Brigatinib 90 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Alunbrig doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Le statut du CBNPC ALK-positif doit être connu avant l'initiation du traitement par Alunbrig. Un test validé ALK est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1). L'évaluation du CBNPC ALK-positif doit être réalisée dans un laboratoire disposant de la technologie spécifique nécessaire.
Posologie
La dose initiale recommandée d'Alunbrig est de 90 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis de 180 mg une fois par jour.
En cas d'interruption du traitement par Alunbrig pendant 14 jours ou plus pour des raisons autres que la survenue d'effets indésirables, le traitement devra être réduit à 90 mg une fois par jour pendant
7 jours avant d'augmenter la dose jusqu'à celle précédemment tolérée.
En cas d'oubli d'une prise ou de vomissements survenant après la prise d'une dose, aucune autre dose ne doit être administrée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé.
<i>Adaptations de dose </i>
Une interruption du traitement et/ou une réduction de dose peut/peuvent être nécessaire(s) en fonction de la tolérance individuelle.
Les niveaux de réduction de la dose d'Alunbrig sont résumés dans le tableau 1.
<b>Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose d'Alunbrig recommandés </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Paliers de dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Premier</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Troisième</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg une fois par jour <br/>(7 premiers jours)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduire à 60 mg une <br/>fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">arrêt définitif</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">sans objet</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">180 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduire à 120 mg une <br/>fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduire à 90 mg une <br/>fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduire à 60 mg une <br/>fois par jour</td> </tr> </table>Le traitement par Alunbrig doit être arrêté définitivement si le patient ne tolère pas la dose de 60 mg une fois par jour.
Les recommandations de modifications de la posologie d'Alunbrig en cas de survenue d'effets indésirables sont résumées dans le tableau 2.
<b>Tableau 2 : Recommandations d'adaptation de la posologie d'Alunbrig en cas d'effets </b><b>indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Pneumopathie <br/>interstitielle diffuse <br/>(PID)/pneumopathie <br/>inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Si l'événement survient pendant les 7 premiers <br/>jours de traitement, suspendre le traitement par <br/>Alunbrig jusqu'à la récupération de l'état initial <br/>puis reprendre au même palier de dose et ne pas <br/>augmenter à la dose de 180 mg une fois par jour. <br/>• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient <br/>après les 7 premiers jours de traitement, suspendre <br/>le traitement par Alunbrig jusqu'à la récupération <br/>de l'état initial puis reprendre au même palier de <br/>dose. <br/>• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de <br/>récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient <br/>pendant les 7 premiers jours de traitement, <br/>suspendre le traitement jusqu'à la récupération de <br/>l'état initial puis reprendre au palier de dose <br/>inférieur (cf. tableau 1) et ne pas augmenter à la <br/>dose de 180 mg une fois par jour. <br/>• Si la PID/pneumopathie inflammatoire survient <br/>après les 7 premiers jours de traitement, <br/>suspendre le traitement par Alunbrig jusqu'à la <br/>récupération de l'état initial puis reprendre le <br/>traitement par Alunbrig au palier de dose inférieur <br/>(cf. tableau 1). <br/>• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de <br/>récidive de PID/pneumopathie inflammatoire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hypertension</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypertension de <br/>grade 3 <br/>(PAS ≥ 160 mmHg <br/>ou <br/>PAD ≥ 100 mmHg, <br/>intervention <br/>médicale indiquée, <br/>nécessitant plus d'un <br/>médicament <br/>antihypertenseur ou <br/>un traitement plus <br/>intensif que celui <br/>précédemment <br/>utilisé)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à récupération d'une hypertension de <br/>grade ≤ 1 (PAS < 140 mmHg et PAD < 90 mmHg), <br/>puis repris à la même posologie. <br/>• En cas de récidive de l'hypertension de grade 3, le <br/>traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu'à <br/>récupération d'une hypertension de grade ≤ 1, puis <br/>repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou <br/>arrêté définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypertension de <br/>grade 4 <br/>(conséquences <br/>menaçant le <br/>pronostic vital, <br/>indication d'une <br/>intervention en <br/>urgence)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à récupération d'une hypertension de <br/>grade ≤ 1 (PAS < 140 mmHg et <br/>PAD < 90 mmHg), puis repris au palier de dose <br/>inférieur (cf. tableau 1) ou arrêté définitivement. <br/>• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de <br/>récidive de l'hypertension de grade 4.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Bradycardie <br/>(fréquence <br/>cardiaque inférieure <br/>à 60 bpm)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie <br/>symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à récupération d'une bradycardie <br/>asymptomatique ou une fréquence cardiaque au <br/>repos de 60 bpm ou plus. <br/>• Si un traitement concomitant pouvant entraîner une <br/>bradycardie est identifié et interrompu, ou si la <br/>posologie de ce traitement est ajustée, reprendre le <br/>traitement par Alunbrig à la même posologie dès la <br/>récupération d'une bradycardie asymptomatique <br/>ou d'une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm <br/>ou plus. <br/>• Si aucun traitement concomitant pouvant entraîner <br/>une bradycardie n'est identifié, ou si ces <br/>traitements concomitants ne peuvent être <br/>interrompus ou ajustés, le traitement par Alunbrig <br/>doit être repris au palier de dose inférieur (cf. <br/>tableau 1) dès la récupération d'une bradycardie <br/>asymptomatique ou d'une fréquence cardiaque au <br/>repos de 60 bpm ou plus.