Brukinsa 80 mg, gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ce médicament doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
<u>Posologie </u>
La dose quotidienne totale recommandée de zanubrutinib est de 320 mg. La dose quotidienne peut être prise une fois par jour (quatre gélules de 80 mg) ou divisée en deux prises de 160 mg deux fois par jour (deux gélules de 80 mg). Le traitement par Brukinsa doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
<i><u>BRUKINSA en association avec l'obinutuzumab </u></i>
Le zanubrutinib doit être administré par voie orale avant la perfusion d'obinutuzumab. La dose recommandée est de 1 000 mg d'obinutuzumab par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 du cycle 1, et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours des cycles 2 à 6. À la discrétion du médecin, l'obinutuzumab peut être administré à raison de 100 mg le jour 1 et de 900 mg le jour 2 du cycle 1 au lieu de 1 000 mg le jour 1 du cycle 1. Un traitement d'entretien par obinutuzumab (une perfusion tous les deux mois pendant un maximum de deux ans) peut être prescrit. Se référer au RCP de l'obinutuzumab pour des informations supplémentaires sur la posologie, y compris la prémédication avant chaque perfusion<i>. </i>
<i><u>Modifications de la dose en raison d'effets indésirables </u></i>
Les modifications recommandées de la dose de zanubrutinib en raison d'effets indésirables de grade 3 ou plus sont indiquées dans le tableau 1.
<b>Tableau 1 : modifications posologiques recommandées en raison d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Apparition </b><br/><b>de l'effet </b><br/><b>indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose </b><br/><b>(dose initiale : 320 mg une fois par jour </b><br/><b>ou 160 mg deux fois par jour)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Toxicités non hématologiques de <br/>grade ≥ 3 <br/>Neutropénie fébrile de grade 3 <br/>Thrombopénie de <br/>grade 3 accompagnée d'un <br/>saignement important <br/>Neutropénie de <br/>grade 4 (durant > 10 jours <br/>consécutifs) <br/>Thrombopénie de <br/>grade 4 (durant > 10 jours <br/>consécutifs)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre BRUKINSA <br/>Une fois la toxicité réduite à un grade ≤ 1 ou <br/>au niveau de référence : reprendre le <br/>traitement à 320 mg une fois par jour <br/>ou 160 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre BRUKINSA <br/>Une fois la toxicité réduite à un grade ≤ 1 ou <br/>au niveau de référence : reprendre le <br/>traitement à 160 mg une fois par jour <br/>ou 80 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre BRUKINSA <br/>Une fois la toxicité réduite à un grade ≤ 1 ou <br/>au niveau de référence : reprendre le <br/>traitement à 80 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quatrième</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement BRUKINSA</td> </tr> </table>Une lymphocytose asymptomatique ne doit pas être considérée comme un effet indésirable, et les patients concernés doivent continuer à prendre BRUKINSA.
Pour la modification de la dose d'obinutuzumab en cas d'effets indésirables, se référer au RCP de l'obinutuzumab.
<i>Modifications de la dose en cas de traitement concomitant </i>
Modifications de la dose en cas d'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2) :
<b>Tableau 2 : modifications de la dose recommandée en cas de co-administration avec d'autres </b><b>médicaments </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Médicament co-administré</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibition</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, <br/>posaconazole, voriconazole, kétoconazole, <br/>itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, <br/>ritonavir, télaprévir)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Médicament co-administré</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inhibiteur modéré du CYP3A (par exemple, <br/>érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, <br/>dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, <br/>imatinib, jus de pamplemousse, oranges amères)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Induction</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Inducteur puissant du CYP3A (par exemple, <br/>carbamazépine, phénytoïne, rifampine, millepertuis) <br/>Inducteur modéré du CYP3A (par exemple, <br/>bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Éviter l'utilisation <br/>concomitante ; envisager <br/>d'autres traitements <br/>présentant une induction <br/>moindre du CYP3A</td> </tr> </table><u>Dose manquée </u>
Il conviendra de ne pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée. Si une dose n'est pas prise au moment prévu, il faudra prendre la dose suivante selon le calendrier normal.
<u>Populations particulières </u>
<i><u>Personnes âgées </u></i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table><i><u>Insuffisance rénale </u></i>
Aucune modification de la dose n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, estimée par l'équation de Cockcroft-Gault). On dispose de données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) (n = 12). Les patients avec une atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou sous dialyse doivent être mis sous surveillance quant aux effets indésirables (<i>voir rubrique 5.2</i>).
<i><u>Insuffisance hépatique </u></i>
Aucune modification de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child Pugh A) ou modérée (classe Child Pugh B). Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques portant sur BRUKINSA. La dose recommandée de BRUKINSA pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child Pugh C) est de 80 mg par voie orale deux fois par jour. La sécurité d'emploi de BRUKINSA n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Surveiller étroitement les effets indésirables de BRUKINSA chez ces patients (<i>voir rubrique 5.2</i>).
<i><u>Population pédiatrique </u></i>
La sécurité et l'efficacité de BRUKINSA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
BRUKINSA est administré par voie orale. Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. Il convient d'informer les patients d'avaler les gélules entières avec de l'eau, de ne pas ouvrir, rompre ni mâcher les gélules.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
D'après les résultats observés chez les animaux, BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Les femmes doivent éviter de démarrer une grossesse pendant le traitement par BRUKINSA et pendant jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par BRUKINSA et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si le zanubrutinib peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant d'instaurer un traitement.
Grossesse
BRUKINSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BRUKINSA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le zanubrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, aucune étude non clinique n'a été réalisée. On ne peut exclure le risque pour l'enfant allaité. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Brukinsa.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles n'a été observé, mais des anomalies morphologiques dans les spermatozoïdes et une augmentation des pertes après implantation ont été constatées à 300 mg/kg/jour (voir rubrique 5.3).
D'après les résultats observés chez les animaux, BRUKINSA peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Les femmes doivent éviter de démarrer une grossesse pendant le traitement par BRUKINSA et pendant jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par BRUKINSA et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si le zanubrutinib peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant d'instaurer un traitement.
Grossesse
BRUKINSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BRUKINSA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le zanubrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, aucune étude non clinique n'a été réalisée. On ne peut exclure le risque pour l'enfant allaité. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Brukinsa.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles n'a été observé, mais des anomalies morphologiques dans les spermatozoïdes et une augmentation des pertes après implantation ont été constatées à 300 mg/kg/jour (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, Code ATC : L01EL03.
Mécanisme d'action
Le zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le zanutrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l'inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d'antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l'adhérence des lymphocytes B.
Effets pharmacodynamiques
Occupation de la BTK dans les cellules mononucléées du sang périphérique et biopsies de ganglions lymphatiques
Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléées du sang périphérique s'est maintenu à 100 % sur 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg chez les patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B. Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques variait de 94 % à 100 % suite à l'administration de la posologie recommandée.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), aucun effet pertinent sur le plan clinique n'a été observé sur l'intervalle QTc. À une dose unique correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n'a pas allongé l'intervalle QT de façon pertinente sur le plan clinique (c.-à-d., ≥ 10 ms).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRUKINSA dans la MW ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, multicentrique comparant le zanubrutinib et l'ibrutinib (étude ASPEN, BGB-3111-302) chez des patients qui étaient naïfs d'inhibiteurs de la BTK. Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient un diagnostic clinique et histologique certain de MW en rechute/réfractaire ou naïfs de traitement et considérés inéligibles à une chimio-immunothérapie standard selon leur médecin traitant. Les patients devaient satisfaire à au moins un critère de traitement selon les critères du groupe de consensus du Septième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux sérique d'IgM > 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutation MYD88 (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N = 201) et ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour (bras A) ou l'ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients porteurs du type sauvage de MYD88 (MYD88WT) déterminé par séquençage génétique (dont la présence est
estimée à environ 10 % des patients inclus), ont été inclus dans la cohorte 2 (N = 28) et ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras de l'étude non randomisé (bras C).
