Bosutinib 400 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.

<u>Posologie</u>

<i><u>LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée</u></i>

La dose recommandée est de 400 mg de bosutinib une fois par jour.

<i><u>LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent</u></i>

La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour.

Dans les essais cliniques menés sur les deux indications, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du traitement.

<i><u>Ajustements posologiques</u></i>

Dans l'étude clinique de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent, des augmentations de la dose de 500 mg à 600 mg une fois par jour (au moment des repas) ont été autorisées chez les patients n'ayant pas présenté de réponse hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines ou de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 12 semaines et n'ayant pas présenté d'événements indésirables de grade 3 ou supérieur susceptibles d'être liés au médicament expérimental. Dans l'étude clinique de phase 3 menée chez des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée traités par 400 mg de bosutinib, des augmentations de dose par paliers de 100 mg jusqu'à 600 mg maximum une fois par jour (au moment des repas) ont été autorisées si le patient ne présentait pas un taux du transcrit <i>breakpoint cluster </i><i>region-Abelson </i>(BCR<i>-</i>ABL) ≤ 10 % au Mois 3, si le patient ne présentait pas d'effet indésirable de grade 3 ou 4 au moment de l'augmentation, et que toutes les toxicités non hématologiques de grade 2 aient été résolues et soient revenues au moins au grade 1. Dans l'étude clinique de phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK, des augmentations de dose de 500 mg à 600 mg une fois par jour au moment d'un repas ont été autorisées chez les patients présentant une réponse insatisfaisante ou des signes de progression de la maladie en l'absence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 ou de grade 2 persistants.

Dans l'étude de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent et ayant débuté un traitement ≤ 500 mg, 93 (93/558 ; 16,7 %) patients ont eu des augmentations de dose jusqu'à 600 mg par jour.

Dans l'étude de phase 3 menée chez des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée ayant débuté le traitement par bosutinib à 400 mg, 58 patients (21,6 %) au total ont eu des augmentations de dose journalière jusqu'à 500 mg. De plus, 10,4 % des patients du bras traités par bosutinib ont eu des augmentations de dose journalière jusqu'à 600 mg.

Dans l'étude de phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par 1 ou plusieurs ITK et qui ont commencé le traitement par bosutinib à 500 mg par jour, 1 patient (0,6 %) aeu une augmentation de la dose journalière jusqu'à 600 mg.

Les doses supérieures à 600 mg/jour n'ont pas fait l'objet d'études et ne doivent pas être administrées.

<i>Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables</i>

<i>Effets indésirables non hématologiques</i>

En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite d'un palier de 100 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation peut être envisagée à la dose reçue avant la réduction de la dose en une prise une fois par jour (voir rubrique 4.4). Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées chez certainspatients. Toutefois, l'efficacité n'a pas été établie.

Elévation des transaminases hépatiques : en cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un

retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Diarrhée : en cas de diarrhée de grade 3-4 selon la classification NCI Critères de Terminologie Communs pour les Evénements Indésirables (CTCAE), le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤ 1 (voir

rubrique 4.4).

<i>Effets indésirables hématologiques</i>

Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères ou persistantes, comme décrit au tableau 1 :

<b>Tableau 1 – Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">PNN<sup>a </sup>&lt; 1,0 x 10<sup>9</sup>/l<br/>et/ou<br/>Plaquettes &lt; 50 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par bosutinib jusqu'à l'obtention d'une<br/>numération avec des PNN  1,0 x 10<sup>9</sup>/l et un taux de plaquettes <br/> 50 x 10<sup>9</sup>/l.<br/>Reprendre le traitement par bosutinib à la même dose si récupération <br/>dans les 2 semaines. Si la numération reste basse pendant une durée<br/>&gt; 2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement<br/>après la résolution de l'évènement.<br/>En cas de rechute de la cytopénie, réduire la dose d'un palier <br/>supplémentaire de 100 mg et reprendre le traitement après la <br/>résolution de l'évènement.<br/>Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées. Toutefois, <br/>l'efficacité n'a pas été établie.</td> </tr> </table>

<sup>a </sup>PNN = polynucléaires neutrophiles

<i>Populations spécifiques</i>

<i>Patients âgés (≥ 65 ans)</i>

Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné que l'information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette population.

<i>Atteinte de la fonction rénale</i>

Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une augmentation de l'exposition (aire sous la courbe [ASC]) chez les patients souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale a été observée pendant les études.

<i>LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée</i>

Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Cl<sub>Cr</sub>] comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour au moment des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Cl<sub>Cr </sub>< 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 200 mg par jour au moment des repas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 400 mg une fois par jour (prise au moment des repas) chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et à 300 mg une fois par jour chez les patients

présentant une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu'ils n'aient pas présenté d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s'ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.

<i>LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent</i>

Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (Cl<sub>Cr </sub>comprise entre 30 et

50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Cl<sub>Cr </sub>< 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une atteinte modérée de la fonction rénale et à 400 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu'ils n'aient pas présenté d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s'ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.

<i>Affections cardiaques</i>

Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.4).

<i>Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours</i>

Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (voir rubrique 4.4).

<i>Population pédiatrique</i>

La sécurité et l'efficacité du bosutinib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

<u>Mode d'administration</u>

Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique 5.2). En cas d'omission d'une dose depuis plus de 12 heures, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire.

Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.

Source : EMA

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Contre-indications

  • Atteinte hépatique

interactions

Interactions

inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
bosutinib <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par bosutinib et durant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par bosutinib. En outre, elles doivent être averties que les vomissements ou diarrhées sont susceptibles de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de bosutinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Bosutinib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si bosutinib est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par bosutinib, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avecbosutinib radiomarqué au [14C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec bosutinib.
Fertilité
Sur base de résultats non cliniques, il est possible que bosutinib nuise à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l'être humain (voir rubrique 5.3).
Il est conseillé aux hommes traités par bosutinib de se renseigner sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison d'une possible diminution de la fertilité due au traitement par bosutinib.