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bradycardie avec <br/>conséquences <br/>menaçant le <br/>pronostic vital, <br/>indication d'une <br/>intervention en <br/>urgence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Si un traitement concomitant pouvant entraîner cet <br/>événement est identifié et arrêté, ou si sa posologie <br/>est ajustée, le traitement par Alunbrig doit être <br/>repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) dès <br/>la récupération d'une bradycardie asymptomatique <br/>ou d'une fréquence cardiaque au repos de 60 bpm <br/>ou plus, avec une surveillance fréquente comme <br/>cliniquement indiqué. <br/>• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig, si aucun <br/>médicament concomitant pouvant entraîner cet <br/>événement n'est identifié. <br/>• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig en cas de <br/>récidive.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation du <br/>taux de CPK</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de <br/>grade 3 ou 4 du taux <br/>de CPK <br/>(> 5,0 × LSN) avec <br/>douleur ou faiblesse <br/>musculaire de <br/>grade ≥ 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération d'un taux de CPK de <br/>grade ≤ 1 (≤ 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, <br/>puis repris à la même posologie. <br/>• En cas de récidive d'un grade 3 ou 4 avec une <br/>douleur ou une faiblesse musculaire de grade ≥ 2, <br/>le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération d'un taux de CPK de <br/>grade ≤ 1 (≤ 2,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, <br/>puis repris au palier de dose inférieur (cf. <br/>tableau 1).</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Augmentation du <br/>taux de lipase ou <br/>d'amylase</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de <br/>grade 3 du taux de <br/>lipase ou d'amylase <br/>(> 2,0 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération d'un grade ≤ 1 <br/>(≤ 1,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, puis repris à <br/>la même posologie <br/>• En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit <br/>être suspendu jusqu'à la récupération d'un <br/>grade ≤ 1 (≤ 1,5 × LSN) ou aux valeurs initiales, <br/>puis repris au palier de dose inférieur (cf. <br/>tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de <br/>grade 4 du taux de <br/>lipase ou d'amylase <br/>(> 5,0 × LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération d'un grade ≤ 1 <br/>(≤ 1,5 × LSN), puis repris au palier de dose <br/>inférieur (cf. tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hépatotoxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de <br/>grade <b>≥ </b>3 <br/>(> 5,0 × LSN) de <br/>l'alanine <br/>aminotransférase <br/>(ALAT) ou de <br/>l'aspartate <br/>aminotransférase <br/>(ASAT) avec <br/>bilirubine ≤ 2 × LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération des valeurs initiales ou <br/>inférieures ou égales à 3 × LSN, puis repris au <br/>palier de dose inférieur (cf. tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Augmentation de <br/>grade <b>≥ </b>2 <br/>(> 3 × LSN) de <br/>l'ALAT ou de <br/>l'ASAT et de la <br/>bilirubine <br/>totale <b>> </b>2 × LSN en <br/>l'absence de <br/>cholestase ou <br/>d'hémolyse</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hyperglycémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (supérieure <br/>à 250 mg/dL ou <br/>13,9 mmol/L) ou <br/>supérieur</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• En l'absence d'un contrôle glycémique adéquat <br/>avec une prise en charge médicale adaptée, le <br/>traitement par Alunbrig doit être suspendu jusqu'à <br/>obtention d'un contrôle glycémique satisfaisant. <br/>Dès obtention d'un équilibre glycémique <br/>satisfaisant, le traitement par Alunbrig peut être <br/>repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1) ou <br/>arrêté définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Troubles visuels</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 ou 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération d'un grade 1 ou aux <br/>valeurs initiales, puis repris au palier de dose <br/>inférieur (cf. tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêt définitif du traitement par Alunbrig.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité</b>*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Autres effets <br/>indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération des valeurs initiales, puis <br/>repris à la même posologie. <br/>• En cas de récidive, le traitement par Alunbrig doit <br/>être suspendu jusqu'à la récupération des valeurs <br/>initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf. <br/>tableau 1) ou arrêté définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Le traitement par Alunbrig doit être suspendu <br/>jusqu'à la récupération des valeurs initiales, puis <br/>repris au palier de dose inférieur (cf. tableau 1). <br/>• En cas de récidive le traitement par Alunbrig doit <br/>être suspendu jusqu'à la récupération des valeurs <br/>initiales, puis repris au palier de dose inférieur (cf. <br/>tableau 1) ou arrêté définitivement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">bpm = battements par minute ; CPK = créatine phosphokinase ; PAD = pression artérielle diastolique ; PAS = pression <br/>artérielle systolique ; LSN = limite supérieure de la normale</td> </tr> </table>*Grades de sévérité établis selon les critères communs de terminologie des évènements indésirables, établis par CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria) Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients âgés </i>
Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients âgés de 65 ans et plus suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.8). Aucune donnée n'est disponible sur les patients de plus de 85 ans.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique d'Alunbrig n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Une dose initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d'une dose de 120 mg par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique d'Alunbrig n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min). Une dose initiale réduite de 60 mg une fois par jour pendant les 7 premiers jours suivie d'une dose de 90 mg par jour est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires pouvant évoquer une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier au cours de la première semaine (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Alunbrig est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Alunbrig peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib et doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Source : EMA
Interactions
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes en âge de procréer, traitées par Alunbrig ne doivent pas débuter une grossesse et les hommes traités par Alunbrig, ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à une méthode efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'Alunbrig.