Dans la cohorte 1 (MYD88MUT), l'âge médian était de 70 ans (étendue, 38 à 90 ans), 71 % et 60 % des patients traités par ibrutinib et zanubrutinib, respectivement, étaient âgés de > 65 ans, 33 % des patients du bras zanubrutinib et 22 % du bras ibrutinib étaient âgés de > 75 ans, 67 % étaient des hommes et 91 % étaient de type européen. À l'entrée dans l'étude, la valeur obtenue par les patients dans le système de score pronostique international (score IPSS), était élevée pour 44 % des patients dans le bras ibrutinib et 46 % des patients dans le bras zanubrutinib. Cent soixante-quatre patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire ; le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (étendue, 1 à 8).
La principale mesure de résultat était le taux de réponse complète (RC) ou de très bonne réponse partielle (TBRP), évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) avec l'adaptation des critères de réponse mis à jour lors du sixième IWWM. Les critères secondaires d'évaluation pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeure (TRM), la durée de réponse, le taux de RC ou de TBRP déterminé par l'investigateur, et la survie sans progression (SSP).
L'évaluation de la supériorité du critère d'évaluation principal du taux de TBRP ou de RC a nécessité l'évaluation du groupe d'analyse en rechute/réfractaire avant l'évaluation du groupe d'analyse ITT. La durée médiane du suivi était de 19,4 mois.
Chez les patients en rechute/réfractaires, 19,8 % et 28,9 % ont atteint une TBRP ou une RC dans les bras ibrutinib et zanubrutinib, respectivement. Le critère d'évaluation principal n'était pas significatif dans le groupe d'analyse en rechute/réfractaire (p bilatérale = 0,1160). Le tableau 5 résume les réponses évaluées par l'IRC pour les groupes d'analyse en rechute/réfractaire et ITT. Pour le zanubritinib, les réponses ont été observées au sein des sous-groupes, notamment les patients MYD88WT (Cohorte 2), dont la TBRP ou RC était de 26,9 % et le TRM de 50 %.
Tableau 5 : analyse de la réponse de la maladie selon un comité d'examen indépendant (étude
ASPEN)
Les pourcentages sont basés sur N.
c Basé sur un test CMH stratifié selon les facteurs de stratification de l'IRT (les strates CXCR4 de type sauvage et inconnu sont combinées) et la tranche d'âge (≤ 65 et > 65).
d Les taux sans événement sont estimés par la méthode de Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood.
D'après une mise à jour de la date de clôture des données, le taux sans événement de la survie sans progression, d'après l'évaluation de l'investigateur, était de 77,6 % versus 84,9 % à 30 mois (ibrutinib versus zanubrutinib), avec un risque relatif global estimé de 0,734 (IC à 95 % : 0,380 ; 1,415).
Patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM)
L'efficacité du zanubrutinib a été évaluée dans le cadre d'un essai de phase 2 en ouvert, multicentrique et à bras unique, mené auprès de 68 patients atteints de LZM ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d'anticorps anti-CD20 (Étude MAGNOLIA, BGB-3111-214). Vingt-six (38,2 %) patients présentaient un LZM extra-ganglionnaire, 26 (38,2 %) présentaient un LZM ganglionnaire, 12 (17,6 %) présentaient un LZM splénique et le sous-type n'était pas connu chez 4 patients (6 %). Le zanubrutinib a été administré par voie orale à raison d'une dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'âge médian des patients était de 70 ans (tranche d'âge : 37 à 95) et 53 % étaient des hommes. Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 61,5 mois (plage : 2,0 à 353,6). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 1 à 6), dont 27,9 % de patients ayant eu au moins 3 lignes de traitement systémique ; 98,5 % (n = 67) des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de rituximab et 85,3 % (n = 58) des patients avaient reçu un traitement antérieur à base d'agents alkylants ; 5,9 % (n = 4) avaient reçu une greffe de cellules souches antérieure. Soixante-trois (92,6 %) des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1. Vingt-deux (32,4 %) patients présentaient une maladie réfractaire à l'entrée dans l'étude.
La réponse tumorale était évaluée en fonction de la Classification de Lugano 2014, et le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse globale, évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) (Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LZM selon le comité d'évaluation indépendant (étude MAGNOLIA)
a Deux patients de l'étude BGB-3111-214 n'étaient pas évaluables pour l'efficacité en raison de la confirmation par le laboratoire central de la transformation du LZM en lymphome diffus à grandes cellules B.
b Les taux sans événement ont été estimés par la méthode Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood.
TRG : taux de réponse globale ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; DR : durée de la réponse ; IC : indice de confiance ; NE : non estimable
Dans l'étude BGB-3111-214, le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,79 mois (plage : 1,7 à 11,1 mois). Après une durée de suivi médiane dans l'étude de 28,04 mois (plage : 1,64 à 32,89 mois) la durée de la réponse (DR) médiane évaluée par le CEI n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 25,0 mois à NE) et un total de 72,9 % (IC à 95 % : 54,4 à 84,9) des répondeurs a été estimé sans événement à 24 mois après la réponse initiale.
Les taux de réponse globale observés étaient similaires entre les trois différents sous-types de LZM (extra-ganglionnaire, ganglionnaire et splénique).
Patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
L'efficacité de BRUKINSA chez des patients atteints de LLC a été évaluée dans deux essais randomisés contrôlés.
Étude SEQUOIA (BGB-3111-304) : étude internationale de phase III, en ouvert, randomisée, portant sur le zanubrutinib comparé à la bendamustine plus rituximab (BR) chez des patients atteints de LLC naïfs de traitement.
L'étude SEQUOIA (BGB-3111-304) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en ouvert, avec contrôle actif portant sur le zanubrutinib en monothérapie et la bendamustine en association avec le rituximab chez 479 patients atteints de LLC naïfs de traitement, sans délétion 17p (del(17p)) (bras A et B ; Cohorte 1). Le Bras C (Cohorte 2) est un essai multicentrique à bras unique portant sur une monothérapie de zanubrutinib chez 110 patients atteints de LLC naïfs de traitement et présentant une del(17p) confirmée centralement.
Les deux cohortes ont recruté des patients âgés de 65 ans ou plus ainsi que des patients âgés de 18 à 65 ans, n'étant pas en mesure de recevoir une chimio-immunothérapie par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR).
Les caractéristiques démographiques et de référence étaient globalement équilibrées entre le bras A (zanubrutinib) et le bras B (BR) de la Cohorte 1. Dans les deux bras, l'âge médian était de 70,0 ans, avec une proportion légèrement supérieure de patients âgés de ≥ 75 ans (26,1 %) dans le bras A comparativement au bras B (22,3 %) et une proportion légèrement inférieure de patients âgés de 65-75 ans (55,2 %) dans le bras A comparativement au bras B (58,4 %). Dans la Cohorte 1, 92,7 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1 (93,7 % dans le bras A et 91,6 % dans le bras B). Dans la Cohorte 2 (bras C zanubrutinib), 87,3 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1.
Les caractéristiques démographiques et de référence étaient également généralement similaires entre le bras A (zanubrutinib) dans la Cohorte 1 et le bras C (zanubrutinib) dans la Cohorte 2.
Dans la Cohorte 1, la randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), le stade de Binet (C versus A ou B), le statut mutationnel (muté vs non muté) des régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (immunoglobulin variable region heavy chain, IGHV) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe versus Asie Pacifique). Un total de 479 patients a été randomisé (population d'analyse en intention de traiter [ITT), 241 pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie continue et 238 pour recevoir 6 cycles de traitement par bendamustine et rituximab (BR).