Source : EMA

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EA04.
Mécanisme d'action
Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelée inhibiteurs des protéines kinases. Bosutinib inhibe la protéine kinase anormale BCR-ABL à l'origine de la LMC.Selon les études de modélisation, bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL. Bosutinib est également un inhibiteur des kinases de la famille Src, dont Src, Lyn et Hck ; bosutinib inhibe de manière minimale le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le c-Kit.
Dans les études in vitro, bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la LAL Ph+ et des cellules primitives de LMC dérivées du patient.
Bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans des lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC se développant chez des souris Nude et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Bosutinib inhibe également le récepteur des tyrosine kinases c-Fms, les récepteurs EphA et B, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20,et 2 protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
Effets pharmacodynamiques
L'effet de l'administration de bosutinib 500 mg sur le QTc a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, à dose unique, en double aveugle, avec permutation, contrôlée vs placebo et avec le moxifloxacine en ouvert chez des sujets sains.
Les résultats de cette étude indiquent que bosutinib n'allonge pas le QTc chez les sujets sains à la dose journalière de 500 mg prise au moment des repas et dans des conditions entraînant des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques. Après l'administration d'une dose unique de bosutinib 500 mg par voie orale (dose thérapeutique) et de bosutinib 500 mg avec du kétoconazole 400 mg (pour atteindre des concentrations supra-thérapeutiques de bosutinib) chez des sujets sains, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95 % concernant le changement moyen de l'intervalle QTc était inférieure à 10 ms à tous les moments en post-dose et aucun effet indésirable suggérant un allongement du QTc n'a été observé.
Dans une étude portant sur des sujets insuffisants hépatiques, une fréquence accrue de l'allongement de l'intervalle QTc > 450 ms, accompagnée d'une baisse de la fonction hépatique, a été observée. Dans l'étude clinique de phase 1/2 portant sur des patients atteints de leucémies Ph+ précédemment traitéespar 500 mg de bosutinib, un allongementdu QTcF >60 ms par rapport à la valeur de référence a été constatée chez 9 (1,6 %) des 570 patients. Dans l'étude clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, traités par 400 mg de bosutinib, aucun allongement du QTcF > 60 ms (N = 268) par rapport à la valeur de référence n'a été constatée. Dans l'étude clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée, traités par 500 mg de bosutinib, un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence a été constatée chez 2 (0,8 %) des 248 patients sous bosutinib. Dans l'étude clinique de phase 4 menée chez des patients atteints de LMC Ph+ précédemment traités par un ou plusieurs ITK et
traités par le 500 mg de bosutinib (N = 163), aucun patient n'a présenté un allongement du
QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Un effet proarythmique du bosutinib ne peut être exclu.
Efficacité clinique
Étude clinique sur la LMC en PC non précédemment traitée
Étude évaluant le bosutinib à 400 mg
Un essai de supériorité, de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé en 2 bras a été mené pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bosutinib 400 mg une fois par jour en monothérapie, par rapport à l'imatinib 400 mg une fois par jour en monothérapie chez les patients adultes atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée. L'essai a randomisé 536 patients (268 dans chaque groupe de traitement) atteints de LMC-PC Ph+ ou Ph- nouvellement diagnostiquée (population en intention de traiter [ITT]) incluant 487 patients atteints d'une LMC Ph+ présentant des transcrits b2a2 et/ou b3a2 et un nombre de copies BCR–ABL identifiées à l'inclusion > 0 (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
La proportion de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois (48 semaines) dans le groupe traité par bosutinib par rapport à celle du groupe traité par imatinib dans la population ITTm constituait le critère d'efficacité principal. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Les principaux critères secondaires comprenaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) cumulée sur 12 mois, la durée de la RCyC, la durée de la RMM, la survie sans événement (SSE) et la survie globale (SG). La RCyC cumulée sur 12 mois a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases provenant de l'aspiration de moelle osseuse ou de la RMM en l'absence d'une évaluation cytogénétique adéquate. Les valeurs de p pour les critères d'évaluation autres que la RMM à 12 mois et la RCyC cumulée sur 12 mois n'ont pas été ajustées pour les comparaisons multiples.
Les caractéristiques initiales avant traitement de la population ITTm étaient bien équilibrées entre les 2 groupes de traitement en fonction de l'âge (l'âge médian était de 52 ans pour le groupe bosutinib et de 53 ans pour le groupe imatinib avec 19,5 % et 17,4 % de patients âgés de 65 ans et plus, respectivement) ; du sexe (42,3 % et 44,0 % de femmes, respectivement) ; de l'origine ethnique
(78,0 % et 77,6 % de Caucasiens, 12,2 % et 12,4 % d'Asiatiques, 4,1 % et 4,1 % de Noirs ou d'Afro-américains, et 5,7 % et 5,4 % de la catégorie « Autre », respectivement, ainsi qu'une personne d'origine ethnique « inconnue » dans le groupe imatinib) ; et du score de risque de Sokal (risque faible : 35,0 % et 39,4 %, risque intermédiaire : 43,5 % et 38,2 %, risque élevé : 21,5 % et 22,4 %, respectivement).
Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm,60,2 % des patients traités par bosutinib (N = 246) et 59,8 % des patients traités par imatinib (N = 239) recevaient toujours un traitement de première intention.
Après une période de suivi de 60 mois dans la population ITTm, les arrêts de traitement dus à la progression de la maladie vers une LMC en PA ou CB pour les patients traités par bosutinib ont été de 0,8 % contre 1,7 % pour les patients traités par imatinib. Six (2,4 %) patients sous bosutinib et
7 (2,9 %) patients sous imatinib ont subi une progression de la maladie vers une LMC-PA ou une LMC-CB. Des arrêts de traitement dus à une réponse sous-optimale ou à un échec du traitement, tels qu'évalués par l'investigateur, sont survenus chez 5,3 % des patients du groupe traité par bosutinib contre 15,5 % des patients du groupe traité par imatinib. Douze (4,9 %) patients sous bosutinib et 14 (5,8 %) patients sous imatinib sont décédés au cours de l'étude. Aucune progression supplémentaire n'est survenue dans la population ITT, il y a eu 2 décès supplémentaires dans le bras bosutinib dans la population ITT.
Les résultats d'efficacité de la RMM et de la RCyC sont récapitulés dans le tableau 3.
Tableau 3 – Résumé des taux de RMM à 12 mois et à 18 mois ; et des taux de la RCyC cumulée sur 12 mois, par groupe de traitement dans la population ITTm
Réponse Bosutinib
(N = 246)
Imatinib
(N = 241)
Odds ratio (IC à
95 %)a
Réponse moléculaire majeure
RMM à 12 mois, n (%)
(IC à 95 %)
116 (47,2)b
(40,9 ; 53,4)
89 (36,9)
(30,8 ; 43,0)
1,55 (1,07 ; 2,23)
Valeur de p unilatérale 0,0100b
RMM à 18 mois, n (%)
(IC à 95 %)
140 (56,9)
(50,7 ; 63,1)
115 (47,7)
(41,4 ; 54,0)
1,45 (1,02 ; 2,07)
Valeur de p unilatérale 0,0208c
Réponse cytogénétique
complète
RCyC cumulée sur 12 mois, n
(%)
(IC à 95 %)
190 (77,2)b
(72,0 ; 82,5)
160 (66,4)
(60,4 ; 72,4)
1,74 (1,16 ; 2,61)
Valeur de p unilatérale 0,0037b