Grossesse
Alunbrig peut entraîner des malformations fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'Alunbrig chez la femme enceinte. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Si la patiente est enceinte ou débute une grossesse pendant l'utilisation d'Alunbrig, elle devra être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si Alunbrig est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure une excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. D'après des études de toxicité à doses répétées menées sur des animaux mâles, Alunbrig peut provoquer une baisse de la fertilité chez les mâles (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données en matière de fertilité humaine n'est pas connue.
Les femmes en âge de procréer, traitées par Alunbrig ne doivent pas débuter une grossesse et les hommes traités par Alunbrig, ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à une méthode efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Alunbrig et la poursuivre pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'Alunbrig.
Grossesse
Alunbrig peut entraîner des malformations fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'Alunbrig chez la femme enceinte. Alunbrig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Si la patiente est enceinte ou débute une grossesse pendant l'utilisation d'Alunbrig, elle devra être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si Alunbrig est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure une excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Alunbrig.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet d'Alunbrig sur la fertilité humaine n'est disponible. D'après des études de toxicité à doses répétées menées sur des animaux mâles, Alunbrig peut provoquer une baisse de la fertilité chez les mâles (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces données en matière de fertilité humaine n'est pas connue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01ED04
Mécanisme d'action
Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant ALK, ROS1 (c-ros oncogene 1) et IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor). Le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation médiée par ALK de la protéine de signalisation située en aval STAT3 dans les études in vitro et in vivo.
Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignées cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK et a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance de xénogreffe de CBNPC EML4-ALK-positif chez la souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et in vivo des cellules exprimant les formes mutantes d'EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d'ALK, y compris G1202R et L1196M.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude 101, le potentiel de prolongation de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez
123 patients présentant des affections malignes avancées après une dose de 30 mg à 240 mg de brigatinib par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la méthode de Fridericia) depuis l'inclusion était inférieure à 10 msec. Une analyse de l'exposition et de l'intervalle QT a montré que la prolongation de l'intervalle QTc n'était pas dépendante de la concentration.
Efficacité et sécurité cliniques
ALTA 1L
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé (selon un rapport 1:1) en ouvert (ALTA 1L) chez 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblant ALK. Les critères d'éligibilité ont permis l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté sur la base d'un test standard local et d'un score de performance ECOG de 0‑2. Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à 1 traitement de chimiothérapie antérieur dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients stables sur le plan neurologique et présentant des métastases traitées ou non traitées du système nerveux central (SNC), y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle diffuse, de pneumopathie inflammatoire médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une dose de 180 mg une fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
(N = 137) ou par crizotinib à 250 mg par voie orale deux fois par jour (N = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans un contexte de maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
Les patients sous crizotinib qui présentaient une progression de la maladie se sont vu proposer de changer de groupe pour recevoir un traitement par Alunbrig. Sur les 121 patients qui étaient randomisés dans le bras crizotinib et qui avaient arrêté le traitement à l'étude au moment de l'analyse finale, 99 (82 %) ont ensuite reçu des inhibiteurs de tyrosine kinase ALK (TKI). Quatre-vingts patients (66 %) qui étaient randomisés dans le bras crizotinib ont ensuite reçu un traitement par Alunbrig, dont 65 (54 %) patients qui avaient changé de groupe pendant l'étude.
Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1) évaluée par un comité de revue indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Les autres critères d'évaluation évalués par le BIRC incluaient notamment : le taux de réponse objective (TRO) confirmée, la durée de la réponse (DR), le délai avant la réponse, le taux de contrôle de la maladie (TCM), le TRO intracrânienne, la SSP intracrânienne et la DR intracrânienne. Les résultats évalués par l'investigateur comprenaient la SSP et la survie globale.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'essai ALTA 1L étaient : âge médian de 59 ans (intervalle : 27 à 89 ; 32 % de patients âgés d'au moins 65 ans), 59 % d'origine caucasienne et 39 % d'origine asiatique, 55 % de femmes, 39 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 et 56 % un score de performance ECOG de 1, 58 % des patients n'avaient jamais fumé, 93 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade IV, 96 % de patients avaient un adénocarcinome, 30 % avaient des métastases du SNC à l'inclusion, 14 % avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites de métastases extra‑thoraciques comprenaient le cerveau (30 % des patients), les os (31 % des patients) et le foie (20 % des patients). L'intensité de la dose relative médiane était de 97 % pour Alunbrig et de 99 % pour le crizotinib.