Dans la Cohorte 1, les patients dans le bras A zanubrutinib ont reçu 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le bras B, les patients ont reçu la bendamustine à une dose de 90 mg/m2/jour les 2 premiers jours de chaque cycle pendant 6 cycles et le rituximab à une dose de 375 mg/m2 pendant le Cycle 1, et à une dose de 500 mg/m2 pendant les Cycles 2 à 6. Chaque cycle de traitement comprenait environ 28 jours. Dans la Cohorte 2 (bras C), les patients ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Pour la Cohorte 1, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d'évaluation central indépendant (CEI). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse global (TRG), basé sur l'évaluation du CEI.
Dans la Cohorte 1, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 25,0 mois (intervalle : 0,0 à 41,4). Le taux de SSP à 24 mois était de 85,5 % (IC à 95 % : 80,1, 89,6) pour le zanubrutinib et de 69,5 % (IC à 95 % : 62,4, 75,5) pour BR. Dans la Cohorte 2, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 27,9 mois (intervalle : 1,0 à 38,8) et le taux de SSP à 24 mois était de 88,9 % (IC à 95 % : 81,3, 93,6). Le TRG évalué par le CEI dans la Cohorte 2 était de 90,0 % (IC à 95 % : 82,8, 94,9). Le délai médian jusqu'à une réponse partielle ou supérieure évaluée par le CEI était de 2,89 mois (intervalle : 1,8, 14,2) et de 2,86 mois (intervalle : 1,9, 13,9) dans le bras zanubrutinib de la Cohorte 1 et de la Cohorte 2, respectivement.
Les résultats d'efficacité pour la Cohorte 1 sont présentés dans le Tableau 7. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP pour les deux bras de la Cohorte 1 sont présentées dans la Figure 1.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans l'étude SEQUOIA
Taux de réponse globale : RC+RCi+RPn+RP+RP-L, RC : réponse complète, RCi : réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète, RPn : réponse partielle nodulaire, RP : réponse partielle, RP-L : réponse partielle avec lymphocytome, IC : intervalle de confiance, NE : non estimable, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 25,0 mois (IC à 95 % : 24,6, 25,2).
* Population d'analyse en ITT
† Évalué par un comité d'évaluation central indépendant.
a Basé sur une estimation Kaplan-Meier.
b Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié avec bendamustine + rituximab comme groupe de référence. c Basé sur un test log-rank stratifié.
Lors d'une analyse ad hoc mise à jour avec un suivi médian de 33,5 mois pour la SSP, l'investigateur a déterminé que la SSP reste cohérente avec celle de l'analyse primaire avec un RR de 0,33 (IC à 95 % : 0,22 à 0,48, p descriptif < 0,0001) dans le bras zanubrutinib par rapport au bras BR. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras zanubrutinib et était de 39,2 mois dans le bras BR. À 36 mois après la randomisation, 83,6 % des patients traités par zanubrutinib et 55,1 % des patients traités par BR ont été estimés comme étant sans progression et en vie. Avec un suivi médian de 35,8 mois, la SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras, l'estimation du taux de SG à 36 mois était de 90,9 % (IC à 95 % : 86,3 à 94,0) dans le bras zanubrutinib et de 89,5 % (IC à 95 % : 84,2 à 93,1) dans le bras BR, respectivement.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le CEI dans la Cohorte 1 de l'étude
SEQUOIA (population en ITT)Error! No document variable supplied.
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Étude ALPINE (BGB-3111-305) : étude de phase III, randomisée portant sur le zanubrutinib comparé à l'ibrutinib chez des patients atteints de LLC en rechute/réfractaire (R/R)
L'étude ALPINE (BGB-3111-305) est un essai de Phase III, randomisé, multicentrique, en ouvert avec contrôle actif. Celui-ci a recruté 652 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit le zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois par jour, soit l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour, poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
La randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans versus ≥ 65 ans), la région géographique (Chine versus hors Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut mutationnel de del(17p)/TP53 (présent ou absent).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement de la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.
Dans la population d'analyse en ITT, l'âge médian était de 67,0 ans dans le bras zanubrutinib et de 68,0 ans dans le bras ibrutinib. La majorité des patients dans les deux bras avait un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (97,9 % dans le bras zanubrutinib ; 96,0 % dans le bras ibrutinib). Des données démographiques et caractéristiques de référence similaires ont été observées chez les 415 premiers patients randomisés. Le nombre médian de lignes de traitement systémique antérieures était de 1,0 dans le bras zanubrutinib (intervalle, 1 à 6) et de 1,0 dans le bras ibrutinib (intervalle, 1 à 8) dans la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.
Les patients précédemment traités par un inhibiteur de BTK ont été exclus de l'étude 305 et des données limitées sont disponibles pour le zanubrutinib après un traitement antérieur par inhibiteur de BCL-2.
Sur un total de 652 patients, 327 ont été affectés au zanubrutinib en monothérapie, 325 à l'ibrutinib en monothérapie. L'évaluation de l'efficacité s'appuie sur l'analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population en ITT. Sur ceux-ci, 207 ont été randomisés pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie, et 208 l'ibrutinib en monothérapie. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 8.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure).
À l'analyse intermédiaire préétablie du TRG chez les 415 premiers patients randomisés, le zanubrutinib a démontré une non-infériorité (valeur unilatérale de p < 0,0001) et une supériorité
(valeur bilatérale de p = 0,0006) par rapport à l'ibrutinib en ce qui concerne le TRG, critère d'évaluation principal spécifié dans le protocole, évalué par l'investigateur. La réponse telle que déterminée par le CEI a également démontré une non-infériorité du zanubrutinib par rapport à l'ibrutinib (valeur unilatérale de p < 0,0001). À l'analyse finale du TRG, le TRG évalué par l'investigateur continue d'être supérieur (79,5 % versus 71,1 %) dans le bras zanubrutinib comparé au bras ibrutinib (valeur descriptive de p = 0,0133) ; le TRG déterminé par le CEI était également significativement supérieur dans le bras zanubrutinib comparativement au bras ibrutinib, démontrant une supériorité (80,4 % versus 72,9 %, respectivement ; valeur bilatérale de p = 0,0264).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (Analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés)Error! No document variable supplied.selon l'évaluation de l'investigateur (critère d'évaluation principal défini dans le protocole) et du CEI
Taux de réponse globale : RC + RCi + RPn + RP, RC : réponse complète, RCi: réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète, RPn : réponse partielle nodulaire, RP : réponse partielle, IC : intervalle de confiance La durée médiane de la réponse telle qu'évaluée par l'investigateur n'a pas été atteinte dans le bras zanubrutinib lors de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi dans l'étude était de 15,31 mois (intervalle : 0,1, 23,1) dans le bras zanubrutinib et de 15,43 mois (intervalle : 0,1, 26,0) dans le bras ibrutinib.
§ L'évaluation de l'hypothèse de non-infériorité du TRG lors de l'analyse intermédiaire est basée sur les 415 premiers patients randomisés uniquement avec un niveau de signification unilatéral de 0,005.
a Ratio de réponse : ratio estimé du taux de réponse globale dans le bras zanubrutinib divisé par celui du bras ibrutinib. b Test stratifié selon un taux de réponse nul de 0,8558.
c Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié.
d Estimation Kaplan-Meier.