Remarque : la RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central. La réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse des bandes chromosomiques de ≥ 20 métaphases provenant de l'aspiration de moelle osseuse ou de la RMM en l'absence d'une évaluation cytogénétique adéquate.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; CMH = Cochran–Mantel–Haenszel ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; ITTm = intention de traiter modifiée ;
RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif.
a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
b Comparaison statistiquement significative au niveau du seuil de significativité prédéfini ; d'après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.cD'après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
A 12 mois, le taux de RM4 (défini comme BCR–ABL ≤ 0,01 % [correspondant à une réduction ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard] avec un minimum de 9 800 transcrits ABL) était plus élevé dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la populationITTm (20,7 % [IC à 95 % : 15,7 %, 25,8 %] versus 12,0 % [IC à 95 % : 7,9 %, 16,1 %], respectivement, odds ratio (OR) de 1,88 [IC à 95 % : 1,15 ; 3,08], valeur de p unilatérale = 0,0052).
A 3, 6 et 9 mois, la proportion de patients présentant une RMM était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib (tableau 4).
Tableau 4 – Comparaison des taux de RMM à 3, 6 et 9 mois de traitement dans la population
ITTm
Délai Nombre (%) de sujets présentant une RMM Odds ratio
(IC à
95 %)a
Bosutinib
(N = 246)
Imatinib
(N = 241)
3 mois
(IC à 95 %)
10 (4,1)
(1,6 ; 6,5)
4 (1,7)
(0,0 ; 3,3)
2,48 (0,77 ;
7,98)
Valeur de p unilatéraleb 0,0578
6 mois
(IC à 95 %)
86 (35,0)
(29,0 ; 40,9)
44 (18,3)
(13,4 ; 23,1)
2,42 (1,59 ;
3,69)
Valeur de p unilatéraleb < 0,0001
9 mois
(IC à 95 %)
104 (42,3)
(36,1 ; 48,4)
71 (29,5)
(23,7 ; 35,2)
1,78 (1,22 ;
2,60)
Valeur de p unilatéraleb 0,0015

Remarque : les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de
3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ;
CMH = Cochran–Mantel–Haenszel ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; N = nombre de patients.
a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
b D'après le test de CMH stratifié en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de
la randomisation.
Cumulée sur 60 mois, dans la population ITTm, la proportion de patients présentant une RMM, une RM4 et une RM4,5 était plus élevée dans le groupe bosutinib que dans le groupe imatinib (tableau 5). Les taux de RMM cumulée sur 60 mois dans les sous-groupes de risque de Sokal sont récapitulés dans le tableau 6.
Tableau 5 — Résumé de la réponse moléculaire cumulée sur 60 mois dans la population ITTm
Réponse Bosutinib
(N = 246)
Imatinib
(N = 241)
Odds ratio
(IC à 95 %)a
Réponse moléculaire
cumulée sur 60 mois,
n (%)
(IC à 95 %)
RMM 182 (74,0)
(68,5 ; 79,5)
158 (65,6)
(59,6 ; 71,6)
1,52 (1,02 ; 2,25)
RM4 145 (58,9)
(52,8 ; 65,1)
120 (49,8)
(43,5 ; 56,1)
1,46 (1,02 ; 2,09)
RM4,5 119 (48,4)
(42,1 ; 54,6)
93 (38,6)
(32,4 ; 44,7)
1,50 (1,05 ; 2,16)

Remarque : les RMM/RM4/RM4,5 ont été définies comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3/4/4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000/9 800/30 990 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; N/n = nombre de patients.
a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
Tableau 6 — Résumé de la RMM cumulée sur 60 mois par score de risque de Sokal dans la population ITTm
Réponse Bosutinib Imatinib Odds ratio
(IC à 95 %)
Risque de Sokal faible
RMM, n (%)
(IC à 95 %)
N = 86
67 (77,9)
(69,1 ; 86,7)
N = 95
68 (71,6)
(62,5 ; 80,6)
1,40 (0,71 ; 2,76)
Risque de Sokal
intermédiaire
RMM, n (%)
(IC à 95 %)
N = 107
79 (73,8)
(65,5 ; 82,2)
N = 92
62 (67,4)
(57,8 ; 77,0)
1,37 (0,74 ; 2,52)
Risque de Sokal élevé
RMM, n (%)
(IC à 95 %)
N = 53
36 (67,9)
(55,4 ; 80,5)
N = 54
28 (51,9)
(38,5 ; 65,2)
1,97 (0,90 ; 4,32)