Lors de la première, analyse réalisée après une durée médiane de suivi de 11 mois dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère d'évaluation principal démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le BIRC.
Une analyse intermédiaire définie par le protocole a été réalisée jusqu'au 28 juin 2019, après une durée médiane de suivi de 24,9 mois dans le bras Alunbrig. La SSP médiane évaluée par le BIRC dans la population ITT était de 24 mois dans le bras Alunbrig et de 11 mois dans le bras crizotinib
(HR = 0,49 [IC à 95 % (0,35 ; 0,68)], p < 0,0001).
Les résultats de l'analyse finale définie par le protocole, avec le contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021, à raison d'une durée de suivi médiane de 40,4 mois dans le bras Alunbrig, sont présentés ci-dessous.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALTA 1L (population ITT)
BIRC = Blinded Independent Review Committee (comité de revue indépendant en aveugle) ; NE = non estimable ;
IC = intervalle de confiance
Les résultats figurant dans ce tableau se basent sur l'analyse d'efficacité finale avec contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021.
a Durée du suivi pour toute l'étude
b Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
c Inclut 9 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
d Stratifié en fonction de la présence de métastases isolées du SNC à l'inclusion et l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test du log-rank et le test de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement
e D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
f Les patients sous crizotinib qui présentaient une progression de la maladie se sont vu proposer de changer de groupe pour recevoir un traitement par Alunbrig.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée le BIRC dans l'étude
ALTA 1L
Les résultats de cette figure sont basés sur l'analyse d'efficacité finale avec la date du dernier contact du dernier patient du 29 janvier 2021
L'évaluation par le BIRC de l'efficacité intracrânienne selon les critères RECIST v1.1 chez les patients présentant des métastases cérébrales de tout type et les patients présentant des métastases cérébrales mesurables (diamètre le plus long ≥ 10 mm) à l'inclusion est résumée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Efficacité intracrânienne évaluée par le BIRC chez des patients de l'étude
ALTA 1L
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable
Les résultats de cette figure se basent sur l'analyse finale de l'efficacité avec contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021.
a Stratifié en fonction de l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test du log-rank et le test de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement.
b D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
c Mesurée à partir de la date de la première réponse intracrânienne confirmée jusqu'à la date de progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions intracrâniennes, augmentation ≥ 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par rapport au nadir ou progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure.
d Mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions intracrâniennes, augmentation ≥ 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par rapport au nadir ou progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure
e Inclut 1 patient ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
f Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative.
ALTA
L'efficacité et la sécurité cliniques d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé (selon un rapport de 1:1) en ouvert (ALTA) chez 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé sous crizotinib. Les critères d'éligibilité ont permis l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté sur la base d'un test validé, un score de performance ECOG de 0-2 et des traitements par chimiothérapie antérieurs. Par ailleurs, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) étaient inclus, à condition qu'elles soient stables sur le plan neurologique et ne
nécessitent pas une augmentation de la dose de corticoïdes. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou de pneumopathie inflammatoire médicamenteuse ont été exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une dose de 90 mg une fois par jour (schéma posologique à 90 mg, N = 112) ou à une dose de 180 mg une fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour (schéma posologique à 180 mg, N = 110). La durée médiane du suivi était de 22,9 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1) évalué par l'investigateur. Les autres critères d'évaluation incluaient notamment : TRO évalué par un comité de revue indépendant (IRC, Independent Review Committee), le délai avant la réponse, la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR), la survie globale, le TRO intracrânienne et la DR intracrânienne, d'après l'évaluation d'un IRC.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ALTA étaient : âge médian de 54 ans (intervalle : 18 à 82 ans ; 23 % de patients âgés d'au moins 65 ans), 67 % d'origine caucasienne et 31 % d'origine asiatique, 57 % de femmes, 36 % de patients avaient un score de performance ECOG de 0, 57 % un score de performance ECOG de 1 et 7 % un score de performance ECOG de 2, 60 % de patients n'avaient jamais fumé, 35 % des patients étaient d'anciens fumeurs et 5 % étaient fumeurs, 98 % des patients étaient au stade IV, 97 % de patients avaient un adénocarcinome et 74 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites les plus fréquents de métastases extra thoraciques étaient le cerveau (69 %, dont 62 % ayant reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), les os (39 %) et le foie (26 %).
Les résultats d'efficacité de l'analyse de l'étude ALTA sont récapitulés dans le tableau 6 et les courbes de Kaplan-Meier (KM) relatives aux évaluations de SSP effectuées par l'investigateur sont présentées dans la figure 2.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALTA (population ITT)
IC = intervalle de confiance, NE = non estimable, NA = non applicable
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
‡L'intervalle de confiance est de 97,5 % pour le TRO évaluée par l'investigateur et de 95 % pour le TRO évaluée par l'IRC
Figure 2 : Survie sans progression systémique évaluée par l'investigateur : Population ITT par bras de traitement (ALTA)
Abréviations : ITT = intention de traiter
Remarque : La survie sans progression était définie comme le temps écoulé entre l'initiation du traitement et la date à laquelle une progression de la maladie ou un décès a été mis(e) en évidence pour la première fois, selon l'événement survenant en premier.