Le délai médian jusqu'à la réponse, tel qu'évalué par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire du TRG chez les 415 premiers patients randomisés était de 5,59 mois (intervalle : 2,7, 14,1) dans le bras zanubrutinib et de 5,65 mois (intervalle : 2,8, 16,7) dans le bras ibrutinib. Les résultats évalués par le CEI étaient cohérents (5,55 mois vs. 5,63 mois dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement). Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le délai médian jusqu'à la réponse est demeuré inchangé (5,59 mois vs. 5,65 mois, selon l'évaluation de l'investigateur et 5,52 mois vs. 5,62 mois selon l'évaluation du CEI dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement).
Chez les patients porteurs de la mutation del(17p) parmi les 415 premiers patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 83,3 % (IC à 95 % 62,5, 95,3 ; 20 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 53,8 % (IC à 95 % 33,4, 73,4 ; 14 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 79,2 % (IC à 95 % 57,8, 92,9 ; 19 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 61,5 % (IC à 95 % 40,6, 79,8 ; 16 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras
zanubrutinib et de 56,0 % (IC à 95 % 41,3, 70,0 ; 28 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras zanubrutinib et de 64,0 % (IC à 95 % 49,2, 77,1 ; 32 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p) dans le bras ibrutinib.
Au total, 652 patients ont été inclus au moment pré-spécifié de l'analyse finale de la SSP (date limite du 8 août 2022). La durée médiane de suivi de la SSP était de 28,1 mois selon l'évaluation de l'investigateur et de 30,7 mois selon l'évaluation du CEI. Le zanubrutinib a montré une supériorité concernant la SSP par rapport à l'ibrutinib selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI. Les résultats d'efficacité concernant la SSP sont présentés dans le tableau 9, et un diagramme de Kaplan-Meier selon l'évaluation du CEI est fourni dans la figure 2.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (analyse finale pré-spécifiée de la SSP de l'ensemble des 652 patients randomisés) selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI (date limite du 8 août 2022)
a Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié avec l'ibrutinib comme groupe de référence.
b Basé sur un test du log-rank stratifié.
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par examen central indépendant (ITT) (date limite du 8 août 2022)
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Mois de randomisation
N° de patients à risque
Chez les patients présentant une mutation del(17p)/TP53, le rapport de risque pour la survie sans progression selon l'évaluation de l'investigateur était de 0,53 (IC à 95 % : 0,31, 0,88). D'après l'examen indépendant, le rapport de risque était de 0,52 (IC à 95%: 0,30, 0,88) (figure 3).
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central indépendant pour les patients présentant une mutation del(17p) ou TP53 (ITT) (date limite du 8 août 2022)
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Mois de randomisation
N° de patients à risque
Avec un suivi médian estimé de 32,8 mois, la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras, 17 % des patients ayant présenté un événement.
Patients atteints de lymphome folliculaire (LF)
L'efficacité du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab par rapport à l'obinutuzumab a été évaluée dans l'étude ROSEWOOD (BGB-3111-212), une étude de phase 2 randomisée, en ouvert et multicentrique. Au total, 217 patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) de grade 1-3a en rechute (défini par une progression de la maladie après la fin du traitement le plus récent) ou réfractaire (défini par l'absence de RC ou de RP au traitement le plus récent) et ayant déjà reçu au moins deux traitements systémiques, dont un anticorps anti-CD20 et une polythérapie appropriée à base d'alkylants, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de zanubrutinib par voie orale deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, en association avec 1 000 mg d'obinutuzumab par voie intraveineuse (bras A), ou l'obinutuzumab en monothérapie (bras B). L'obinutuzumab a été administré les jours 1, 8 et 15 du premier cycle, puis le jour 1 des cycles 2 à 6. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients ont reçu en option une perfusion d'entretien d'obinutuzumab tous les deux cycles, pour un maximum de 20 doses.
Les patients randomisés dans le groupe obinutuzumab ont été autorisés à changer de groupe et à recevoir l'association zanubrutinib plus obinutuzumab en cas de maladie progressive ou d'absence de réponse (définie par une maladie stable comme meilleure réponse) après 12 cycles.
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (2 à 3 versus ˃3), du statut réfractaire au rituximab (oui versus non) et de la région géographique (Chine versus autres pays).
Les données démographiques à la référence et les caractéristiques de la maladie étaient généralement équilibrées entre le bras d'association de zanubrutinib et le bras de monothérapie d'obinutuzumab chez les 217 patients randomisés. L'âge médian était de 64 ans (de 31 à 88 ans), 49,8 % des patients étaient des hommes et 64,1 % étaient de race blanche. La plupart (97,2 %) des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Au moment de la sélection, la plupart des patients étaient au stade III ou IV d'Ann Arbor (179 patients [82,5 %]). Quatre-vingt-huit patients (40,6 %) présentaient une maladie volumineuse (définie comme > 1 lésion cible initiale mesurant > 5 cm de diamètre). Cent vingt-trois patients (56,7 %) répondaient aux critères du GELF.
Le nombre médian de traitements anticancéreux antérieurs était de 3 lignes (intervalle : 2 à 11 lignes). La totalité des 217 patients a reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures comprenant du rituximab (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie), et 59 des 217 patients (27,2 %) ont reçu plus de 3 lignes de traitement antérieures. Sur les 217 patients, 114 (52,5 %) étaient réfractaires au rituximab (défini comme l'absence de réponse ou la progression au cours d'un traitement antérieur contenant du rituximab [en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie], ou la progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab, dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien). Douze patients (5,5 %) avaient déjà reçu de l'obinutuzumab.
Sur un total de 217 patients, 145 ont été randomisés dans le bras d'association de zanubrutinib et 72 dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane de suivi a été de 20,21 mois dans le bras de l'association zanubrutinib-obinutuzumab et de 20,40 mois dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane d'exposition au zanubrutinib était de 12,16 mois.
Sur les 72 patients randomisés dans le groupe obinutuzumab en monothérapie, 35 sont passés au traitement d'association.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse globale (défini comme une réponse partielle ou une réponse complète) déterminé par un examen central indépendante en utilisant la classification de Lugano pour les LNH. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4.
Table 10: Résultats d'efficacité selon l'examen central indépendant (ITT) (étude ROSEWOOD)
Taux de réponse global : CR + PR, CR: réponse complète, PR: réponse partielle
a Estimation selon la méthode Clopper-Pearson.
b Méthode Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée en fonction du statut réfractaire au rituximab, du nombre de lignes de traitement antérieures et de la région géographique selon l'IRT.
c Médianes estimées par la méthode Kaplan-Meier ; IC à 95 % estimés par la méthode Brookmeyer et Crowley. d Taux de DR estimés par la méthode de Kaplan-Meier ; IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood. La DR n'a pas été contrôlée contre l'erreur de type I et les IC sont nominaux par nature.
Figure 4: Graphique de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central
indépendant (ITT)Error! No document variable supplied.
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Nombre de patients à risque
Bras A, Zanubrutinib + Obinutuzumab - Bras B, Obinutuzumab
Survie globale
Vingt-neuf patients (20,0 %) du bras d'association et 22 patients (30,6 %) du bras de monothérapie d'obinutuzumab sont décédés. À 18 mois, les taux de survie globale étaient de 84,6 % (IC à 95 % : 77,1, 89,8) dans le bras d'association et de 73,5 % (IC à 95 % : 60,7, 82,7) dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. L'analyse de la SG peut être faussée par le fait que 35 patients (48,6 %) sont passés du bras obinutuzumab en monothérapie au bras d'association.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BRUKINSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du lymphome lymphoplasmocytaire et pour le traitement des néoplasmes à lymphocytes B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le zanutrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l'inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d'antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l'adhérence des lymphocytes B.