Remarque : les pourcentages étaient basés sur le nombre de patients dans chaque groupe de traitement. La RMM a été définie comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 3 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention de traiter modifiée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; N/n = nombre de patients.
L'incidence cumulée de la RCyC ajustée en fonction du risque concurrent d'arrêt du traitement sans RCyC était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib dans la population ITTm (83,3 % [IC à 95 % : 78,1 %, 87,4 %] versus 76,8 % [IC à 95 % : 70,9 %, 81,6 %] au Mois 60 ; hazard ratio [HR] à partir d'un modèle de sous-répartition proportionnelle stratifié : 1,35, [IC à 95 % : 1,11, 1,64]) . Le délai médian d'obtention de la RCyC (répondeurs uniquement) était de 24,0 semaines (intervalle : 11,4 à 120,7) dans le groupe bosutinib versus 24,3 semaines (intervalle : 11,4 à 96,6) pour le groupe imatinib.
Le délai médian d'obtention de la RMM, de la RM4 et de la RM4,5 (répondeurs uniquement) était de 36,1 semaines (intervalle : 11,9 à 241,9), 83,7 semaines (intervalle : 12,4 à 244,3) et 108,0 semaines (intervalle : 24,1 à 242,1), respectivement, pour le groupe bosutinib versus 47,7 semaines (intervalle : 12,1 à 216,1), 84,4 semaines (intervalle : 23,6 à 241,9), et 120,4 semaines (intervalle : 24,6 à 240,7), respectivement, pour le groupe imatinib dans la population ITTm.
L'incidence cumulée de la RMM, de la RM4 et de la RM4,5 ajustée en fonction du risque concurrent d'arrêt du traitement sans l'événement était plus élevée dans le groupe traité par bosutinib que dans le groupe traité par imatinib, comme illustré aux figures 1 à 3.
Figure 1 — Incidence cumulée de la RMM (population ITTm)
Figure 2 — Incidence cumulée de la RM4 (population ITTm)
Figure 3 — Incidence cumulée de la RM4,5 (population ITTm)
Dans la population ITTm, parmi les patients ayant obtenu une RCyC, l'estimation de Kaplan-Meier du maintien d'une réponse à 4 ans était de 97,4 % (IC à 95 % : 93,9 % ; 98,9 %) et de 93,7 % (IC à 95 % : 88,9 % ; 96,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (RR : 0,39 [IC à 95 % : 0,14 ; 1,13]), respectivement. Parmi les patients ayant obtenu une RMM, l'estimation de Kaplan-Meier du maintien d'une réponse à 4 ans était de 92,2 % (IC à 95 % : 86,8 % ; 95,4 %) et de 92,0 % (IC à 95 % : 85,9 % ; 95,5 %) dans les groupes bosutinib et imatinib (HR : 1,09 [IC à 95 % : 0,49 ; 2,44]), respectivement.
Cumulé sur 60 mois, dans la population ITTm, 43,9 % (IC à 95 % : 37,7 % ; 50,1 %) et 38,6 % (IC à 95 % : 32,4 % ; 44,7 %) des patients traités par bosutinib et imatinib (OR : 1,24 [IC à 95 % : 0,87 ;1,78]), respectivement, avaient une RM4 stable définie par les critères suivants : sous traitement pendant au moins 3 ans avec au moins une RM4 à toutes les évaluations pendant une période de 1 an.
L'incidence cumulée des événements de SSE sous traitement à 60 mois dans la population ITTm était de 6,9 % (IC à 95 % : 4,2 % ; 10,5 %) dans le bras bosutinib et de 10,4 % (IC à 95 % : 6,9 % ; 14,6 %) dans le bras imatinib (HR : 0,64 ; IC à 95 % : 0,35 ; 1,17).
Les estimations de Kaplan–Meier de SG à 60 mois pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm étaient de 94,9 % (IC à 95 % : 91,1 %, 97,0 %) et 94,0 % (IC à 95 % : 90,1 %,
96,4 %), respectivement (HR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,37 ; 1,73).
Dans une analyse rétrospective, parmi les patients évaluables de la population en ITT, plus de patients du bras bosutinib 200/248 (80,6 %) ont obtenu une réponse moléculaire précoce (transcrits BCR-ABL ≤ 10 % à 3 mois) par rapport aux patients du bras imatinib 153/253 (60,5 %), OR : 2,72 (IC à 95 % : 1,82 ; 4,08). La RMM et la SSE à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec et sans réponse moléculaire précoce sont récapitulées dans le tableau 7.
Tableau 7 — Résultats à 60 mois chez les patients sous bosutinib avec un BCR-ABL ≤ 10 % vs
> 10 % à 3 mois dans la population ITT
Bosutinib (N = 248) Patients avec un
BCR-ABL ≤ 10 % à
3 mois
(N = 200)
Patients avec un
BCR-ABL > 10 % à
3 mois
(N = 48)
Hazard ratio
(IC à 95 %)a
Incidence cumulée de
la RMM, % (IC à
95 %)
84,0 (78,1 ; 88,4) 56,5 (41,1 ; 69,4) 2,67 (1,90 ; 3,75)
Incidence cumulée des
événements de SSE, %
(IC à 95 %)
5,5 (2,9 ; 9,3) 12,5 (5,1 ; 23,4) 0,40 (0,14 ; 1,17)

Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; IC = intervalle de confiance ; ITT = intention de traiter ; RMM = réponse moléculaire majeure ; SSE = survie sans événement ; N = nombre de patients présentant des copies ABL ≥ 3 000 à 3 mois.
a Ajusté en fonction du score de Sokal et de la zone géographique au moment de la randomisation.
Moins de patients du bras bosutinib [6 (2,4 %) pour bosutinib et 12 (5,0 %) pour imatinib] présentaient des nouvelles mutations à 60 mois dans la population ITTm.
Étude clinique de phase 1//2 chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib en PC, PA et en CB
Un essai de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à bras unique a été mené afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de bosutinib 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib avec des cohortes distinctes pour les malades en phase chronique, accélérée et en crise blastique précédemment traités avec 1 ITK (imatinib) ou plusieurs ITK (imatinib suivi de dasatinib et/ou de nilotinib).
Au cours de cet essai, 570 sujets ont été traités avec bosutinib, dont des patients atteints de LMC-PC précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib), des patients atteints de LMC-PC précédemment traités avec de l'imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (dasatinib et/ou nilotinib), des patients atteints de LMC en phase accélérée ou en crise blastique précédemment traités avec un ITK au moins (imatinib) et des patients atteints de LAL Ph+ précédemment traités avec 1 ITK au moins (imatinib).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 semaines chez les patients atteints de LMC-PC résistants à l'imatinib précédemment traités avec 1 seul ITK (imatinib). Les autres critères d'évaluation d'efficacité comprennent les taux cumulés de réponse cytogénétique et moléculaire, le délai d'obtention et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la réponse en fonction des mutations identifiées à l'inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG pour toutes les cohortes.
Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l'étude de phase 1/2 et qui bénéficiaient du traitement par bosutinib selon le jugement de l'investigateur, ainsi que les patients qui avaient déjà arrêté le bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et qui faisaient l'objet d'un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l'étude de phase 1/2, étaient admissibles dans l'étude d'extension. Chaque patient est resté dans l'étude d'extension, soit sous traitement par bosutinib, soit en suivi de survie à long terme, jusqu'à ce que le dernier patient atteigne 10 ans de suivi, calculé à partir de la date de sa première dose de bosutinib administrée dans l'étude de phase 1/2.
Les critères d'efficacité de l'étude d'extension comprenaient la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, le taux de transformation en PA/CB, la survie sans progression et la SG.
Les analyses d'efficacité ont inclus les données finales de cette étude d'extension.
Patients atteints de LMC en PC
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités avec de l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire (suivi minimum de 120 mois, durée médiane de traitement de 9 mois (intervalle : de 0,23 à 164,28 mois) et 20,2 % et 7,6 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois, respectivement) et les résultats de patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités avec de l'imatinib uniquement (suivi minimum de 120 mois, durée médiane du traitement de 26 mois (intervalle : de 0,16 à 170,49 mois) et 40,5 % et 19,4 % toujours sous traitement à 60 et
120 mois, respectivement) sont présentés dans le tableau 8.
Patients atteints de LMC en PA et CB
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ en PA (suivi minimum de 120 mois,durée médiane du traitement de 10 mois (intervalle : de 0,10 à 156,15 mois) et 12,7 % et 7,6 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois, respectivement) et en CB (suivi minimum de 120 mois,durée médiane du traitement de 2,8 mois (intervalle : de 0,03 à 71,38 mois) et 3,1 % et 0 % toujours sous traitement à 60 et 120 mois respectivement) sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8 - Résultats d'efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC* en phase chronique et avancée
LMC-PC Ph+
avec traitement
antérieur par
imatinib
uniquement
LMC-PC Ph+ avec
traitement
antérieur par
imatinib et
dasatinib ou
nilotinib
Phase accélérée
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Crise blastique
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Réponse cytogénétique cumuléea
RCyM, % (IC à 95 %)
RCyC, % (IC à 95 %)
N = 262
59,9(53,7 ; 65,9)
49,6(43,4 ; 55,8)
N = 112
42,0(32,7 ; 51,7)
32,1(23,6 ; 41,6)
N = 72
40,3(28,9 ; 52,5)
30,6(20,2 ; 42,5)
N = 54
37,0(24,3 ; 51,3)
27,8(16,5 ; 41,6)
Réponse moléculaire cumuléea
RMM, % (IC à 95 %)
RM4, % (IC à 95 %)
N = 197
42,1 (35,1 ; 49,4)
37,1 (30,3 ; 44,2)
N = 107
17,8 (11,0 ; 26,3)
15,0 (8,8 ; 23,1)
N = 54
16,7 (7,9 ; 29,3)
13,0 (5,4 ; 24,9)
N = 48
10,4 (3,5 ; 22,7)
10,4 (3,5 ; 22,7)
Délai d'obtention de la RCyM
chez les répondeurs uniquementb,
médiane (intervalle), sem.
12,3(4,0 ; 346,0) 12,3(3,9 ; 550,6) 12,0(3,9 ; 144,7) 8,2(3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyMb
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)c
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)c
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 157
70,7 (63,1 ; 78,3)
65,3 (56,6 ; 74,0)
N/Att
N = 47
66,6 (51,5 ; 81,7)
55,3 (36,3 ; 74,4)
N/Att
N = 29
40,8 (20,9 ; 60,7)
40,8 (20,9 ; 60,7)
84,0 (24,0 ; N/E)
N = 20
21,2 (0,1 ; 42,3)
N/E
29,1 (11,9 ; 38,3)
Délai d'obtention de la RCyC pour
les répondeurs uniquementb,
médiane (intervalle), sem
24,0 (7,7 ; 240,6) 24,0 (11,6 ; 216,0) 23,8 (4,1 ; 120,0) 8,4 (3,9 ; 25,1)
Durée de la RCyCb
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 130
69,7 (61,3 ; 78,2)
63,4 (54,0 ; 72,8)
N/Att
N = 36
54,4 (36,7 ; 72,1)
40,8 (22,0 ; 59,6)
252,0 (24,0 ; N/E)
N = 22
40,0 (18,5 ; 61,5)
40,0 (18,5 ; 61,5)
72,0 (36,1 ; N/E)
N = 15
24,9 (0,9 ; 48,9)
N/E
20,0 (9,1 ; 29,6)
Délai d'obtention de la RMM pour
les répondeurs uniquementb,
médiane (intervalle), sem
35,6 (3,1 ; 367,1) 12,4 (4,0 ; 171,7) 36,1 (12,1 ; 144,1) 4,7 (3,9 ; 168,9)
Durée de la RMMb
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 83
74,1 (64,2 ; 83,9)
63,4 (50,2 ; 76,6)
N/Att
N = 19
70,0 (47,5 ; 92,5)
70,0 (47,5 ; 92,5)
N/Att
N = 9
66,7 (35,9 ; 97,5)
66,7 (35,9 ; 97,5)
N/Att
N = 5
60,0 (17,1 ; 100,0)
N/E
N/Att
Délai d'obtention de la RM4 pour
les répondeurs uniquementb,
médiane (intervalle), sem
28,0 (3,1 ; 583,1) 23,8 (4,0 ; 240,1) 24,1 (22,9 ; 96,0) 4,7 (3,9 ; 284,9)
LMC-PC Ph+
avec traitement
antérieur par
imatinib
uniquement
LMC-PC Ph+ avec
traitement
antérieur par
imatinib et
dasatinib ou
nilotinib
Phase accélérée
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Crise blastique
avec traitement
antérieur par
imatinib au moins
Durée de la RM4b,e
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans (IC à 95 %)
Médiane, sem (IC à 95 %)
N = 73
74,7 (64,2 ; 85,2)
60,8 (46,1 ; 75,4)
N/Att
N/A N/A N/A
Transformation en PA/CBc
en cours de traitement, n
N = 284
15
N = 119
5
N = 79
3
N/A
Survie sans progression c
IncCum à 5 ans, % (IC à 95 %)d
IncCum à 10 ans, % (IC à 95 %)d
N = 284
19,7 (15,6 ; 24,9)
23,9 (19,5 ; 29,5)
N = 119
24,4 (17,8 ; 33,4)
26,9 (20,0 ; 36,2)
N=79
41,8 (32,2 ; 54,2)
41,8 (32,2 ; 54,2)
N=64
67,2 (56,6 ; 79,7)
N/E
Survie globalec
K-M à 5 ans, % (IC à 95 %)
K-M à 10 ans, % (IC à 95 %)
Médiane, mois (IC à 95 %)
N=284
83,5 (78,7 ; 88,3)
71,5 (64,4 ; 78,7)
N/R
N=119
74,1 (64,8 ; 83,4)
60,4 (47,2 ; 73,7)
N/R
N=79
58,5 (46,9 ; 70,2)
50,7 (36,5 ; 65,0)
N/R
N=64
22,5 (7,1 ; 37,9)
22,5 (7,1 ; 37,9)
10,9 (8,7 ; 19,7)