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
Les évaluations par l'IRC du TRO intracrânienne et de la durée de la réponse intracrânienne chez les patients de l'étude ALTA présentant des métastases cérébrales mesurables (diamètre en longueur
≥ 10 mm) à l'inclusion sont résumées dans le tableau 7.
Tableau 7 : Efficacité intracrânienne chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion dans l'étude ALTA
%IC = intervalle de confiance, NE = non estimable
*Schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†Schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
‡Les événements incluent la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, augmentation du diamètre de la lésion cible intracrânienne ≥ 20 % depuis le nadir, ou progression sans équivoque des lésions non ciblées intracrâniennes) ou décès.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion, le taux de contrôle de la maladie intracrânienne était de 77,8 % (IC à 95 % : 67,2 ;86,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le schéma posologique à 90 mg (N = 81) et de 85,1 % (IC à 95 % : 75 ; 92,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le schéma posologique à 180 mg (N = 74).
Étude 101
Dans une étude distincte de recherche de dose, 25 patients présentant un CBNPC ALK-positif ayant progressé sous crizotinib ont reçu un traitement par Alunbrig à une dose de 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 19 ont eu une réponse objective confirmée par l'évaluation de l'investigateur (76 % ; IC à 95 % : 55 ; 91) et la durée de réponse médiane estimée selon Kaplan-Meier parmi les 19 patients répondeurs était de 26,1 mois (IC à 95 % : 7,9 ; 26,1). La SSP médiane estimée selon Kaplan-Meier était de 16,3 mois (IC à 95 % : 9,2 ; NE) et la probabilité de survie globale à 12 mois était de 84,0 % (IC à 95 % : 62,8 ; 93,7).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant un carcinome pulmonaire (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le brigatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant ALK, ROS1 (c-ros oncogene 1) et IGF-1R (insulin-like growth factor 1 receptor). Le brigatinib a inhibé l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation médiée par ALK de la protéine de signalisation située en aval STAT3 dans les études in vitro et in vivo.
Le brigatinib a inhibé la prolifération in vitro des lignées cellulaires exprimant les protéines de fusion EML4-ALK et NPM-ALK et a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance de xénogreffe de CBNPC EML4-ALK-positif chez la souris. Le brigatinib a inhibé la viabilité in vitro et in vivo des cellules exprimant les formes mutantes d'EML4-ALK associées à une résistance aux inhibiteurs d'ALK, y compris G1202R et L1196M.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude 101, le potentiel de prolongation de l'intervalle QT d'Alunbrig a été évalué chez
123 patients présentant des affections malignes avancées après une dose de 30 mg à 240 mg de brigatinib par jour. La modification moyenne maximale de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la méthode de Fridericia) depuis l'inclusion était inférieure à 10 msec. Une analyse de l'exposition et de l'intervalle QT a montré que la prolongation de l'intervalle QTc n'était pas dépendante de la concentration.
Efficacité et sécurité cliniques
ALTA 1L
La sécurité et l'efficacité d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé (selon un rapport 1:1) en ouvert (ALTA 1L) chez 275 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblant ALK. Les critères d'éligibilité ont permis l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté sur la base d'un test standard local et d'un score de performance ECOG de 0‑2. Les patients pouvaient avoir reçu jusqu'à 1 traitement de chimiothérapie antérieur dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients stables sur le plan neurologique et présentant des métastases traitées ou non traitées du système nerveux central (SNC), y compris des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle diffuse, de pneumopathie inflammatoire médicamenteuse ou de pneumopathie radique ont été exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une dose de 180 mg une fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
(N = 137) ou par crizotinib à 250 mg par voie orale deux fois par jour (N = 138). La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans un contexte de maladie localement avancée ou métastatique (oui, non).
Les patients sous crizotinib qui présentaient une progression de la maladie se sont vu proposer de changer de groupe pour recevoir un traitement par Alunbrig. Sur les 121 patients qui étaient randomisés dans le bras crizotinib et qui avaient arrêté le traitement à l'étude au moment de l'analyse finale, 99 (82 %) ont ensuite reçu des inhibiteurs de tyrosine kinase ALK (TKI). Quatre-vingts patients (66 %) qui étaient randomisés dans le bras crizotinib ont ensuite reçu un traitement par Alunbrig, dont 65 (54 %) patients qui avaient changé de groupe pendant l'étude.
Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1) évaluée par un comité de revue indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Les autres critères d'évaluation évalués par le BIRC incluaient notamment : le taux de réponse objective (TRO) confirmée, la durée de la réponse (DR), le délai avant la réponse, le taux de contrôle de la maladie (TCM), le TRO intracrânienne, la SSP intracrânienne et la DR intracrânienne. Les résultats évalués par l'investigateur comprenaient la SSP et la survie globale.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'essai ALTA 1L étaient : âge médian de 59 ans (intervalle : 27 à 89 ; 32 % de patients âgés d'au moins 65 ans), 59 % d'origine caucasienne et 39 % d'origine asiatique, 55 % de femmes, 39 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 et 56 % un score de performance ECOG de 1, 58 % des patients n'avaient jamais fumé, 93 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade IV, 96 % de patients avaient un adénocarcinome, 30 % avaient des métastases du SNC à l'inclusion, 14 % avaient reçu une radiothérapie cérébrale antérieure et 27 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites de métastases extra‑thoraciques comprenaient le cerveau (30 % des patients), les os (31 % des patients) et le foie (20 % des patients). L'intensité de la dose relative médiane était de 97 % pour Alunbrig et de 99 % pour le crizotinib.