Effets pharmacodynamiques
Occupation de la BTK dans les cellules mononucléées du sang périphérique et biopsies de ganglions lymphatiques
Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléées du sang périphérique s'est maintenu à 100 % sur 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg chez les patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B. Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques variait de 94 % à 100 % suite à l'administration de la posologie recommandée.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), aucun effet pertinent sur le plan clinique n'a été observé sur l'intervalle QTc. À une dose unique correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n'a pas allongé l'intervalle QT de façon pertinente sur le plan clinique (c.-à-d., ≥ 10 ms).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRUKINSA dans la MW ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, multicentrique comparant le zanubrutinib et l'ibrutinib (étude ASPEN, BGB-3111-302) chez des patients qui étaient naïfs d'inhibiteurs de la BTK. Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient un diagnostic clinique et histologique certain de MW en rechute/réfractaire ou naïfs de traitement et considérés inéligibles à une chimio-immunothérapie standard selon leur médecin traitant. Les patients devaient satisfaire à au moins un critère de traitement selon les critères du groupe de consensus du Septième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux sérique d'IgM > 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutation MYD88 (MYD88MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N = 201) et ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour (bras A) ou l'ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients porteurs du type sauvage de MYD88 (MYD88WT) déterminé par séquençage génétique (dont la présence est
estimée à environ 10 % des patients inclus), ont été inclus dans la cohorte 2 (N = 28) et ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras de l'étude non randomisé (bras C).
Dans la cohorte 1 (MYD88MUT), l'âge médian était de 70 ans (étendue, 38 à 90 ans), 71 % et 60 % des patients traités par ibrutinib et zanubrutinib, respectivement, étaient âgés de > 65 ans, 33 % des patients du bras zanubrutinib et 22 % du bras ibrutinib étaient âgés de > 75 ans, 67 % étaient des hommes et 91 % étaient de type européen. À l'entrée dans l'étude, la valeur obtenue par les patients dans le système de score pronostique international (score IPSS), était élevée pour 44 % des patients dans le bras ibrutinib et 46 % des patients dans le bras zanubrutinib. Cent soixante-quatre patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire ; le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (étendue, 1 à 8).
La principale mesure de résultat était le taux de réponse complète (RC) ou de très bonne réponse partielle (TBRP), évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) avec l'adaptation des critères de réponse mis à jour lors du sixième IWWM. Les critères secondaires d'évaluation pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeure (TRM), la durée de réponse, le taux de RC ou de TBRP déterminé par l'investigateur, et la survie sans progression (SSP).
L'évaluation de la supériorité du critère d'évaluation principal du taux de TBRP ou de RC a nécessité l'évaluation du groupe d'analyse en rechute/réfractaire avant l'évaluation du groupe d'analyse ITT. La durée médiane du suivi était de 19,4 mois.
Chez les patients en rechute/réfractaires, 19,8 % et 28,9 % ont atteint une TBRP ou une RC dans les bras ibrutinib et zanubrutinib, respectivement. Le critère d'évaluation principal n'était pas significatif dans le groupe d'analyse en rechute/réfractaire (p bilatérale = 0,1160). Le tableau 5 résume les réponses évaluées par l'IRC pour les groupes d'analyse en rechute/réfractaire et ITT. Pour le zanubritinib, les réponses ont été observées au sein des sous-groupes, notamment les patients MYD88WT (Cohorte 2), dont la TBRP ou RC était de 26,9 % et le TRM de 50 %.
Tableau 5 : analyse de la réponse de la maladie selon un comité d'examen indépendant (étude
ASPEN)
| Catégorie de réponse | En rechute/réfractaire | ITT | ||
| Ibrutinib N = 81 |
Zanubrutinib N = 83 |
Ibrutinib N = 99 |
Zanubrutini b N = 102 |
|
| Durée médiane du suivi, mois (plage) |
18,79 (0,5 ; 30,0) |
18,73 (0,4 ; 28,7) |
19,38 (0,5 ; 31 ,1) |
19,47 (0,4 ; 31,2) |
| RC | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| TBRP | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| RP | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Taux de TBRP ou RC, n (%) |
16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| IC à 95 %a | (11,7 ; 30,1) | (19,5 ; 39,9) | (12,0 ; 28,3) | (19,9 ; 38,2) |
| Différence de risque (%)b | 10,7 | 10,2 | ||
| IC à 95 %a | (-2,5, 23,9) | (-1,5, 22,0) | ||
| valeur de pc | 0,1160 | |||
| TRM (RP ou mieux), n (%) |
65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| IC à 95 %a | (69,9 ; 88,3) | (67,9 ; 86,6) | (68,3 ; 85,5) | (68,1 ; 85,1) |
| Différence de risque (%)b | -3,5 | -0,5 | ||
| IC à 95 % | (-16,0 ; 9,0) | (-12,2 ; 11,1) | ||
| Durée de la réponse majeure |
||||
| Catégorie de réponse | En rechute/réfractaire | ITT | ||
| Ibrutinib N = 81 |
Zanubrutinib N = 83 |
Ibrutinib N = 99 |
Zanubrutini b N = 102 |
|
| Taux sans événement à 18 mois, % (IC à 95 %a)d |
85,6 (73,1 ; 92,6) |
87,0 (72,5 ; 94,1) |
87,9 (77,0 ; 93,8) |
85,2 (71,7 ; 92,6) |
Les pourcentages sont basés sur N.
| a Intervalle de confiance bilatéral à 95 % de Clopper-Pearson. |
| b Différence de risque fréquent de Mantel-Haenszel avec l'intervalle de confiance à 95 % calculé en utilisant une |
| approximation normale et erreur type de Sato stratifiée selon les facteurs de stratification de l'IRT (les strates CXCR4 de |
| type sauvage et inconnu sont combinées) et la tranche d'âge (≤ 65 et > 65). L'ibrutinib est le bras de référence. |
c Basé sur un test CMH stratifié selon les facteurs de stratification de l'IRT (les strates CXCR4 de type sauvage et inconnu sont combinées) et la tranche d'âge (≤ 65 et > 65).
d Les taux sans événement sont estimés par la méthode de Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood.
D'après une mise à jour de la date de clôture des données, le taux sans événement de la survie sans progression, d'après l'évaluation de l'investigateur, était de 77,6 % versus 84,9 % à 30 mois (ibrutinib versus zanubrutinib), avec un risque relatif global estimé de 0,734 (IC à 95 % : 0,380 ; 1,415).
Patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM)
L'efficacité du zanubrutinib a été évaluée dans le cadre d'un essai de phase 2 en ouvert, multicentrique et à bras unique, mené auprès de 68 patients atteints de LZM ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d'anticorps anti-CD20 (Étude MAGNOLIA, BGB-3111-214). Vingt-six (38,2 %) patients présentaient un LZM extra-ganglionnaire, 26 (38,2 %) présentaient un LZM ganglionnaire, 12 (17,6 %) présentaient un LZM splénique et le sous-type n'était pas connu chez 4 patients (6 %). Le zanubrutinib a été administré par voie orale à raison d'une dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'âge médian des patients était de 70 ans (tranche d'âge : 37 à 95) et 53 % étaient des hommes. Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 61,5 mois (plage : 2,0 à 353,6). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 1 à 6), dont 27,9 % de patients ayant eu au moins 3 lignes de traitement systémique ; 98,5 % (n = 67) des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de rituximab et 85,3 % (n = 58) des patients avaient reçu un traitement antérieur à base d'agents alkylants ; 5,9 % (n = 4) avaient reçu une greffe de cellules souches antérieure. Soixante-trois (92,6 %) des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1. Vingt-deux (32,4 %) patients présentaient une maladie réfractaire à l'entrée dans l'étude.