Données au : Phase 1/2 2 oct 2015, étude d'extension 02 sept 2020.
Critères de réponse cytogénétique : la RCyM englobait les réponses complètes [0 % de métaphases Ph+ de la moelle osseuse et < 1 % de cellules positives après hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou partielles (1-35 %). Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ sur ≥ 20 cellules métaphasiques dans chaque prélèvement de moelle osseuse. L'analyse FISH (≥ 200 cellules) a pu être utilisée pour les évaluations cytogénétiques post-inclusion en l'absence de ≥ 20 métaphases. Dans l'étude d'extension, la RCyC a été imputée à partir de la RMM si une évaluation cytogénétique valide n'était pas disponible à une date spécifique.
Critères de réponse moléculaire : dans l'étude de phase 1/2, les RMM/RM4 ont été définies comme étant un rapport BCR–ABL/ABL ≤ 0,1/0 Dans,01 % selon l'échelle internationale évalués par le laboratoire central.
). Dans l'étude d'extension, les répondeurs avaient une les RMM/RM4 ont été rapportées comme indiquée sur le rapport d'analyse, évaluée par un laboratoire local.Abréviations : PA = phase accélérée ; CB = crise blastique ; Ph+ = chromosome Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; K-
M = Kaplan–Meier ; N/n = nombre de patients ; N/A = non applicable ; N/Att = non atteint lors du suivi minimum ; N/E = non estimable ; IC = intervalle de confiance ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; RHG = réponse hématologique globale ;IncCum = incidence cumulée ; RMM = réponse moléculaire majeure ; BCR ABL=breakpoint cluster region-Abelson.
a. Inclut les patients (N) présentant une évaluation valide à l'inclusion pour l'évaluation cytogénétique et les patients ne provenant pas de Chine, d'Afrique du Sud, d'Inde ou de Russie pour l'évaluation moléculaire car les échantillons ne pouvaient pas être exportés pour l'évaluation moléculaire dans ces pays. Les analyses permettent d'inclure les patients présentant une réponse à l'inclusion et la maintenant par la suite. Durée minimum de suivi (délai entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des données) de 120 mois.
b. Inclut les patients (N) qui ont atteint ou maintenu une réponse.
c. Inclut les patients (N) qui ont reçu au moins une dose de bosutinib. d. Analyse de l'incidence cumuléeajustée pour le risque concurrent d'arrêt du traitement sans l'effet''''.
e. Non analysé pour les groupes à effectifs réduit.
La survie globale dans les cohortes PC, PA et CB est représentée graphiquement dans la Figure 4.
Figure 4 – Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale (SG) dans les cohortes PC2L, PC3L,
PA et CB
Sur la base des informations cliniques limitées de l'étude de phase 1/2, une activité clinique chez des patients porteurs de mutations BCR-ABL (voir tableau 9) a été mise en évidence.
Tableau 9 – Réponse en fonction des mutations BCR-ABL identifiées à l'inclusion chez les patients évaluables atteints de LMC-PC : avant traitement par imatinib et dasatinib et/ou nilotinib (3eme ligne)
Mutation BCR-ABL à l'inclusion Fréquence à
l'inclusion (%)a
RcyM atteinte ou
maintenue
Rep/Evalb (%)
N=112
Mutation évaluée 98 (100,0) 36/92 (39,1)
Pas de mutation 59 (60,2) 23/55 (41,8)
Au moins 1 mutation 39 (39,8) 13/37 (35,1)
Mutations résistantes au Dasatinib 10 (10,2) 1/9 (11,1)
E255K/V 2 (2,0) 0/2
F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3)
Mutations résistantes au Nilotinib c 13 (13,3) 8/13 (61,5)
Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3)
E255K/V 2 (2,0) 0/2
F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4)

