 % (IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d'une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42, 83). Les données d'efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l'étude et ont fait l'objet d'une évaluation concernant la sécurité ; l'âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé quand bortézomib a été ajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l'enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant bortézomib comparé à l'étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥ 3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l'augmentation du taux d'ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2), l'hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dans le bloc 2) et l'hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le bloc 2).

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • anémie

  • asthénie

  • constipation

  • diarrhée

  • diminution de l'appétit

  • douleur musculosquelettique

  • dysesthésie

  • fatigue

  • leucopénie

  • lymphopénie

  • maladie asthénique

  • nausée

  • neuropathie

  • neuropathie périphérique

  • neuropathie périphérique sensitive

  • neutropénie

  • neutropénie fébrile

  • névralgie

  • pneumonie

  • stomatite

  • thrombopénie

  • trouble pileux

  • vomissement

  • zona

  • état fébrile

pill

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Source : BDPM

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