La réponse tumorale était évaluée en fonction de la Classification de Lugano 2014, et le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse globale, évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) (Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LZM selon le comité d'évaluation indépendant (étude MAGNOLIA)
| Étude BGB-3111-214 (N = 66)* |
|
| TRG (95% IC) | 68 % (55,6 - 79,1) |
| RC | 26 % |
| RP | 42 % |
| DR médiane en mois (IC à 95 %) | NE (25,0, NE) |
| Taux sans événementb pour la DR à 24 mois, % (IC à 95 %) | 72,9 (54,4, 84,9) |
| Suivi médian dans l'étude en mois (min, max) | 28,04 (1,64, 32,89) |
a Deux patients de l'étude BGB-3111-214 n'étaient pas évaluables pour l'efficacité en raison de la confirmation par le laboratoire central de la transformation du LZM en lymphome diffus à grandes cellules B.
b Les taux sans événement ont été estimés par la méthode Kaplan-Meier avec des IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood.
TRG : taux de réponse globale ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; DR : durée de la réponse ; IC : indice de confiance ; NE : non estimable
Dans l'étude BGB-3111-214, le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,79 mois (plage : 1,7 à 11,1 mois). Après une durée de suivi médiane dans l'étude de 28,04 mois (plage : 1,64 à 32,89 mois) la durée de la réponse (DR) médiane évaluée par le CEI n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 25,0 mois à NE) et un total de 72,9 % (IC à 95 % : 54,4 à 84,9) des répondeurs a été estimé sans événement à 24 mois après la réponse initiale.
Les taux de réponse globale observés étaient similaires entre les trois différents sous-types de LZM (extra-ganglionnaire, ganglionnaire et splénique).
Patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
L'efficacité de BRUKINSA chez des patients atteints de LLC a été évaluée dans deux essais randomisés contrôlés.
Étude SEQUOIA (BGB-3111-304) : étude internationale de phase III, en ouvert, randomisée, portant sur le zanubrutinib comparé à la bendamustine plus rituximab (BR) chez des patients atteints de LLC naïfs de traitement.
L'étude SEQUOIA (BGB-3111-304) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en ouvert, avec contrôle actif portant sur le zanubrutinib en monothérapie et la bendamustine en association avec le rituximab chez 479 patients atteints de LLC naïfs de traitement, sans délétion 17p (del(17p)) (bras A et B ; Cohorte 1). Le Bras C (Cohorte 2) est un essai multicentrique à bras unique portant sur une monothérapie de zanubrutinib chez 110 patients atteints de LLC naïfs de traitement et présentant une del(17p) confirmée centralement.
Les deux cohortes ont recruté des patients âgés de 65 ans ou plus ainsi que des patients âgés de 18 à 65 ans, n'étant pas en mesure de recevoir une chimio-immunothérapie par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR).
Les caractéristiques démographiques et de référence étaient globalement équilibrées entre le bras A (zanubrutinib) et le bras B (BR) de la Cohorte 1. Dans les deux bras, l'âge médian était de 70,0 ans, avec une proportion légèrement supérieure de patients âgés de ≥ 75 ans (26,1 %) dans le bras A comparativement au bras B (22,3 %) et une proportion légèrement inférieure de patients âgés de 65-75 ans (55,2 %) dans le bras A comparativement au bras B (58,4 %). Dans la Cohorte 1, 92,7 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1 (93,7 % dans le bras A et 91,6 % dans le bras B). Dans la Cohorte 2 (bras C zanubrutinib), 87,3 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1.
Les caractéristiques démographiques et de référence étaient également généralement similaires entre le bras A (zanubrutinib) dans la Cohorte 1 et le bras C (zanubrutinib) dans la Cohorte 2.
Dans la Cohorte 1, la randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), le stade de Binet (C versus A ou B), le statut mutationnel (muté vs non muté) des régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (immunoglobulin variable region heavy chain, IGHV) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe versus Asie Pacifique). Un total de 479 patients a été randomisé (population d'analyse en intention de traiter [ITT), 241 pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie continue et 238 pour recevoir 6 cycles de traitement par bendamustine et rituximab (BR).
Dans la Cohorte 1, les patients dans le bras A zanubrutinib ont reçu 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le bras B, les patients ont reçu la bendamustine à une dose de 90 mg/m2/jour les 2 premiers jours de chaque cycle pendant 6 cycles et le rituximab à une dose de 375 mg/m2 pendant le Cycle 1, et à une dose de 500 mg/m2 pendant les Cycles 2 à 6. Chaque cycle de traitement comprenait environ 28 jours. Dans la Cohorte 2 (bras C), les patients ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Pour la Cohorte 1, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d'évaluation central indépendant (CEI). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse global (TRG), basé sur l'évaluation du CEI.
Dans la Cohorte 1, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 25,0 mois (intervalle : 0,0 à 41,4). Le taux de SSP à 24 mois était de 85,5 % (IC à 95 % : 80,1, 89,6) pour le zanubrutinib et de 69,5 % (IC à 95 % : 62,4, 75,5) pour BR. Dans la Cohorte 2, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 27,9 mois (intervalle : 1,0 à 38,8) et le taux de SSP à 24 mois était de 88,9 % (IC à 95 % : 81,3, 93,6). Le TRG évalué par le CEI dans la Cohorte 2 était de 90,0 % (IC à 95 % : 82,8, 94,9). Le délai médian jusqu'à une réponse partielle ou supérieure évaluée par le CEI était de 2,89 mois (intervalle : 1,8, 14,2) et de 2,86 mois (intervalle : 1,9, 13,9) dans le bras zanubrutinib de la Cohorte 1 et de la Cohorte 2, respectivement.
Les résultats d'efficacité pour la Cohorte 1 sont présentés dans le Tableau 7. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP pour les deux bras de la Cohorte 1 sont présentées dans la Figure 1.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans l'étude SEQUOIA
| Cohorte 1* Patients sans Del(17p) |
||
| Critère d'évaluation | Zanubrutinib (N = 241) |
Bendamustine + Rituximab (N = 238) |
| Survie sans progression † | ||
| Nombre d'événements, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Progression de la maladie, n (%) |
27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Décès, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Médiane (IC à 95 %), mois a | NE (NE, NE) | 33,7 (28,1, NE) |
| Ratio de risque (IC à 95 %) b | 0,42 (0,28, 0,63) | |
| Valeur p c | <0,0001 | |
| Taux de réponse global † % (95% CI) |
94,6 % (91,0, 97,1) |
85,3 % (80,1, 89,5) |
Taux de réponse globale : RC+RCi+RPn+RP+RP-L, RC : réponse complète, RCi : réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète, RPn : réponse partielle nodulaire, RP : réponse partielle, RP-L : réponse partielle avec lymphocytome, IC : intervalle de confiance, NE : non estimable, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 25,0 mois (IC à 95 % : 24,6, 25,2).
* Population d'analyse en ITT
† Évalué par un comité d'évaluation central indépendant.
a Basé sur une estimation Kaplan-Meier.
b Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié avec bendamustine + rituximab comme groupe de référence. c Basé sur un test log-rank stratifié.
Lors d'une analyse ad hoc mise à jour avec un suivi médian de 33,5 mois pour la SSP, l'investigateur a déterminé que la SSP reste cohérente avec celle de l'analyse primaire avec un RR de 0,33 (IC à 95 % : 0,22 à 0,48, p descriptif < 0,0001) dans le bras zanubrutinib par rapport au bras BR. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras zanubrutinib et était de 39,2 mois dans le bras BR. À 36 mois après la randomisation, 83,6 % des patients traités par zanubrutinib et 55,1 % des patients traités par BR ont été estimés comme étant sans progression et en vie. Avec un suivi médian de 35,8 mois, la SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras, l'estimation du taux de SG à 36 mois était de 90,9 % (IC à 95 % : 86,3 à 94,0) dans le bras zanubrutinib et de 89,5 % (IC à 95 % : 84,2 à 93,1) dans le bras BR, respectivement.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le CEI dans la Cohorte 1 de l'étude
SEQUOIA (population en ITT)Error! No document variable supplied.