Lors de la première, analyse réalisée après une durée médiane de suivi de 11 mois dans le bras Alunbrig, l'étude ALTA 1L a atteint son critère d'évaluation principal démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le BIRC.
Une analyse intermédiaire définie par le protocole a été réalisée jusqu'au 28 juin 2019, après une durée médiane de suivi de 24,9 mois dans le bras Alunbrig. La SSP médiane évaluée par le BIRC dans la population ITT était de 24 mois dans le bras Alunbrig et de 11 mois dans le bras crizotinib
(HR = 0,49 [IC à 95 % (0,35 ; 0,68)], p < 0,0001).
Les résultats de l'analyse finale définie par le protocole, avec le contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021, à raison d'une durée de suivi médiane de 40,4 mois dans le bras Alunbrig, sont présentés ci-dessous.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALTA 1L (population ITT)
| Paramètres d'efficacité | Alunbrig N = 137 |
Crizotinib N = 138 |
| Durée médiane du suivi (mois)a | 40,4 (intervalle : 0,0–52,4) |
15,2 (intervalle : 0,1–51,7) |
| Principaux paramètres d'efficacité | ||
| SSP (BIRC) | ||
| Nombre de patients ayant présenté des événements, n (%) |
73 (53,3 %) | 93 (67,4 %) |
| Progression de la maladie, n (%) | 66 (48,2 %)b | 88 (63,8 %)c |
| Décès, n (%) | 7 (5,1 %) | 5 (3,6 %) |
| Médiane (en mois) (IC à 95 %) | 24,0 (18,5 ; 43,2) | 11,1 (9,1 ; 13,0) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,48 (0,35 ; 0,66) | |
| Valeur de p selon test log rankd | < 0,0001 | |
| Paramètres d'efficacité secondaires | ||
| Taux de réponse objective confirmée (BIRC) | ||
| Répondeurs, n (%) (IC à 95 %) |
102 (74,5 %) (66,3 ; 81,5) |
86 (62,3 %) (53,7 ; 70,4) |
| Valeur de pd,e | 0,0330 | |
| Réponse complète, % | 24,1 % | 13,0 % |
| Réponse partielle, % | 50,4 % | 49,3 % |
| Durée de réponse confirmée (BIRC) | ||
| Médiane (en mois) (IC à 95 %) | 33,2 (22,1 ; NE) | 13,8 (10,4 ; 22,1) |
| Survie globalef | ||
| Nombre d'événements, n (%) | 41 (29,9 %) | 51 (37,0 %) |
| Médiane (en mois) (IC à 95 %) | NE (NE ; NE) | NE (NE ; NE) |
| Risque relatif (IC à 95 %) | 0,81 (0,53 ; 1,22) | |
| Valeur de p selon test log rankd | 0,3311 | |
| Survie globale à 36 mois | 70,7 % | 67,5 % |
BIRC = Blinded Independent Review Committee (comité de revue indépendant en aveugle) ; NE = non estimable ;
IC = intervalle de confiance
Les résultats figurant dans ce tableau se basent sur l'analyse d'efficacité finale avec contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021.
