Busulfan 2 mg comprimé

Absorption

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (68 % en moyenne) chez l'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la Cmax du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un Tlag jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.

Traitement à fortes doses

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et Cmax sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3. Le rapport salive/plasma est de 1,1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.

Elimination

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Populations spéciales de patients

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (80 % en moyenne) chez l'enfant.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle chez l'enfant a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et Cmax semblables à celles observées chez l'adulte. L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg chez les enfants.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d''obésité. L''administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

Potentiel mutagène

In vitro, MYLERAN est mutagène sur différents tests: bactéries (test Ames), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.

In vivo, des études cytogénétiques chez les rongeurs ont mis en évidence une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques après traitement par MYLERAN, à la fois sur les cellules germinales et les cellules somatiques.

Diverses aberrations chromosomiques ont été observées chez des sujets traités par MYLERAN.

Potentiel cancérogène

Sur la base d'études à court terme, MYLERAN a été classé comme potentiellement cancérogène. L'Organisation Mondiale de la Santé a montré qu'il existe un lien entre l'exposition au busulfan et le cancer.

Des dysplasies épithéliales accompagnées d'altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN. Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

On pense que MYLERAN, comme d'autres agents alkylants, provoque des leucémies. Lors d'une étude contrôlée prospective, MYLERAN a été administré pendant 2 ans en tant qu'adjuvant de la chirurgie du cancer pulmonaire. Un suivi à long terme a montré une augmentation de l'incidence des leucémies aiguës par rapport au groupe traité par le placebo. L'incidence des tumeurs solides n'a pas été augmentée.

Tératogénicité

MYLERAN est tératogène chez le rongeur.

Fertilité

Des expériences chez l'animal ont montré que MYLERAN interfère avec la spermatogenèse chez le mâle et avec la fertilité chez les femelles, via une diminution prononcée et irreversible du nombre d'ovocytes.