Données au : Phase ½ 2 oct 2015, étude d'extension 02 sept 2020.
Remarque : les mutations ont été identifiées à l'inclusion avant l'administration de la première dose de traitement.
Abréviations : BCR–ABL = breakpoint cluster region–Abelson ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myéloïde chronique ; RCyM = réponse cytogénétique majeure ; N/n = nombre de patients ; Rep = répondeur ;Eval = évaluable.
a Le pourcentage est base sur l'évaluation du nombre de patients porteurs de mutations à l'inclusion.
b la population évaluable comprend les patients atteints d'une évaluation valide de la pathologie à inclusion.
c 2 patients avec plus d'une mutation dans cette catégorie.
Un patient porteur d'une mutation E255V précédemment traitée par nilotinib a atteint comme meilleure réponse une RHC.
Les essais in vitro indiquaient une activité limitée de bosutinib contre les mutations T315I ou V299L. Aucune activité clinique n'est donc attendue chez les patients portant ces mutations.
Étude clinique de phase 4 chez des patients atteints de LMC Ph+ et ayant déjà reçu au moins 1 ITKUne étude de phase 4, ouverte, non randomisée, multicentrique et à bras unique a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité du bosutinib à la dose de 500 mg pris une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistants ou intolérants aux ITK, avec des cohortes séparées distinctes par phase de la maladie (PC, PA ou CB) et par ligne de traitement précédente (1 ITK ou plus) .
163 patients ont été traités par bosutinib dans cet essai, dont 46 patients atteints de LMC PC Ph+ et ayant été traités précédemment par1 ITK (imatinib, dasatinib ou nilotinib), 61 patients atteints de LMC PC Ph+ ayant été traités précédemment par 2 ITK (imatinib et/ou dasatinib et/ou nilotinib), 49 patients atteints de LMC Ph+ PC ayant été traités précédemment par 3 ITK (imatinib et dasatinib et nilotinib), 4 patients atteints de LMC Ph+ PA ayant été traités précédemment par au moins 1 ITK (2 patients traités précédemment par 2 ITK et 2 patients traités précédemment par 3 ITK) et 3 patients atteints de LMC Ph- traités précédemment par au moins 1 ITK.
Le critère principal d'efficacité était la RCyM confirmée cumulée sur 1 an (semaine 52) chez les patients atteints de LMC Ph+ PC précédemment traités par 1 ou 2 ITK et chez les patients atteints de LMC Ph+ PC traités précédemment par 3 ITK. Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA et CB ayant reçu précédemment un traitement par ITK, le critère principal d'efficacité était la réponse hématologique globale (RHG) confirmée cumulée sur 1an (semaine 52). Les autres critèresd'efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ PC comprenaient le taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulée, la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, le taux de réponse en fonction des mutations identifiées à l'inclusion, le taux de transformation en PA/CB, la SSP et la SG. Les critères d'évaluation supplémentaires dans la cohorte PA/CB Ph+ comprenaient les taux de réponses cytogénétiques et moléculaires cumulées, la SSP et la SG.
Patients atteints de LMC en PC
Le critère principal d'évaluation du taux de RCyM confirmées cumulées (IC à 95 %) sur 1 an (52 semaines) était de 76,5 % (66,9 ; 84,5) chez les patients traités précédemment par 1 ou 2 ITK et de 62,2 % (46,5 ; 76,2) chez les patients traités précédemment par 3 ITK.
Le tableau 10 présente d'autres résultats d'efficacité à la clôture de l'étude, après un suivi minimal de 3 ans, chez les patients atteints de LMC Ph+ traités précédemment par 1 (durée médiane du traitement de 47,5 mois (intervalle : 0,9 à 50,1 mois) et 60,9 % toujours sous traitement), 2 (durée médiane du traitement de 41,9 mois (intervalle : 0,4 à 48,9 mois) et 45,9 % toujours sous traitement) et 3 (durée médiane du traitement de 20,0 mois (intervalle : 0,2 à 48,9 mois) et 38,8 % toujours sous traitement)
ITK.
Tableau 10 - Résultats d'efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC en phase chronique Ph+.
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemme
nt par 2 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 ITK
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
RCyMa confirmée
cumulée sur1 an, %
(IC à 95 %)
N=43
83,7 (69,3 ; 93,2)
N=55
70,9 (57,1 ;
82,4)
N=45
62,2 (46,5 ; 76,2)
N=143
72,0 (63,9 ; 79,2)
Réponse cytogénétique
cumuléea,b
RCyM, % (IC à 95 %)
RCyC, % (IC à 95 %)
N=43
88,4 (74,9 ; 96,1)
86,0 (72,1 ; 94,7)
N=55
85,5 (73,3 ;
93,5)
83,6 (71,2 ;
92,2)
N=45
77,8 (62,9 ; 88,8)
73,3 (58,1 ; 85,4)
N=143
83,9 (76,9 ; 89,5)
81,1 (73,7 ; 87,2)
Réponse moléculaire
cumuléea,b
RMM, % (IC à 95 %)
RM4, % (IC à 95 %)
RM4,5, % (IC à 95 %)
N=46
82,6 (68,6 ; 92,2)
73,9 (58,9 ; 85,7)
58,7 (43,2 ; 73,0)
N=55
76,4 (63,0 ;
86,8)
63,6 (49,6 ;
76,2)
50,9 (37,1 ;
64,6)
N=48
56,3 (41,2 ; 70,5)
41,7 (27,6 ;56,8)
35,4 (22,2 ; 50,5)
N=149
71,8 (63,9 ; 78,9)
59,7 (51,4 ; 67,7)
48,3 (40,1 ; 56,6)
Délai d'obtention de la
réponse cytogénétique
pour les répondeurs
uniquementb, médiane
(intervalle), mois
RCyM
RCyC
3,0 (1,0 ; 11,8)
3,0 (1,0 ; 17,6)
2,9 (0,3 ; 6,4)
2,9 (0,3 ; 6,4)
3,0 (1,8 ; 8,8)
3,0 (1,8 ; 8,8)
3,0 (0,3 ; 11,8)
3,0 (0,3 ; 17,6)
Durée d'obtentionde
la réponse
cytogénétiqueb
MCyR, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
CCyR, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
96,6 (77,9 ; 99,5)
96,4 (77,2 ; 99,5)
94,4 (79,2 ;
98,6)
94,4 (79,2 ;
98,6)
96,9 (79,8 ; 99,6)
100,0 (100,0 ;
100,0)
95,6 (88,7 ; 98,4)
96,5 (89,5 ; 98,9)
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemme
nt par 2 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 ITK
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
Délai d'obtentionde la
réponse moléculaire
pour les répondeurs
uniquement, médiane
(intervalle), mois
RMM
RM4
RM4.5
3,0 (2,8 ; 23,3)
6,0 (2,8 ; 47,4)
9,2 (2,8 ; 47,6)
3,0 (1,0 ;
35,9)
3,1 (1,0 ;
36,1)
6,0 (2,8 ;
36,2)
3,1 (1,8 ; 9,3)
3,2 (1,8 ; 47,9)
5,8 (1,8 ; 18,0)
3,0 (1,0 ; 35,9)
5,5 (1,0 ; 47,9)
6,0 (1,8 ; 47,6)
Durée de la réponse
moléculaireb
RMM, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
RM4, K-M à 3 ans, %
(IC à 95 %)
90,7 (73,9 ; 96,9)
89,5 (70,9 ; 96,5)
81.5
(63.2,91.3)
68.7
(48.0,82.5)
90.2 (65.9,97.5)
85.2 (51.9,96.2)
87.2 (78.0,92.7)
80.7 (69.4,88.1)
Données au : 23 nov 2020.
Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie
myélogène chronique ; K-M = Kaplan-Meier ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ;
RCyM = réponse cytogénétique majeure ; RCyC = réponse cytogénétique complète ; RMM = réponse
moléculaire majeure ; RM4 = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de
référence standard; RM4,5 = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de
référence standard.
Définition de la RCyM confirmée cumulée : la réponse est confirmée par 2 évaluations consécutives
espacées d'au moins 28 jours. Pour être considéré comme un répondeur, le patient doit avoir maintenu la
réponse présente à l'inclusion pendant au moins 52 semaines ou s'être amélioré par rapport à la réponse
présente à l'inclusion. Les patients ayant une réponse cytogénétique partielle (RCyP) à l'inclusion doivent
atteindre une RCyC sous traitement pour être considérés comme répondeurs cytogénétiques. Les patients
ayant au moins une RMM et une réponse moléculaire plus profonde que la réponse présente à l'inclusion
sont considérés comme des RCyC confirmés.
Définition de la réponse cytogénétique cumulée : la réponse cytogénétique majeure comprenait les
réponses cytogénétiques complètes [0 % de métaphases Ph+ dans moelle osseuse ou < 1 % de cellules
positives par hybridation in situ fluorescente (FISH)] ou partielles (Ph+ de 1 % à 35 %). Les réponses
cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ parmi ≥ 20 cellules en métaphase
dans chaque échantillon de moelle osseuse. Une analyse FISH (≥ 200 cellules) pouvait être utilisée pour
évaluer la RCyC si ≥ 20 métaphases n'étaient pas évaluables. Les patients sans évaluation valide de la
moelle osseuse ou de FISH et présentant au moins une RMM étaient comptés comme RCyC.
Définition de la réponse moléculaire cumulée : RMM, RM4 et RM4,5 ont été définies comme étant
respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 selon l'échelle internationale
(correspondant à une réduction ≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard)) avec
un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits ABL évalués par le laboratoire central.a Inclut les patients (N) avec une évaluation à l'inclusion valide. Durée minimale de suivi (temps écoulé
entre la première dose administrée au patient et la date de prise en compte des données) de 36 mois.b Comprend les patients (N) qui ont obtenu ou maintenu une réponse.