a Durée du suivi pour toute l'étude
b Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
c Inclut 9 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
d Stratifié en fonction de la présence de métastases isolées du SNC à l'inclusion et l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test du log-rank et le test de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement
e D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
f Les patients sous crizotinib qui présentaient une progression de la maladie se sont vu proposer de changer de groupe pour recevoir un traitement par Alunbrig.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée le BIRC dans l'étude
ALTA 1L
Les résultats de cette figure sont basés sur l'analyse d'efficacité finale avec la date du dernier contact du dernier patient du 29 janvier 2021
L'évaluation par le BIRC de l'efficacité intracrânienne selon les critères RECIST v1.1 chez les patients présentant des métastases cérébrales de tout type et les patients présentant des métastases cérébrales mesurables (diamètre le plus long ≥ 10 mm) à l'inclusion est résumée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Efficacité intracrânienne évaluée par le BIRC chez des patients de l'étude
ALTA 1L
| Paramètres d'efficacité | Patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion |
|
| Alunbrig N = 18 |
Crizotinib N = 23 |
|
| Taux de réponse objective intracrânienne confirmée | ||
| Répondeurs, n (%) (IC à 95 %) |
14 (77,8 %) (52,4 ; 93,6) |
6 (26,1 %) (10,2 ; 48,4) |
| Valeur de pa,b | 0,0014 | |
| Réponse complète, % | 27,8 % | 0,0 % |
| Réponse partielle, % | 50,0 % | 26,1 % |
| Durée de la réponse intracrânienne confirméec | ||
| Médiane (mois) (IC à 95 %) | 27,9 (5,7 ; NE) | 9,2 (3,9 ; NE) |
| Patients présentant des métastases cérébrales de tout type à l'inclusion |
||
| Alunbrig N = 47 |
Crizotinib N = 49 |
|
| Taux de réponse objective intracrânienne confirmée | ||
| Répondeurs, n (%) (IC à 95 %) |
31 (66,0 %) (50,7 ; 79,1) |
7 (14,3 %) (5,9 ; 27,2) |
| Valeur de pa,b | < 0,0001 | |
| Réponse complète, % | 44,7 % | 2,0 % |
| Réponse partielle, % | 21,3 % | 12,2 % |
| Durée de la réponse intracrânienne confirméec | ||
| Médiane (en mois) (IC à 95 %) | 27,1 (16,9 ; 42,8) | 9,2 (3,9 ; NE) |
| SSP intracrânienned | ||
| Nombre de patients ayant présenté des événements, n (%) |
27 (57,4 %) | 35 (71,4 %) |
| Progression de la maladie, n (%) | 27 (57,4 %)e | 32 (65,3 %)f |
| Décès, n (%) | 0 (0,0 %) | 3 (6,1 %) |
| Médiane (en mois) (IC à 95 %) | 24,0 (12,9 ; 30,8) | 5,5 (3,7 ; 7,5) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,29 (0,17 ; 0,51) | |
| Valeur de p selon test log ranka | < 0,0001 | |
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable
Les résultats de cette figure se basent sur l'analyse finale de l'efficacité avec contact avec le dernier patient remontant au 29 janvier 2021.
a Stratifié en fonction de l'administration antérieure d'une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique pour le test du log-rank et le test de Cochran-Mantel-Haenszel, respectivement.
b D'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel
c Mesurée à partir de la date de la première réponse intracrânienne confirmée jusqu'à la date de progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions intracrâniennes, augmentation ≥ 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par rapport au nadir ou progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure.
d Mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions intracrâniennes, augmentation ≥ 20 % du diamètre de la lésion intracrânienne cible par rapport au nadir ou progression non équivoque des lésions intracrâniennes non cibles) ou décès ou censure
e Inclut 1 patient ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative
f Inclut 3 patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale palliative.
ALTA
L'efficacité et la sécurité cliniques d'Alunbrig ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé (selon un rapport de 1:1) en ouvert (ALTA) chez 222 patients adultes atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé sous crizotinib. Les critères d'éligibilité ont permis l'inclusion de patients présentant un réarrangement d'ALK documenté sur la base d'un test validé, un score de performance ECOG de 0-2 et des traitements par chimiothérapie antérieurs. Par ailleurs, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) étaient inclus, à condition qu'elles soient stables sur le plan neurologique et ne
nécessitent pas une augmentation de la dose de corticoïdes. Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou de pneumopathie inflammatoire médicamenteuse ont été exclus.
Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par Alunbrig à une dose de 90 mg une fois par jour (schéma posologique à 90 mg, N = 112) ou à une dose de 180 mg une fois par jour avec une période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour (schéma posologique à 180 mg, N = 110). La durée médiane du suivi était de 22,9 mois. La randomisation a été stratifiée en fonction des métastases cérébrales (présence, absence) et de la meilleure réponse antérieure au traitement par crizotinib (réponse complète ou partielle, toute autre réponse/inconnue).
Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1) évalué par l'investigateur. Les autres critères d'évaluation incluaient notamment : TRO évalué par un comité de revue indépendant (IRC, Independent Review Committee), le délai avant la réponse, la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR), la survie globale, le TRO intracrânienne et la DR intracrânienne, d'après l'évaluation d'un IRC.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude ALTA étaient : âge médian de 54 ans (intervalle : 18 à 82 ans ; 23 % de patients âgés d'au moins 65 ans), 67 % d'origine caucasienne et 31 % d'origine asiatique, 57 % de femmes, 36 % de patients avaient un score de performance ECOG de 0, 57 % un score de performance ECOG de 1 et 7 % un score de performance ECOG de 2, 60 % de patients n'avaient jamais fumé, 35 % des patients étaient d'anciens fumeurs et 5 % étaient fumeurs, 98 % des patients étaient au stade IV, 97 % de patients avaient un adénocarcinome et 74 % avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les sites les plus fréquents de métastases extra thoraciques étaient le cerveau (69 %, dont 62 % ayant reçu une radiothérapie cérébrale antérieure), les os (39 %) et le foie (26 %).