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Censuré
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Mois
Nombre de patients à risque
Étude ALPINE (BGB-3111-305) : étude de phase III, randomisée portant sur le zanubrutinib comparé à l'ibrutinib chez des patients atteints de LLC en rechute/réfractaire (R/R)
L'étude ALPINE (BGB-3111-305) est un essai de Phase III, randomisé, multicentrique, en ouvert avec contrôle actif. Celui-ci a recruté 652 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit le zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois par jour, soit l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour, poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
La randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans versus ≥ 65 ans), la région géographique (Chine versus hors Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut mutationnel de del(17p)/TP53 (présent ou absent).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement de la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.
Dans la population d'analyse en ITT, l'âge médian était de 67,0 ans dans le bras zanubrutinib et de 68,0 ans dans le bras ibrutinib. La majorité des patients dans les deux bras avait un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (97,9 % dans le bras zanubrutinib ; 96,0 % dans le bras ibrutinib). Des données démographiques et caractéristiques de référence similaires ont été observées chez les 415 premiers patients randomisés. Le nombre médian de lignes de traitement systémique antérieures était de 1,0 dans le bras zanubrutinib (intervalle, 1 à 6) et de 1,0 dans le bras ibrutinib (intervalle, 1 à 8) dans la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.
Les patients précédemment traités par un inhibiteur de BTK ont été exclus de l'étude 305 et des données limitées sont disponibles pour le zanubrutinib après un traitement antérieur par inhibiteur de BCL-2.
Sur un total de 652 patients, 327 ont été affectés au zanubrutinib en monothérapie, 325 à l'ibrutinib en monothérapie. L'évaluation de l'efficacité s'appuie sur l'analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population en ITT. Sur ceux-ci, 207 ont été randomisés pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie, et 208 l'ibrutinib en monothérapie. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 8.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure).
À l'analyse intermédiaire préétablie du TRG chez les 415 premiers patients randomisés, le zanubrutinib a démontré une non-infériorité (valeur unilatérale de p < 0,0001) et une supériorité
(valeur bilatérale de p = 0,0006) par rapport à l'ibrutinib en ce qui concerne le TRG, critère d'évaluation principal spécifié dans le protocole, évalué par l'investigateur. La réponse telle que déterminée par le CEI a également démontré une non-infériorité du zanubrutinib par rapport à l'ibrutinib (valeur unilatérale de p < 0,0001). À l'analyse finale du TRG, le TRG évalué par l'investigateur continue d'être supérieur (79,5 % versus 71,1 %) dans le bras zanubrutinib comparé au bras ibrutinib (valeur descriptive de p = 0,0133) ; le TRG déterminé par le CEI était également significativement supérieur dans le bras zanubrutinib comparativement au bras ibrutinib, démontrant une supériorité (80,4 % versus 72,9 %, respectivement ; valeur bilatérale de p = 0,0264).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (Analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés)Error! No document variable supplied.selon l'évaluation de l'investigateur (critère d'évaluation principal défini dans le protocole) et du CEI
| Évalué par l'investigateur (critère d'évaluation principal défini dans le protocole) |
Évalué par le CEI | |||
| Critère d'évaluation | Zanubrutinib (N = 207) |
Ibrutinib (N = 208) |
Zanubrutinib (N = 207) |
Ibrutinib (N = 208) |
| Taux de réponse globale§ n (%) (IC à 95 %) |
162 (78,3) (72,0, 83,7) |
130 (62,5) (55,5, 69,1) |
153 (76,3) (69,9, 81,9) |
134 (64,4) (57,5, 70,9) |
| Taux de réponse a (IC à 95 %) | 1,25 (1,10, 1,41) | 1,17 (1,04, 1,33) | ||
| Non-infériorité b | Valeur unilatérale de p < 0,0001 |
Valeur unilatérale de p < 0,0001 | ||
| Supériorité c | Valeur bilatérale de p 0,0006 | Valeur bilatérale de p 0,0121 | ||
| Durée de la réponse d: taux sans événement à 12 mois, % (IC à 95 %) |
89,8 (78,1, 95,4) |
77,9 (64,7, 86,7) |
90,3 (82,3, 94,8) |
78,0 (66,1, 86,2) |
Taux de réponse globale : RC + RCi + RPn + RP, RC : réponse complète, RCi: réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète, RPn : réponse partielle nodulaire, RP : réponse partielle, IC : intervalle de confiance La durée médiane de la réponse telle qu'évaluée par l'investigateur n'a pas été atteinte dans le bras zanubrutinib lors de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi dans l'étude était de 15,31 mois (intervalle : 0,1, 23,1) dans le bras zanubrutinib et de 15,43 mois (intervalle : 0,1, 26,0) dans le bras ibrutinib.
§ L'évaluation de l'hypothèse de non-infériorité du TRG lors de l'analyse intermédiaire est basée sur les 415 premiers patients randomisés uniquement avec un niveau de signification unilatéral de 0,005.
a Ratio de réponse : ratio estimé du taux de réponse globale dans le bras zanubrutinib divisé par celui du bras ibrutinib. b Test stratifié selon un taux de réponse nul de 0,8558.
c Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié.
d Estimation Kaplan-Meier.
Le délai médian jusqu'à la réponse, tel qu'évalué par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire du TRG chez les 415 premiers patients randomisés était de 5,59 mois (intervalle : 2,7, 14,1) dans le bras zanubrutinib et de 5,65 mois (intervalle : 2,8, 16,7) dans le bras ibrutinib. Les résultats évalués par le CEI étaient cohérents (5,55 mois vs. 5,63 mois dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement). Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le délai médian jusqu'à la réponse est demeuré inchangé (5,59 mois vs. 5,65 mois, selon l'évaluation de l'investigateur et 5,52 mois vs. 5,62 mois selon l'évaluation du CEI dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement).
Chez les patients porteurs de la mutation del(17p) parmi les 415 premiers patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 83,3 % (IC à 95 % 62,5, 95,3 ; 20 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 53,8 % (IC à 95 % 33,4, 73,4 ; 14 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 79,2 % (IC à 95 % 57,8, 92,9 ; 19 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 61,5 % (IC à 95 % 40,6, 79,8 ; 16 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras
zanubrutinib et de 56,0 % (IC à 95 % 41,3, 70,0 ; 28 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras zanubrutinib et de 64,0 % (IC à 95 % 49,2, 77,1 ; 32 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p) dans le bras ibrutinib.
Au total, 652 patients ont été inclus au moment pré-spécifié de l'analyse finale de la SSP (date limite du 8 août 2022). La durée médiane de suivi de la SSP était de 28,1 mois selon l'évaluation de l'investigateur et de 30,7 mois selon l'évaluation du CEI. Le zanubrutinib a montré une supériorité concernant la SSP par rapport à l'ibrutinib selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI. Les résultats d'efficacité concernant la SSP sont présentés dans le tableau 9, et un diagramme de Kaplan-Meier selon l'évaluation du CEI est fourni dans la figure 2.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (analyse finale pré-spécifiée de la SSP de l'ensemble des 652 patients randomisés) selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI (date limite du 8 août 2022)
| Critère d'évaluation | Évaluation par l'investigateur | Évaluation indépendante* | ||
| Zanubrutinib (N = 327) |
Ibrutinib (N = 325) |
Zanubrutinib (N = 327) |
Ibrutinib (N = 325) |
|
| Survie sans progression | ||||
| Événements, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Rapport de risquea (IC à 95 %) |
0,65 (0,49 ; 0,86) | 0,65 (0,49 ; 0,86) | ||
| Valeur de p bilatéraleb | 0,0024 | 0,0024 | ||
a Basé sur un modèle de régression de Cox stratifié avec l'ibrutinib comme groupe de référence.
b Basé sur un test du log-rank stratifié.