L'incidence cumulée de RMM, RM4 et RM4,5 ajustée pour le risque concurrent d'arrêt du traitement sans l'événement est présentée dans la Figure 5.
Figure 5 - Incidence cumulée de la réponse moléculaire (population évaluable PC)
Les réponses moléculaires obtenues par ligne de traitement sont présentées dans le Tableau 11.
Tableau 11 - Réponses moléculaires obtenues
LMC Ph+ PC
traitée
précédemmen
t par 1 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemmen
t par 2 ITK
LMC Ph+ PC
traitée
précédemment
par 3 ITK
antérieurs
Cohorte totale LMC
Ph+ PC
Patients sans RMM à
l'inclusiona
RMM, % (IC à 95 %)
N = 25
76,0 (54,9 ;
90,6)
N = 28
64,3 (44,1 ;
81,4)
N = 26
38,5 (20,2 ; 59,4)
N = 79
59,5 (47,9 ; 70,4)
Patients sans RM4 à
l'inclusionaa
RM4, % (IC à 95 %)
N = 37
70,3 (53,0 ;
84,1)
N = 38
55,3 (38,3 ;
71,4)
N = 37
32,4 (18,0 ; 49,8)
N = 112
52,7 (43,0 ; 62,2)
Patients sans RM4, à
l'inclusionaa
RM4,5, % (IC à 95 %)
N = 42
54,8 (38,7 ;
70,2)
N = 46
43,5 (28,9 ;
58,9)
N = 43
30,2 (17,2 ; 46,1)
N = 131
42,7 (34,1 ; 51,7)
Patients avec RMM à
l'inclusionaa
RM plus profonde, % (IC
à 95 %)
N = 21
85,7 (63,7 ;
97,0)
N = 27
66,7 (46,0 ;
83,5)
N = 22
63,6 (40,7 ; 82,8)
N = 70
71,4 (59,4 ; 81,6)
Données au : 23 nov2020.

Abréviations : Ph+ = chromosome de Philadelphie positif ; PC = phase chronique ; LMC = leucémie myélogène chronique ; N = nombre de patients ; IC = intervalle de confiance ; RMM = réponse moléculaire majeure ; RM = réponse moléculaire ; RM = réponse moléculaire ; RM4 = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4 log par rapport aux valeurs de référence standard; RM4,5 = réduction du rapport BCR–ABL/ABL ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard.
a Inclut les patients (N) avec une évaluation à l'inclusion valide. Pour être considérés comme répondeurs, les patients doivent avoir obtenu une réponse améliorée par rapport à la réponse présente à l'inclusion. les RMM, RM4 et RM4,5 ont été définis comme étant respectivement un rapport BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'échelle internationale (correspondant à une réduction ≥ 3, ≥ 4 et ≥ 4,5 log par rapport aux valeurs de référence standard) avec un minimum de 10 000, 10 000 et 32 000 transcrits
ABL évalués par le laboratoire central..
Chez les patients PC, il n'y a pas eu de progression en cours de traitement vers une LMC PA ou CB.
Patients atteints de LMC en PA
Chez les patients atteints de LMC Ph+ PA, la durée médiane du traitement était de 22,1 mois (intervalle : de 1,6 à 50,1 mois), le taux de RHC confirmée cumulé sur 1 an (52 semaines) était de 75,0 % (IC à 95 % : 19,4 à 99,4), tout comme le taux cumulé de RCyC, les 3 patients ont maintenu leur RCyC sous traitement.
Réponse en fonction des mutations BCR-ABL présentes à l'inclusion
Dix patients de la cohorte PC présentaient des mutations à l'inclusion (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n = 1 chacune], Y253F et G250E [n = 2 chacune]). Un patient de la cohorte PC présentait une mutation F359I identifiée au jour 8 de l'étude. Un patient de la cohorte
PA présentait 2 mutations (F311L et L387F) à l'inclusion. Dans la cohorte PC, parmi les patients présentant des mutations, des réponses moléculaires ont été observées chez 4/11 (36,4 %) patients, 1 patient présentant une mutation E255V a atteint une RMM et 3 patients présentant respectivement F359I, Y253F et A365V ont obtenu une RMM4,5. Le patient présentant des mutations dans la cohortePA n'a pas obtenu de réponse.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Bosulif dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de LMC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • alanine aminotransférase anormale

  • alanine aminotransférase augmentée

  • anémie

  • arthralgie

  • aspartate aminotransférase augmentée

  • asthénie

  • augmentation de la créatininémie

  • augmentation du taux de lipase

  • céphalée

  • diarrhée

  • diminution de l'appétit

  • diminution de l'hémoglobine

  • diminution des globules rouges

  • diminution du taux de plaquettes

  • dorsalgie

  • dyspnée

  • fatigue

  • gonflement cutané

  • gonflement palpébral

  • gonflement périorbitaire

  • gonflement périphérique

  • hyperlipasémie

  • infection des voies aériennes inférieures

  • infection des voies aériennes supérieures

  • infection des voies respiratoires

  • malaise

  • neutropénie

  • oedème de la face

  • prurit

  • rash

  • rash maculeux

  • rash maculopapuleux

  • rash papuleux

  • rash prurigineux

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

  • thrombopénie

  • toux

  • épanchement pleural

  • état fébrile

  • œdème

  • œdème généralisé

  • œdème localisé

  • œdème palpébral

  • œdème péri-orbitaire

  • œdème périphérique

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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