Les résultats d'efficacité de l'analyse de l'étude ALTA sont récapitulés dans le tableau 6 et les courbes de Kaplan-Meier (KM) relatives aux évaluations de SSP effectuées par l'investigateur sont présentées dans la figure 2.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALTA (population ITT)
| Paramètre d'efficacité | Évaluation de l'investigateur | Évaluation de l'IRC | ||
| Schéma posologique à 90 mg* N = 112 |
Schéma posologique à 180 mg† N = 110 |
Schéma posologique à 90 mg* N = 112 |
Schéma posologique à 180 mg† N = 110 |
|
| Taux de réponse objective | ||||
| (%) | 46 % | 56 % | 51 % | 56 % |
| IC‡ | (35 ; 57) | (45 ; 67) | (41 ; 61) | (47 ; 66) |
| Délai de réponse | ||||
| Médiane (mois) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Durée de la réponse | ||||
| Médiane (mois) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| IC à 95 % | (9,2 ; 17,7) | (10,2 ; 19,3) | (7,4 ; 24,9) | (12,8 ; 21,8) |
| Survie sans progression | ||||
| Médiane (mois) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| IC à 95 % | (7,4 ; 11,1) | (11,1 ; 21) | (7,4 ; 12,8) | (11,6 ; 21,4) |
| Survie globale | ||||
| Médiane (mois) | 29,5 | 34,1 | NA | NA |
| IC à 95 % | (18,2 ; NE) | (27,7 ; NE) | NA | NA |
| Probabilité de survie à 12 mois (%) |
70,3 % | 80,1 % | NA | NA |
IC = intervalle de confiance, NE = non estimable, NA = non applicable
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
‡L'intervalle de confiance est de 97,5 % pour le TRO évaluée par l'investigateur et de 95 % pour le TRO évaluée par l'IRC
Figure 2 : Survie sans progression systémique évaluée par l'investigateur : Population ITT par bras de traitement (ALTA)
Abréviations : ITT = intention de traiter
Remarque : La survie sans progression était définie comme le temps écoulé entre l'initiation du traitement et la date à laquelle une progression de la maladie ou un décès a été mis(e) en évidence pour la première fois, selon l'événement survenant en premier.
*schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
Les évaluations par l'IRC du TRO intracrânienne et de la durée de la réponse intracrânienne chez les patients de l'étude ALTA présentant des métastases cérébrales mesurables (diamètre en longueur
≥ 10 mm) à l'inclusion sont résumées dans le tableau 7.
Tableau 7 : Efficacité intracrânienne chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion dans l'étude ALTA
| Paramètre d'efficacité évalué par l'IRC | Patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l'inclusion |
|
| Schéma posologique à 90 mg* (N = 26) |
Schéma posologique à 180 mg† (N = 18) |
|
| Taux de réponse objective intracrânienne | ||
| (%) | 50 % | 67 % |
| IC à 95 % | (30 ; 70) | (41 ; 87) |
| Taux de contrôle de la maladie intracrânienne | ||
| (%) | 85 % | 83 % |
| IC à 95 % | (65 ; 96) | (59 ; 96) |
| Durée de la réponse intracrânienne‡, | ||
| Médiane (mois) | 9,4 | 16,6 |
| IC à 95 % | (3,7 ; 24,9) | (3,7 ; NE) |
%IC = intervalle de confiance, NE = non estimable
*Schéma posologique à 90 mg une fois par jour
†Schéma posologique à 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour
‡Les événements incluent la progression de la maladie intracrânienne (nouvelles lésions, augmentation du diamètre de la lésion cible intracrânienne ≥ 20 % depuis le nadir, ou progression sans équivoque des lésions non ciblées intracrâniennes) ou décès.
Chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion, le taux de contrôle de la maladie intracrânienne était de 77,8 % (IC à 95 % : 67,2 ;86,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le schéma posologique à 90 mg (N = 81) et de 85,1 % (IC à 95 % : 75 ; 92,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le schéma posologique à 180 mg (N = 74).
Étude 101
Dans une étude distincte de recherche de dose, 25 patients présentant un CBNPC ALK-positif ayant progressé sous crizotinib ont reçu un traitement par Alunbrig à une dose de 180 mg une fois par jour avec période initiale de 7 jours à 90 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 19 ont eu une réponse objective confirmée par l'évaluation de l'investigateur (76 % ; IC à 95 % : 55 ; 91) et la durée de réponse médiane estimée selon Kaplan-Meier parmi les 19 patients répondeurs était de 26,1 mois (IC à 95 % : 7,9 ; 26,1). La SSP médiane estimée selon Kaplan-Meier était de 16,3 mois (IC à 95 % : 9,2 ; NE) et la probabilité de survie globale à 12 mois était de 84,0 % (IC à 95 % : 62,8 ; 93,7).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alunbrig dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant un carcinome pulmonaire (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
augmentation d'amylase
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
augmentation de la créatininémie
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
augmentation des ALAT
augmentation des ASAT
augmentation du taux de CPK
augmentation du taux de lipase
constipation
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution du nombre de lymphocytes
diminution du nombre de neutrophiles
diminution du nombre des leucocytes
douleur abdominale
dyspnée
fatigue
hypercalcémie
hyperglycémie
hyperinsulinémie
hypertension
hypokaliémie
hypomagnésémie
hyponatrémie
hypophosphatémie
infection des voies aériennes supérieures
myalgie
nausée
neuropathie périphérique
pneumonie
prurit
sensation vertigineuse
stomatite
temps de céphaline activée allongé
toux
trouble visuel
vomissement
éruption cutanée
état fébrile
œdème
Source : ANSM
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