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par examen central indépendant (ITT) (date limite du 8 août 2022)
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vie
sur
de
Censuré
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bab
Pro
Mois de randomisation
N° de patients à risque
Chez les patients présentant une mutation del(17p)/TP53, le rapport de risque pour la survie sans progression selon l'évaluation de l'investigateur était de 0,53 (IC à 95 % : 0,31, 0,88). D'après l'examen indépendant, le rapport de risque était de 0,52 (IC à 95%: 0,30, 0,88) (figure 3).
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central indépendant pour les patients présentant une mutation del(17p) ou TP53 (ITT) (date limite du 8 août 2022)
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de
Censuré
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Pro
Mois de randomisation
N° de patients à risque
Avec un suivi médian estimé de 32,8 mois, la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras, 17 % des patients ayant présenté un événement.
Patients atteints de lymphome folliculaire (LF)
L'efficacité du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab par rapport à l'obinutuzumab a été évaluée dans l'étude ROSEWOOD (BGB-3111-212), une étude de phase 2 randomisée, en ouvert et multicentrique. Au total, 217 patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) de grade 1-3a en rechute (défini par une progression de la maladie après la fin du traitement le plus récent) ou réfractaire (défini par l'absence de RC ou de RP au traitement le plus récent) et ayant déjà reçu au moins deux traitements systémiques, dont un anticorps anti-CD20 et une polythérapie appropriée à base d'alkylants, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de zanubrutinib par voie orale deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, en association avec 1 000 mg d'obinutuzumab par voie intraveineuse (bras A), ou l'obinutuzumab en monothérapie (bras B). L'obinutuzumab a été administré les jours 1, 8 et 15 du premier cycle, puis le jour 1 des cycles 2 à 6. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients ont reçu en option une perfusion d'entretien d'obinutuzumab tous les deux cycles, pour un maximum de 20 doses.
Les patients randomisés dans le groupe obinutuzumab ont été autorisés à changer de groupe et à recevoir l'association zanubrutinib plus obinutuzumab en cas de maladie progressive ou d'absence de réponse (définie par une maladie stable comme meilleure réponse) après 12 cycles.
La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (2 à 3 versus ˃3), du statut réfractaire au rituximab (oui versus non) et de la région géographique (Chine versus autres pays).
Les données démographiques à la référence et les caractéristiques de la maladie étaient généralement équilibrées entre le bras d'association de zanubrutinib et le bras de monothérapie d'obinutuzumab chez les 217 patients randomisés. L'âge médian était de 64 ans (de 31 à 88 ans), 49,8 % des patients étaient des hommes et 64,1 % étaient de race blanche. La plupart (97,2 %) des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Au moment de la sélection, la plupart des patients étaient au stade III ou IV d'Ann Arbor (179 patients [82,5 %]). Quatre-vingt-huit patients (40,6 %) présentaient une maladie volumineuse (définie comme > 1 lésion cible initiale mesurant > 5 cm de diamètre). Cent vingt-trois patients (56,7 %) répondaient aux critères du GELF.
Le nombre médian de traitements anticancéreux antérieurs était de 3 lignes (intervalle : 2 à 11 lignes). La totalité des 217 patients a reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures comprenant du rituximab (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie), et 59 des 217 patients (27,2 %) ont reçu plus de 3 lignes de traitement antérieures. Sur les 217 patients, 114 (52,5 %) étaient réfractaires au rituximab (défini comme l'absence de réponse ou la progression au cours d'un traitement antérieur contenant du rituximab [en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie], ou la progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab, dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien). Douze patients (5,5 %) avaient déjà reçu de l'obinutuzumab.
Sur un total de 217 patients, 145 ont été randomisés dans le bras d'association de zanubrutinib et 72 dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane de suivi a été de 20,21 mois dans le bras de l'association zanubrutinib-obinutuzumab et de 20,40 mois dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane d'exposition au zanubrutinib était de 12,16 mois.
Sur les 72 patients randomisés dans le groupe obinutuzumab en monothérapie, 35 sont passés au traitement d'association.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse globale (défini comme une réponse partielle ou une réponse complète) déterminé par un examen central indépendante en utilisant la classification de Lugano pour les LNH. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4.
Table 10: Résultats d'efficacité selon l'examen central indépendant (ITT) (étude ROSEWOOD)
| Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145) n (%) |
Obinutuzumab (N = 72) n (%) |
|
| Taux de réponse global, n (%) (IC à 95 % a) | 100 (69,0) (60,8, 76.,4) |
33 (45,8) (34,0 ; 58,0) |
| Valeur de Pb | 0,0012 | |
| CR | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Durée de la réponse (mois) | ||
| Médiane (IC à 95 %)c | NE (25,3 ; NE) | 14 (9,2 ; 25,1) |
| Taux de DR à 12 mois (IC à 95 %)d | 72,8 (62,1, 80,9) | 55,1 (34,4, 71,6) |
| Taux de DR à 18 mois (IC à 95 %)d | 69,3 (57,8 ; 78,2) | 41,9 (22,6 ; 60,1) |
| Survie sans progression (Mois) | ||
| Médiane (IC à 95 %)c | 28,0 (16,1, NE) | 10,4 (6,5 ; 13,8) |
Taux de réponse global : CR + PR, CR: réponse complète, PR: réponse partielle
a Estimation selon la méthode Clopper-Pearson.
b Méthode Cochran-Mantel-Haenszel stratifiée en fonction du statut réfractaire au rituximab, du nombre de lignes de traitement antérieures et de la région géographique selon l'IRT.
c Médianes estimées par la méthode Kaplan-Meier ; IC à 95 % estimés par la méthode Brookmeyer et Crowley. d Taux de DR estimés par la méthode de Kaplan-Meier ; IC à 95 % estimés à l'aide de la formule de Greenwood. La DR n'a pas été contrôlée contre l'erreur de type I et les IC sont nominaux par nature.
Figure 4: Graphique de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central
indépendant (ITT)Error! No document variable supplied.
n
| Censored | |
| Bras A Bras B |
|
sio
res
og
pr
ns
sa
ie
rv
su
de
té
ili
ab
ob
Pr
Mois
Nombre de patients à risque
| Bras A |
| Bras B |
Bras A, Zanubrutinib + Obinutuzumab - Bras B, Obinutuzumab
Survie globale
Vingt-neuf patients (20,0 %) du bras d'association et 22 patients (30,6 %) du bras de monothérapie d'obinutuzumab sont décédés. À 18 mois, les taux de survie globale étaient de 84,6 % (IC à 95 % : 77,1, 89,8) dans le bras d'association et de 73,5 % (IC à 95 % : 60,7, 82,7) dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. L'analyse de la SG peut être faussée par le fait que 35 patients (48,6 %) sont passés du bras obinutuzumab en monothérapie au bras d'association.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BRUKINSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du lymphome lymphoplasmocytaire et pour le traitement des néoplasmes à lymphocytes B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
constipation
contusion
diarrhée
diminution de l'hémoglobine
diminution du nombre de neutrophiles
diminution du nombre de plaquette
dorsalgie
douleur musculosquelettique
ecchymose
fatigue
hypertension
hématome
hématurie
hémorragie
infection des voies aériennes supérieures
infection des voies urinaires
neutropénie
pneumonie
rash
thrombopénie
toux
vertige
Source : ANSM
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